Оцінювання ефективності залеплону в двох дозах у викликанні післяобіднього сну в умовах сильних шумових перешкод і його впливу на психомоторні та вестибулярні функції

Стаття у форматі PDF

Під час воєнних операцій часто виникає потреба змінювати графіки роботи й робочі місця. Наприклад, під час війни у Перській затоці багато військових одиниць здійснили швидке трансмеридіанне розгортання й розпочали операції вже через 24 год після прибуття. Деякі військові із цих частин страждали від циркадіанного десинхронозу, що негативно позначилося на їхній продуктивності. Щоб зменшити негативні наслідки, Військово-повітряні сили США схвалили обмежене використання пілотами снодійного короткої дії для полегшення розладів сну та стимулятора для посилення пильності.

Залеплон – ​піразоломіримідинова сполука, яка селек­тивно зв’язується з комплексом рецептора γ-аміномасляної кислоти типу А. Препарат швидко всмоктується з досяганням пікової концентрації в плазмі приблизно за 1 год і так само швидко виводиться з періодом напів­життя в плазмі близько 1 год. Залеплон ­призначають пер­орально, зазвичай у дозуванні 10 мг, хоча в деяких дослідженнях повідомляли про залежність ефектів препа­рату від дози. 

Whitemore et al. установили, що порівняно з плацебо залеплон у дозі 10 мг може підвищувати тривалість повільнохвильового сну й загальну тривалість сну в звичайних умовах. Stone et al. вивчали ефективність залеплону у викликанні сну в здорових добровольців із безсонням, індукованим шумом. Результати ­підтвердили, що залеплон (10 і 20 мг) знижував затримку до стійкого сну, а в дозі 20 мг також знижував тривалість етапу N1 (пере­ходу від неспання до глибокого сну) та NREM-­сну (сну без швидких рухів очей) порівняно з плацебо. Simons et al. оцінювали здатність темазепаму в дозі 20 мг і ­залеплону в дозі 10 мг покращувати 4,5-­годинний сон у другій половині дня й встановили, що залеплон (10 мг) не має значних переваг над плацебо.

Отже, метою цього дослідження було вивчити ефективність залеплону в двох дозах (10 і 20 мг) у ­покращенні 4-годинного післяобіднього сну в умовах сильних шумових перешкод, оцінити вплив цього препарату на психо­моторні й вестибулярні функції та визначити оптимальний режим його дозування для військового персоналу.

Матеріали та методи дослідження

Пацієнти 

У дослідженні взяли участь 22 ­здорові чоло­віки (середній вік – ​22 роки; від 19 до 33 ­років). Добровольці не мали пору­шень сну в ­анамнезі, не курили й не приймали будь-яких лікарських пре­паратів за 3 міс до включення. Дослідження було схвалено військовим комітетом з медичної етики, усі пацієнти після докладного пояснення протоколу надали інформовану згоду й отримали грошову винагороду за участь.

Методи оцінювання

 Для об’єктивного оцінювання якості сну ­використовували полісомнограф P&G 9600. Авто­матично ­розраховували такі параметри процесу та структури сну: затримку сну (sleep latency, SL), ефективність сну (sleep efficiency, SE), відсоткову тривалість етапів N1, N2, N3, NREM і REM-сну. Якість сну після пробудження визначали за допомогою суб’єктивної шкали якості сну (SQS) і суб’єктивної шкали глибини сну (SDS). Оцінки за цими шкалами характеризують якість сну від 1 (дуже низька) до 7 балів (дуже висока). Стенфордську шкалу сонливості (SSS) використовували для ­оцінювання суб’єктивної сонливості після пробудження. Оцінка за шкалою SSS також може становити від 1 до 7 балів.

Тести для оцінювання психомоторної функції містили подвійний тест пильності та відстежування, визначення часу реакції на вибір (CRT) і частоти злиття критичного мерехтіння (CFF). Подвійний тест пильності та відстежування проводили на комп’ютері з визначенням швидкості правильного додавання чотирьох чисел, швидкості правильного контролювання симульованого стану польоту на літаку й поєднанням цих задач. Тест CRT виконували для оцінювання часу реакції розпізнавання червоного, зеленого чи жовтого кольорів, які показували випадково. Індивідуальну частоту CFF визначали з використанням ­середнього значення двох висхідних і двох низхідних презентацій. ­Вестибулярну функцію оцінювали за допомогою відповідного комп’ютеризованого апарату. Протоколи оцінювання вестибулярної функції містили ­визначення оптокінетичного ністагму (OKN), вестибулярного ­очного рефлексу (VOR), візуально-вестибулярного очного рефлексу (VVOR) і пригнічення фіксації вестибулярного очного рефлексу (VOR-Fix). Під час тестів VOR і VOR-Fix ністагм викликали шляхом синусоїдальної кутової ротації в горизонтальній площині із частотою 0,05 Гц і піковою швидкістю 60°/с. Під час тесту VVOR ністагм викликали шляхом синусоїдальної кутової ­ротації в горизонтальній площині із частотою 0,05 Гц і піковою швидкістю 60°/с у поєднанні зі смугами на стіні. У тесті OKN ністагм індукували візуальними стимулами повного синусоїдального обертання із частотою 0,05 Гц і піковою швидкістю 60°/с. Ністагм у відповідь на стимуляцію розраховували на комп’ютері для трьох циклів.

Дизайн і лікування 

Для оцінювання здатності снодійного ефекту та впливу на психомоторну функцію рандомізовано з використанням подвійного сліпого дизайну призначали одноразову дозу залеплону (10 чи 20 мг) або плацебо. Призначення розділяв 7-денний період «вимивання». Для збереження подвійного сліпого дизайну всі препарати мали ідентичний вигляд.

Процедура 

Добровольці пройшли медичний огляд і отримали ­інструкцію утримуватися від застосування снодійних або психоактивних засобів (транквілізаторів) протягом ­тижня до початку дослідження, а також від алкоголю, кофеїновмісних напоїв і безрецептурних препаратів упродовж 12 год кожного етапу дослідження. Крім того, під час дослідження пацієнти мали додержуватися регулярного циклу спання й неспання та утримуватися від інтенсивних занять спортом. На тлі симульованого шумного середовища (150 Гц, приблизно 90 дБ) вісім добровольців приймали 10 або 20 мг ­залеплону чи плацебо о 14:00. Полісомнографію ­виконували протягом 4 год після застосування препарату. Після пробудження проводили суб’єктивне оцінювання якості сну й сонливості. Психомоторну функцію оцінили у восьми добровольців. У дні обстеження кожен пацієнт проходив вихідне тестування психомоторної функції об 11:00; ­подальші тестування здійснювали о 14:00, 15:00, 16:00, 17:00, 19:00 і 20:00, загалом 6 разів після приймання залеплону (10 чи 20 мг) або плацебо о 13:00. Іще шість пацієнтів узяли участь в оцінюванні вестибулярної функції з використанням таких самих дизайну й процедури дослідження.

Аналіз даних 

Дані щодо сну оцінили за допомогою однобічного дисперсійного аналізу з використанням програмного пакета SPSS13.0.

Експериментальні дані стосовно психомоторної й вестибулярної функції оцінювали шляхом аналізу повторних вимірів із двома чинниками (препарат і час). Різницю вважали статистично значущою за р<0,05.

Результати дослідження

Процес і структура сну 

Результати дослідження наведено в таблиці 1. Між трьома групами спостерігали значні відмінності у показниках SL, SE і REM% (F(2, 21)=24,05; 29,94 і 22,54 відповідно; р<0,01). Порів­няно з групою плацебо SL у групі ­залеплону (10 мг) значно зменшувалася (р<0,05). У групі залеплону (20 мг) SL також достовірно зменшувалася, а SE і REM% – ​­значно збільшувалися (р<0,01) порівняно з групами плацебо й залеплону (10 мг). Крім того, у ­групі залеплону (20 мг) частка повільнохвильового сну у фазі N3 значно зменшувалася (р<0,01) порівняно з групою залеплону (10 мг).

Суб’єктивна оцінка якості сну та сонливості після пробудження 

Як наведено в табл. 2, були отримані значні відмінності в оцінках SQS і SDS між трьома групами (F_{(2, 21)}=13,043 і 13,233 відповідно; р<0,01). Порівняно з групою плацебо ці показники в групах залеплону (10 і 20 мг) значно покращувалися (р<0,01 для SQS і р<0,05 для SDS).

Психомоторна функція 

Три групи не відрізнялися між собою за швидкістю та точністю виконання подвійного тесту (F_{(2, 21)}=0,047 і 0,372; р>0,05, табл. 3). Порівняно з плацебо швидкість реакції на червоне, зелене й жовте світло (F_{(2, 21)}=0,113; 0,813 і 0,675; р>0,05) дещо знижувалася після застосування залеплону (10 або 20 мг), проте статистично значущої різниці між трьома групами не було. Зокрема, порівняно з плацебо частота CFF дещо знижувалася після приймання залеплону (10 або 20 мг), хоча також без статистично значущої різниці (F_{(2, 21)}=0,327; р>0,05).

Вестибулярна функція 

Порівняно з групою плацебо у двох групах ­залеплону OKN був значно меншим (F_{(2, 15)}=10,81; р<0,05, рис.) і відновлювався до норми через 3 год після приймання препарату; аналогічна тенденція спостерігалася для VOR (F_{(2, 15)}=39,64; р<0,05), тоді як VVOR і VOR-Fix у групах залеплону (10 і 20 мг) в усіх часових точках не змінювалися порівняно з плацебо. Щоразу, коли пацієнти трьох груп дивилися на фіксоване світло, вестибулярний ністагм повністю пригнічувався. Ністагмограма мала вигляд ­майже прямої лінії, що свідчить про повноту супресії.

Рисунок. Вплив залеплону на оптокінетичний ністагм (OKN)

Інші побічні ефекти 

Порівняно з плацебо й залеплоном (10 мг) ­застосування залеплону (20 мг) під час тестування психомоторної та вести­булярної функції викликав сонливість тривалістю до 2 год після приймання. Інших побічних ефектів у разі застосування залеплону (10 або 20 мг) не спостерігали.

Обговорення

Залеплон призначають перорально зазвичай у дозуванні 10 мг, хоча в деяких дослідженнях повідомляли про відсутність значного снодійного ефекту цієї дози. Drake et al. установили, що в пацієнтів із хронічним первинним безсонням залеплон (10 мг) знижував затримку до ­стійкого сну подібно до тріазоламу (0,25 мг), проте не збільшував загальну тривалість сну порівняно з плацебо. Simons et al. вивчали ефективність залеплону (10 мг) і темазапаму (20 мг) у покращенні 4,5-годинного післяобіднього сну й не виявили статистично значущих переваг ­залеплону порівняно з плацебо. 

Результати цього дослідження засвідчили, що в умовах шуму залеплон (20 мг) забезпечує значно кращий сон порівняно із залеплоном (10 мг) і плацебо.

Вплив препаратів на функції центральної нервової системи вивчають за допомогою оцінювання когнітивної функції, CRT, CFF, деяких суб’єктивних психологічних шкал тощо. 

Paul et al. порівняли влив однократної дози залеплону (10 мг), зопіклону (7,5 мг), темазапаму (20 мг) і мелатоніну (6 мг) на психомоторну функцію та ­визначили час після приймання, необхідний для ­відновлення до ­норми. Отримані результати підтвердили, що лише мелатонін не чинив вплив на психомоторну функцію. Інші препарати за збільшенням тривалості ефекту на психо­моторну функцію розташувалися так: залеплон (2,25‑3,25 год), ­зопіклон (3,25‑5,25 год) і темазепам (4,25‑6,25 год). 

Whitmore et al. установили, що залеплон (10 мг) у разі застосування для індукції сну в денний час зумовлює сонливість (і асоційовані симптоми) тривалістю до 3 год після приймання й може мати вплив на виконання завдань, особливо складніших, упродовж принаймні 2‑3 год після прийому. 

Vester et al. оцінювали вплив нічного призначення ­залеплону (10 чи 20 мг), золпідему (10 чи 20 мг) або пла­цебо на здатність керувати автомобілем через 3 год після застосування, а також на пам’ять і психомоторну функцію через 6 год після приймання. Результати засвідчили, що залеплон в обох дозах (10 і 20 мг) був безпечним снодійним, оскільки не спричиняв залишкових порушень наступного ранку. Втім, залеплон (40 і 60 мг) асоціювався з більшою кількістю побічних ефектів порівняно з тріазоламом (0,25 мг) і плацебо. Отже, представлені результати узгоджуються з даними попередніх досліджень, хоча й є деякі відмінності, пов’язані з особливостями досліджуваної популяції та умов експерименту.

Вестибулярна функція є вкрай важливою для орієнтації у просторі й запобігання повітряній хворобі в пілотів і деяких інших військових спеціалістів. У людини вестибулярний оптокінетичний рефлекс регулюються корою головного мозку й стовбуром мозку, супресія VOR-Fix – ​мозочком, візуально-вестибулярний оптокінетичний рефлекс – ​вестибулярними ядрами, мозочком і ретикулярною формацією. Різноманітні препарати, ­зокрема барбітурати, антигістамінні засоби, антиконвульсанти та алко­голь, можуть зумовлювати функціональне ­збудження чи пригнічення центральної нервової системи та чинити вплив на вестибулярну функцію. 

Collins продемонстрував, що d-амфетамін значно підвищує ністагм, зумовлений кутовим прискоренням, і посилює відчуття ротації після 55-годинного неспання. У попередніх дослідженнях Chen et al. оптокінетичний ністагм у групі модафінілу значно посилювався протягом 24-годинного неспання, і цей ефект препарату зберігався впродовж 1‑7 год, що може бути пов’язано з його цент­ральною стимулюючою дією та фармакокінетичними властивостями. 

У ­представленому дослідженні OKN і VOR були нижчими в двох групах залеплону й відновлювалися до ­норми протягом 3 год після застосування. Ці результати уз­годжуються з експериментальними спостереженнями впливу препарату на психомоторну функцію, що може пояснюватися його мінімальними центральними інгібуючими ефектами та дуже коротким періодом напівжиття. Крім того, як свідчать дані літератури, залеплон не чинить негативного впливу на здатність керувати автомобілем. 

Отже, завдяки снодійній ефективності та мінімальним центральним побічним ефектам залеплон є ідеальним снодійним для пілотів і деяких інших військових спеціалістів.

Висновки

Сучасні воєнні операції часто потребують фармакологічних методів для збереження пильності й полегшення сну, що дає змогу підтримувати бойову готовність. Під час операцій із дуже обмеженими «вікнами» для сну можуть використовуватися снодійні з коротким періодом напівжиття. 

З погляду на високу снодійну ефективність і мінімальний побічний вплив на функції центральної нервової системи залеплон є ідеальним снодійним для пілотів й іншого військового персоналу; для отримання оптимальної індукції сну доза препарату може бути підвищена зі стандартних 10 до 20 мг. Залеплон (20 мг) ефективніше позначався на оцінці SDS порівняно з більш низькою дозою. Суттєвої різниці в суб’єктивній сонливості після пробудження між трьома групами не спостерігали.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (64) 2023 р.