Нові молекулярні механізми дії та терапевтичні перспективи метформіну

10.05.2023

Стаття у форматі PDF

Метформін – найбільш використовуваний протидіабетичний препарат, що покращує толерантність до глюкози, знижуючи як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метформін пригнічує продукцію глюкози в печінці та всмоктування глюкози в кишечнику, а також покращує чутливість тканин до інсуліну за рахунок підвищення периферичного поглинання і використання глюкози. Завдяки ефективному зниженню рівня цукру в крові та сприятливому профілю безпеки метформін залишається препаратом першої лінії лікування цукрового діабету 2 типу.

Крім своєї основної ролі при діабеті, метформін також чинить сприятливий вплив на перебіг інших захворювань та станів, як-от серцево-судинні захворювання, рак і старіння. Метформін має плейотропну біологічну активність і може впливати на численні клітинні процеси. Двома основними механізмами, що лежать в основі різноманітних сприятливих ефектів метформіну, вважаються активація шляху кінази, яка активується аденозинмонофосфатом (АМФК), і модуляція мітохондріального метаболізму. Останні дослідження виявили нові молекулярні мішені дії метформіну, що розширює його можливості в лікуванні різноманітних патологічних станів.

Нові механізми кардіопротекції

Великі дослідження на тваринних моделях показали важливу роль метформіну в захисті від серцево-судинних захворювань, включаючи атеросклероз, гіпертензію, ішемічне ураження міокарда та серцеву недостатність. Результати багатьох обсерваційних і рандомізованих клінічних досліджень також свідчать про захисну дію метформіну для серцево-судинної системи як у пацієнтів із діабетом, так і без нього. Передання сигналів AMФK відіграє ключову роль у підтримці фізіологічного гомеостазу серцево-судинної системи шляхом контролю запалення та окислювального стресу, а також сигналізації mTOR. Але нещодавні дослідження виявили ще декілька нових AMФK-залежних і AMФK-незалежних сигнальних шляхів, що лежать в основі захисту серцево-судинної системи при лікуванні метформіном.

Сигнальний шлях AMФK/Sirt3/Nrf2

Сиртуїни – це сімейство сигнальних білків, які беруть участь у регуляції метаболізму. Сиртуїни ссавців включають 7 членів: Sirt 1-7. Сиртуїни є захисними молекулами при метаболічних і пов’язаних зі старінням патологіях, включаючи серцево-судинні захворювання. В ранніх дослідженнях Tang і співавт. Sirt2 зменшував пов’язану зі старінням та спричинену стресом гіпертрофію серця в мишей, а це щонайменше частково пояснювалося сигналізацією через шлях печінкової кінази B1 (LKB1)/AMФK. А невдовзі було показано, що активація Sirt3/AMФK метформіном зменшує гіперглікемію та легеневу гіпертензію, пов’язану із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду в щурів (Lai Y.C. et al., 2016). Зовсім нещодавно, використовуючи мишачу модель індукованого сіллю запалення печінки, що супроводжується гіпертензією і серцевою дисфункцією, Gao та співавт. (2022) окреслили новий механізм кардіопротекції метформіну, що включає Nrf2-регульовану експресію Sirt3. Їхнє дослідження показало, що лікування метформіном полегшує запалення печінки та ушкодження серцево-­судинної системи, спричинене дієтою з високим умістом солі.

Вісь AMФK/автофагія

Автофагія є важливим клітинним механізмом видалення агрегованих білків і ушкоджених органел. Ранні дослідження на діабетичних мишах продемонстрували, що зменшення активності AMФK і подальше зниження серцевої автофагії є важливими подіями в ­розвитку діабетичної кардіоміопатії. Хронічна активація AMФK метформіном (200 мг/кг на добу протягом 4 тиж) запобігала кардіоміопатії підвищенням активності автофагії у діабетичних мишей (Xie Z. et al., 2011). Нещодавно Robichaud і співавт. (2022) виявили в метформіну новий (залежний від автофагії) механізм захисту від атеросклерозу. Лікування метформіном покращує опосередкований автофагією ефлюкс холестерину з пінистих клітин, які походять з посмугованих м’язів судин. Оскільки пінисті клітини, що походять з посмугованих м’язів судин, є переважаючим типом пінистих клітин у прогресувальних атеросклеротичних бляшках, відкриття Robichaud і співавт. надає важливе розуміння молекулярних механізмів, котрі лежать в основі антиатеросклеротичної дії метформіну. 

Нові молекулярні мішені проти раку

Численні випробування на тваринних моделях і когортні дослідження в людській популяції демонструють протипухлинну активність метформіну. Вважається, що опосередкована метформіном активація AMФK, зниження глюконеогенезу та гіперінсулінемії сприяють пригніченню росту і прогресуванню ракових клітин. З іншого боку, вважається, що метформін, пригнічуючи активність мітохондрій, знижує доступність АТФ і біосинтетичних попередників, необхідних для росту пухлинних клітин. Окрім того, метформін також пригнічує передання сигналів mTOR, що зумовлює зниження клітинної проліферації та канцерогенез. Дійсно, mTOR є критично важливим регулятором клітинного анаболізму та росту, а нерегульоване передання сигналів mTOR відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні раку. На додаток до вищезазначених механізмів останні дослідження виявили нову мішень, яка лежить в основі протипухлинної дії метформіну, – вісь PD-L1/PD-1.

Вісь PD‑L1/PD‑1

Ліганд-1 програмованої смерті (PD-L1) – важлива молекула, т. зв. імунна контрольна точка, яка бере участь у регуляції імунної відповіді на антигени й атипові клітини. В нормальних умовах PD-L1 експресується в антигенпрезентувальних клітинах (наприклад, макрофагах) і зв’язується з білком клітинної смерті-1 (PD-1) на активованих цитотоксичних Т-лімфоцитах, щоб знизити їхню активність. Але PD-L1 активується також у ракових клітинах і використовується ними, щоб уникнути імунного нагляду з боку організму господаря. Відомо, що метформін підвищує активність CD8+-Т-клітин, які інфільтрують пухлину. Cha та співавт. (2018) уперше повідомили, що метформін сприяє розвитку протипухлинного імунітету через деградацію PD-L1 на ендоплазматичному ретикулумі. Зокрема, Cha та співавт. також виявили, що пухлинні тканини пацієнтів із раком молочної залози, які отримували метформін (0,5 г/день протягом 1 тиж, згодом – 2 г/день упродовж наступного тижня), демонструють знижені рівні PD-L1 з активацією AMФK. Окрім того, комбінація метформіну та антитіл до CTLA4 (іншої імунної контрольної точки) спричиняла синергічне пригнічення росту пухлини in vivo. 

На додаток до вищезазначеного AMФK-залежного шляху деградація PD-L1 також може відбуватися через прямий електростатичний ефект метформіну, що продемонстрували Wen і співавт. (2021). За допомогою ядерного магнітного резонансу та біохімічних методів автори показали, що мембранна асоціація цитозольного домену PD-L1 опосередкована електростатичною взаємодією між кислими фосфоліпідами внутрішнього шару плазматичної мембрани та основними залишками аргініну в N-кінцевій ділянці цитозольного домену.

Руйнування такої електростатичної взаємодії зумовлює зниження рівнів PD-L1 у клітині. Зокрема, Wen і співавт. виявили, що метформін (позитивно заряджена молекула) сприяє мембранній дисоціації цитозольного домену PD-L1, порушуючи електростатичну взаємодію та зменшуючи в такий спосіб кількість PD-L1 у клітинах.

Метформін як протизапальний засіб

Протизапальну дію метформіну спостерігали на різних тваринних моделях і в людей. Ранні дослідження довели, що метформін пригнічує STAT3-залежну експресію гена прозапальних цитокінів через активацію AMФK і пригнічення mTOR як у культивованих клітинах, так і in vivo. Нещодавно Xian і співавт. (2021) повідомили про новий механізм, що включає пригнічення активації інфламасоми окисленою мітохондріальною ДНК (oкс-мтДНК). Зокрема, автори виявили, що метформін у клінічно значущій концентрації 0,5 ммоль інгібує мітохондріальний транспортний ланцюг електронів, спричиняючи зниження АТФ-залежного синтезу мтДНК і зменшення продукування цитоплазматичної oкс-мтДНК. Зменшення oкс-мтДНК (ліганду NLRP3), своєю чергою, зумовлює пригнічення активації інфламасом у макрофагах, отже, і зниження вивільнення IL-1β у відповідь на вплив ліпополісахаридів (ЛПС). Цікаво, що цей новий ефект метформіну не залежить від активації AMФK або ядерного фактора транскрипції NF-κB. Також автори показали, що пригнічення осі АТФ/мтДНК/oкс-мтДНК/NLRP3/IL-1β метформіном у клінічно значущій дозі 50 мг/кг/день зменшує ЛПС-індукований гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у мишей. Аналогічно ні NF-κB, ні AMФK не беруть участі в захисній активності метформіну щодо ГРДС. Показово, що лікування метформіном у дозі 50 мг/кг/день також послаблювало запалення легень в інфікованих коронавірусом SARS-CoV-2 транс­генних мишей, що мають людський ангіотензинперетворювальний фермент-2. Отже, дослідження Xian і співавт. розкриває новий механізм, залежний від мітохондріальної ДНК/NLRP3, який лежить в основі протизапальної дії метформіну.

Активність метформіну проти старіння

Старіння характеризується прогресувальною втратою фізіологічної цілісності організму, що спричиняє порушення функцій, а також підвищену уразливість до розвитку хронічних захворювань, як-от серцево-­судинні, нейродегенеративні, деякі типи раку. Саме тому ці хронічні захворювання часто називають захворюваннями, пов’язаними зі старінням. 

López-Otín у 2013 році запропонував 9 характерних ознак старіння організму ссавців:  

  1. геномна нестабільність;
  2. зношування теломер;
  3. епігенетичні зміни;
  4. втрата протеостазу;
  5. дерегульована утилізація поживних речовин;
  6. мітохондріальна дисфункція;
  7. клітинне старіння;
  8. виснаження стовбурових клітин;
  9. змінена міжклітинна комунікація. 

В нещодавньому огляді Kulkarni та співавт. (2020) узагальнили результати досліджень на експериментальних моделях, а також продемонстрували, що метформін сприятливо впливає на всі 9 характерних ознак старіння. 

Істотні докази підтверджують те, що метформін – ефективний препарат проти старіння у ссавців та, імовірно, в людей. Зокрема, за допомогою профілювання цитокінів і біоінформаційного аналізу CD4+-Т-клітин старших (60 років) і молодших (30 років) людей у нещодавньому випробуванні Bharath і співавт. (2020) показали, що метформін посилює автофагію, нормалізує функцію мітохондрій та модулює запалення, пов’язане зі старінням.

Контроль маси тіла та енергетичний баланс

Достовірно встановлено, що лікування метформіном пов’язане із втратою маси тіла в людей із діабетом і без нього. Останні дослід­ження свідчать про критичну роль фактора диференціації росту 15 (GDF15) у реалізації впливу метформіну на масу тіла й енергетичний баланс. Gerstein і співавт. (2017) уперше продемонстрували підвищення рівня GDF15 у сироватці крові в пацієнтів, які отримували метформін, порівняно з контрольною групою, а також заявили, що рівень GDF15 у крові може стати новим біомаркером дії метформіну в людей із гіперглікемією, оскільки його концентрація відображає дозу метформіну. Пізніше під час аналізування зразків крові окремих осіб у двох незалежних рандомізованих контрольованих дослідженнях Coll і співавт. (2020) установили, що лікування метформіном підвищує рівень циркулювального GDF15, підтвердивши в такий спосіб ранні висновки. Показово, що метформін не лише зменшує споживання енергії, а й збільшує її витрати; обидва ефекти залежать від GDF15. З іншого боку, за відсутності GDF15 метформін зберігає свою здатність знижувати рівень глюкози в крові, що свідчить про специфічну участь GDF15 у впливі метформіну на споживання їжі та енергетичний баланс.

Висновки та перспективи

Передові дослідження, опубліковані у впливових журналах, покращують наше розуміння молекулярних механізмів, за допомогою яких метформін реалізує свою різноманітну біологічну активність, включаючи поліпшення гомеостазу глюкози, захист серцево-судинної системи, протипухлинну, протизапальну дію, а також запобігає старінню та покращує енергетичний баланс. Декілька значних клінічних випробувань, заснованих на цих нових знаннях, були нещодавно завершені, плануються або тривають для вивчення ефективності метформіну в лікуванні основних захворювань людини, а також допомоги при старінні. Зокрема, випробування «Боротьба зі старінням за допомогою метформіну» (Targeting Aging with Metformin, TAME), що незабаром розпочнеться, є першим великим клінічним дослідженням у сучасній медицині, яке перевіряє можливість лікувати старіння людини за допомогою метформіну.

За матеріалами: Zhu H., Jia Z., Li Y.R., Danelisen I. Molecular mechanisms of action of metformin: latest advances and therapeutic implications. Clin Exp Med. 2023 Apr 4: 1-11. doi: 10.1007/s10238-023-01051-y.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (544), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

20.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія За межами глікемії: нові дані досліджень CAROLINA та GRADE

Кардіоваскулярні захворювання залишаються провідною причиною смерті пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Власне, контроль глікемії при ЦД, так само й супутніх факторів, передусім гіпертензії, є лише проміжною ціллю, тоді як головною метою лікування є попередження судинних ускладнень, а саме інфаркту міокарда, інсульту й хвороби периферичних артерій, нейро-, нефро- й ретинопатії, а також збільшення тривалості та покращення якості життя пацієнтів. Розроблені з огляду на цю мету нові пероральні протидіабетичні препарати пропонують «свіжі» терапевтичні підходи до лікування ЦД 2 типу, насправді ж їм не завжди вдається перевершити класичні, добре вивчені протидіабетичні засоби, як-от метформін  чи глімепірид. Останнім часом з’являється дедалі більше свідчень, що глімепірид геть не поступається новим молекулам, а подекуди й демонструє важливі переваги. Про це, зокрема, свідчать нові дані великих досліджень CAROLINA та GRADE....

02.05.2024 Ендокринологія Призначення та ефективність вітаміну D при ендокринних захворюваннях: автоімунна патологія щитоподібної залози (хвороба Грейвса і Хашимото), цукровий діабет та ожиріння

Нещодавні дослідження показали, що прогноз за різних поширених захворювань, ендокринних, автоімунних розладів і навіть прогресування раку пов’язані з концентрацією вітаміну D у плазмі. Завдяки експресії гена 1α-гідроксилази (CYP27B1) клітини імунної системи (В-, Т- та антигенпрезентувальні клітини) здатні продукувати активний метаболіт кальциферол – речовину з імуномодулювальними властивостями. Рецептори до вітаміну D (vitamin D receptor, VDR) експресують на поверхні імунних клітин. Доведено зв’язок між поліморфізмом генів VDR або CYP27B1 і патогенезом автоімунних ендокринних захворювань. Метою огляду є вивчення впливу вітаміну D, наслідків його дефіциту та корисної ролі добавок із ним при деяких ендокринних розладах, які часто спостерігають у клінічній практиці. ...

02.05.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Сучасний стан проблеми COVID‑19 у світі і в Україні

Збудник COVID‑19, SARS-CoV‑2, з яким людство вперше стикнулося у 2019 р., поширився по всьому світу, заразивши мільйони людей. Сьогодні, через тягар війни та економічної нестабільності, тема COVID‑19 не сприймається так гостро, як ще кілька років тому, хоча насправді вона не втратила своєї актуальності. Саме сучасному стану проблеми COVID‑19 у світі та в Україні була присвячена доповідь директора ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», академіка Національної академії медичних наук України, члена-кореспондента НАН України, віце-президента НАМН України, президента Асоціації ендокринологів України, професора Миколи Дмитровича Тронька під час першого у 2024 р. засідання науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога», яке відбулося 20-24 лютого. ...

02.05.2024 Ендокринологія Метформін: оновлення щодо механізмів дії та розширення потенціалу застосування

Протягом останніх 60 років метформін є найпоширенішим цукрознижувальним засобом і рекомендований як препарат першої лінії для осіб з уперше виявленим цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Сьогодні понад 200 млн осіб із ЦД 2 типу в усьому світі щодня застосовують метформін як монотерапію або в комбінації. Препарат усе частіше використовують для лікування гестаційного ЦД та в пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників. ...