18 жовтня, 2025

Рекомендації ВООЗ щодо нових АТС-класів лікарських засобів для лікування цукрового діабету та його ускладнень

Автори:

Фармацевтична складова світових систем охорони здоров’я відіграє ключову роль у моніторингу портфелю лікарських засобів для менеджменту формулярів, розподілу ресурсів та оптимізації клінічних програм для сучасних методів лікування багатьох хронічних прогресуючих хвороб [1], у тому числі цукрового діабету (ЦД).

Традиційно Норвезький інститут громадського здоров’я, Центр співпраці Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) з методології статистики лікарських засобів публікує нові АТС-класи щодо обговорення та включення їх до класифікації. Розглянемо актуальні дані новітніх АТС-класів лікарських засобів 5-го рівня для лікування ЦД та його ускладнень, що пропонуються до включення наступного року й загалом охоплюють 7 позицій.

A10AE57 – комбінація інсуліну ікодек і семаглутиду

Інсулін ікодек має унікальний профіль щотижневого застосування, що зумовлений його здатністю зв’язуватися з альбуміном і низькою спорідненістю до рецептора людського інсуліну. Інсулін ікодек розроблений таким чином, щоб утворювати депо, зв’язане з альбуміном, яке сприяє поступовому вивільненню препарату, що подовжує період напіввиведення в середньому до 196 год [3]. Ці фармакокінетичні властивості забезпечують рівномірний цукрознижувальний ефект протягом 1 тиж при використанні інсуліну ікодек порівняно з попередніми поколіннями базальних інсулінів, які мають коротшу тривалість дії, а саме не більш ніж 36 год (рис. 1) [3-5].

Рис. 1. Коротка ілюстрація двовимірних структур нативного людського інсуліну й інсуліну ікодек

Семаглутид, агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1, продемонстрував вищу ефективність у зниженні ваги та контролі глікемії порівняно з іншими методами лікування. У ході терапії цим препаратом також значно зменшуються окружність талії та серцево-судинні ризики, одночасно покращується ліпідний профіль. Аналіз економічної ефективності показує, що семаглутид пропонує довгострокові фінансові переваги, зменшуючи ускладнення, пов’язані з ЦД 2 типу, та госпіталізації [6].

52-тижневе відкрите рандомізоване дослідження фази 3a COMBINE 1 було проведено в 192 амбулаторних клініках і лікарняних відділеннях у 20 країнах і регіонах за участю 1671 пацієнта віком від 18 років з індексом маси тіла ≤40 кг/м² і ЦД 2 типу (HbA1c – 7,0-10,0%, або 53,0-85,8 ммоль/моль). Пацієнти (n=1291; середній вік – 60,6 року [SD 10,3]; 799 [62%] чоловіків і 492 [38%] жінки), які отримували щоденний базальний інсулін з пероральними цукрознижувальними препаратами чи без них, були випадковим чином розподілені (1:1) за допомогою системи рандомізації й управління постачанням препарату в межах дослідження на групи, що отримували комбінацію інсуліну ікодек і семаглутиду у вигляді препарату IcoSema (700 од/мл + 2 мг/мл) або монотерапію інсуліном ікодек (700 од/мл). Обидва препарати вводили у вигляді підшкірних ін’єкцій в один і той самий день щотижня, в будь-який час доби. Стратифікації на підставі вихідних характеристик учасників не проводилося. Первинною кінцевою точкою була зміна HbA1c від вихідного рівня до 52-го тижня. На 52-му тижні розрахункова середня зміна HbA1c від початкового значення 8,22% (SD 0,83; 66,3 ммоль/моль [9,1]) становила –1,55 відсоткового пункту (SE 0,03; –16,9 ммоль/моль [0,4]) для IcoSema та –0,89 відсоткового пункту (SE 0,03; –9,7 ммоль/моль [0,4]) для ікодек (розрахункова різниця між групами лікування –0,66 відсоткового пункту [95% довірчий інтервал (ДІ) від –0,76 до –0,57]; –7,3 ммоль/моль [від –8,3 до –6,2]; p<0,0001; перевага підтверджена). Частота комбінованої клінічно значущої або тяжкої гіпоглікемії від початку до 57-го тижня була значно нижчою при застосуванні препарату ІcoSema, ніж у разі застосування інсуліну ікодек (0,14 проти 0,63 епізоду на людино-рік експозиції; розрахункове співвідношення показників 0,22 [95% ДІ 0,14-0,36]; p<0,0001; перевага підтверджена). Найчастіше повідомлялося про побічні ефекти в групі IcoSema, що стосувалися розладів шлунково-кишкового тракту (303 [47%] із 644 учасників мали 1033 події під час дослідження), а також інфекцій та інвазій у групі ікодек (275 [43%] із 644 учасників мали 466 подій). У 59 (9%) учасників групи IcoSema та в 69 (11%) учасників групи ікодек спостерігалися серйозні побічні ефекти. Жодних смертей, пов’язаних з лікуванням, не було. Відповідно, в дорослих з недостатньо контрольованим ЦД 2 типу, які щодня приймали базальний інсулін, щотижневе приймання IcoSema продемонструвало перевагу над щотижневим прийманням лише інсуліну ікодек у змінах HbA1c та загалом нижчому рівні комбінованої клінічно значущої або тяжкої гіпоглікемії, тому IcoSema може бути варіантом інтенсифікації інсулінотерапії в дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу [7].

A10BD31 – комбінація, що містить метформін, ситагліптин і дапагліфлозин

Три добре відомі та досліджені лікарські засоби для лікування ЦД 2 типу пропонується включити у фіксовану комбінацію, адже для цього є доведені клінічні переваги. Згідно з результатами опублікованого нещодавно клінічного дослідження ефективності фіксованої комбінації, що містить дапагліфлозин (10 мг) + ситагліптин (100 мг) + метформіну гідрохлорид XR (1000 мг), серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які не досягають цільового рівня глікемії на тлі монотерапії метформіном, вищезазначена потрійна комбінація лікарських засобів ефективно допомогла досягти кращої глікемічної відповіді порівняно з подвійною комбінацією лікарських засобів (ситагліптин + метформіну гідрохлорид XR), із зіставним профілем безпеки та переносимості [8].

Рис. 2. Хімічна структура енавогліфлозину [12] та дапагліфлозину [13]

A10BD32 – комбінація глімепіриду та дапагліфлозину

Продовжуючи тему ефективних новітніх комбінацій добре відомих цукрознижувальних лікарських засобів з порівняно новітнім класом інгібіторів натрієзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2), одним з основних представників якого є дапагліфлозин, розглянемо його комбінацію з глімепіридом. Незважаючи на те що обидва лікарські засоби мають різний механізм дії, їх синергізм почали вивчати вже понад десятиріччя тому. Згідно з результатами рандомізованого, подвійно сліпого, проведеного в паралельних групах плацебо-контрольованого дослідження за участю 519 пацієнтів (87,1% від загальної кількості), які завершили дослідження, що було опубліковано 2014 року, через 48 тиж терапії скориговані середні зміни HbA1c від початкового рівня для груп плацебо (глімепірид) і дапагліфлозин 2,5/5/10 мг + глімепірид становили –0,04% проти –0,41, –0,56 та –0,73% відповідно. Не було виявлено значущих відмінностей у змінах HbA1c від початкового рівня з 24 до 48 тиж, що свідчить про збереження глікемічної ефективності. Також спостерігалося покращення рівня глюкози в плазмі натщесерце та після провокаційного тесту при застосуванні дапагліфлозину протягом 48 тиж. Дапагліфлозин 2,5/5/10 мг у комбінації з глімепіридом забезпечив стійке зниження ваги (–1,36/–1,54/–2,41 кг) порівняно з плацебо (монотерапія глімепіридом) (–0,77 кг). Скориговані середні зниження систолічного артеріального тиску від початкового рівня також були більшими, ніж у групі плацебо, для всіх доз дапагліфлозину. У групах плацебо та дапагліфлозину серйозні побічні ефекти становили 8,9% проти 8,6-11,0%, гіпоглікемічні ефекти – 6,8% проти 9,7-11,3%, а ефекти, що свідчать про генітальні інфекції, – 1,4% проти 5,2-8,6%.

A10BD33 – комбінація піоглітазону та дапагліфлозину

Наступна комбінація містить іНЗКТГ‑2 дапагліфлозин і піоглітазон – пероральний гіпоглікемічний препарат тіазолідиндіонового ряду, високоселективний агоніст γ-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (γ-PPAR). Завдяки своїй антиоксидантній і антиапоптотичній активності, а також здатності регулювати сигнальний шлях оксиду азоту дапагліфлозин і піоглітазон мають додаткові прямі захисні ефекти на нирки, крім їхньої цукрознижувальної дії, хоча піоглітазон не може повністю запобігти розвитку гломерулосклерозу. Проте слід зазначити, що одночасна активація γ-PPAR та іНЗКТГ‑2 дає лише обмежену користь у лікуванні діабетичної нефропатії при експериментальному ЦД 1 типу [10].

A10BD34 – комбінація метформіну з енавогліфлозином

Енавогліфлозин – це новий іНЗКТГ‑2, схвалений Міністерством безпеки харчових продуктів і лікарських засобів Південної Кореї для лікування ЦД 2 типу. Клінічні випробування продемонстрували, що енавогліфлозин забезпечує кращий ефект зниження рівня глюкози в крові й екскреції глюкози із сечею в нижчій дозі 0,3 мг порівняно з 10 мг дапагліфлозину [11].

C03DA54 – комбінація еплеренону з дапагліфлозином

Загальновідомо, що хронічна хвороба нирок (ХХН) – це прогресуюче захворювання, котре не піддається лікуванню та має високу світову поширеність і смертність, часто трапляється в дорослого населення загалом, особливо в осіб із ЦД й артеріальною гіпертензією. Збереження функції нирок покращує загальні результати лікування та може бути досягнуто за допомогою нефармакологічних стратегій (наприклад, коригування дієти та способу життя) й фармакологічних втручань, спрямованих на ХХН і специфічні для неї захворювання нирок [14]. Комбінована фармакотерапія при ХХН привертає дедалі більшу увагу, оскільки численні взаємодоповнювальні шляхи (включно з гіперактивацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, клубочковою гіпертензією та метаболічним стресом) призводять до прогресуючої дисфункції нирок. Нові класи препаратів, зокрема іНЗКТГ‑2, нестероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР) і низка препаратів інших класів демонструють істотний захисний ефект на нирки та серцево-судинну систему. Відповідно, збільшуються зусилля щодо тестування подвійних і навіть потрійних комбінованих схем лікування, спрямованих на максимальний захист нирок за збереження прийнятного профілю безпеки [15, 16]. Незважаючи на потенційні переваги раннього багатоцільового втручання, проблеми безпеки, як-от гіперкаліємія та затримка рідини, потребують ретельного контролю. Підвищений рівень калію залишається ключовим побічним ефектом АМКР, але поєднання АМКР з іНЗКТГ‑2 може зменшити цей ризик [17]. Перехресне дослідження, що вивчало ефективність терапії дапагліфлозином, еплереноном та їхньою комбінацією протягом 4 тиж у 46 пацієнтів, продемонструвало середню відсоткову зміну співвідношення альбуміну до креатиніну в сечі на –19,6% (ДІ від –34,3 до –1,5; p<0,05) для дапагліфлозину, –33,7% (ДІ від –46,1 до –18,5; p<0,01) для еплеренону та –53,0% (ДІ від –61,7 до –42,4; p<0,001) для комбінації [15]. Гіперкаліємія виникала в 17,4% пацієнтів, які отримували лише еплеренон, порівняно з 0% для дапагліфлозину та 4,3% для комбінованої терапії. Це свідчить про те, що іНЗКТГ‑2 можуть пом’якшувати підвищення рівня калію, типове для терапії АМКР [17]. Тим часом у пацієнтів у дослідженні DAPA-CKD дапагліфлозин зберігав свій нирковозахисний ефект навіть у пацієнтів, які отримували АМКР, без істотного збільшення гіперкаліємії (p>0,05) [15].

D03AX17 – дипероксохлоридна кислота

Діабетична виразка стопи (ДВС) за відсутності адекватної терапії може стати причиною ампутацій нижніх кінцівок, що значно впливає на якість життя пацієнтів із ЦД. Відомо, що дипероксохлоридна кислота (ДК) загоює ДВС завдяки своїй антибактеріальній і фібробластостимулювальній активності. Нещодавно проведено багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе активно контрольоване дослідження з паралельними групами III фази для оцінювання ефективності та безпеки місцевого застосування розчину ДК порівняно з ізотонічним розчином хлориду натрію (ІРХН). У дослідженні брали участь дорослі пацієнти з ЦД 1 або 2 типу з випадковим рівнем глюкози в крові <250 мг/дл, із ≤3 виразками на одній стопі. Первинною кінцевою точкою ефективності було повне закриття рани, а вторинною – площа поверхні рани. Побічні ефекти аналізували як кінцеву точку безпеки. Із 311 зареєстрованих пацієнтів 289 були рандомізовані 1:1 для лікування ДК (139) та ІРХН (150) (тривалість – 10 тиж [8 візитів]). Частка пацієнтів з повним закриттям рани під час 8-го візиту була значно вищою (P=0,0156) у групі ДК (76% [105/139]) порівняно з групою IРХН (62% [93/150]). Наприкінці дослідження середня площа поверхні рани в групі ДК становила 0,639 см² і була значно меншою (P=0,0209) порівняно з групою ІРХН (0,818 см²) (рис. 3).

Рис. 3. Фотографії стоп пацієнтів під час візитів, на яких видно повне закриття рани

У контрольній групі було зареєстровано 1 летальний випадок, який не вважався пов’язаним з лікуванням. Отже, результати нещодавнього дослідження демонструють, що ДК можна вважати ефективним і безпечним варіантом лікування ДВС порівняно з ІРХН, водночас автори наголошують на необхідності подальших масштабніших досліджень [18].

Базисом для наведеного списку запропонованих нових АТС-класів, безумовно, є результати багатьох клінічних досліджень, фармакоекономічні аспекти та рекомендації лікарів і фармацевтів, які ґрунтуються на багаторічному досвіді. Своєю чергою, фармацевтична та медична спільноти України очікують на ці нововведення для їх утілення в повсякденній клінічній практиці в нашій країні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (602), 2025 р