Набута гемофілія А: що відомо сьогодні?

Класична гемофілія є спадковим Х-зчепленим захворюванням системи гемостазу, в основі якого лежить зниження або порушення синтезу власних факторів згортання крові. Окрім класичної спадкової форми виділяють також набуту форму гемофілії – спонтанну імунокоагулопатію, яка характеризується синтезом аутоантитіл до власних факторів згортання крові, що спричиняє тяжкі, а іноді й смертельні кровотечі. Сучасні дані свідчать, що низка медичних працівників недостатньо знають про цю патологію, це призводить до затримки діагностики, відсутності призначення ефективного лікування, а в деяких випадках і до смерті пацієнта. Мета представленого огляду статті – сприяння поширенню основних концепцій щодо епідеміології, етіопатогенезу, діагностики, лікування та ведення пацієнтів з набутою гемофілією А (НГА). 

У пацієнтів з аномальною за обсягом або локалізацією кровотечею, відсутністю в анамнезі коагулопатії та подовженим активованим частковим тромбопластиновим часом (АЧТЧ) завжди слід запідозрити наявність набутої гемофілії [1]. Набута гемофілія – аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що характеризується формуванням аутоантитіл до власних плазмових факторів згортання крові. Найпоширенішим варіантом набутої гемофілії є розвиток аутоантитіл до фактора згортання крові VIII (FVIII) –НГА. 

Відповідно до статистичних даних, НГА визначається як достатньо рідкісне захворювання. Проте захворюваність може бути недооцінена через обмеженість наявних реєстрів, недостатні знання про неї медичних працівників, високу частоту супутньої терапії антикоагулянтними або антитромбоцитарними препаратами, пов’язану з похилим віком пацієнтів, і, нарешті, через клінічну картину захворювання, оскільки в деяких випадках НГА може мати стертий перебіг, без чітких клінічних симптомів [2]. Зазвичай виділяють дві групи хворих на НГА: жінки в післяпологовий період та особи похилого віку. 

Сучасні дані свідчать, що смертність внаслідок НГА коливається від 7 до 38% [3-8]. Більша частина випадків смерті внаслідок НГА зумовлена саме розвитком тяжкої кровотечі, а також інфекцій, що пов’язано з отриманням імуносупресивної терапії (ІСТ) з метою ерадикації інгібітора або терапії основного захворювання [3-8, 10]. Тому, враховуючи тяжкість перебігу НГА, з метою зниження захворюваності та смертності у цій групі хворих важливо, щоб лікар, відповідальний за ведення пацієнта, знав рекомендації, яких необхідно дотримуватися для вчасного встановлення діагнозу.

Епідеміологія

Захворюваність на НГА коливається від 1 до 6 на 1 млн осіб на рік [3, 9-11]. Проте ці дані є неточними через недостатню діагностику захворювання. Середній вік початку НГА складає 65 років, але захворюваність має двофазний розподіл. Так, перший пік захворюваності на НГА припадає на молодий вік, хворіють переважно жінки, особливо часто після пологів та з супутніми аутоімунними захворюваннями. Другий пік – ≥60 років без чітких гендерних відмінностей [3, 7]. Наявні також дані про розвиток НГА у дітей з оціночною частотою 0,045 на 1 млн на рік [12, 13].

Хоча у понад 50% всіх випадків НГА є ідіопатичною (табл. 1), часто її пов’язують з післяпологовим періодом, прийомом деяких лікарських засобів і коморбідною патологією, такою як аутоімунні захворювання, зокрема ревматоїдний артрит (РА) або системний червоний вовчак (СЧВ), злоякісні новоутворення та інфекційні хвороби [14-18]. Лікарські засоби, застосування яких, як повідомляється, асоційоване з розвитком НГА, включають пеніциліни, сульфаніламіди, фенітоїн, інтерферони та флударабін [14].

При аутоімунних захворюваннях формування аутоантитіл до власного FVIII відбувається переважно у разі системного ураження (РА, СЧВ, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, дерматоміозит та ін.) [19-21]. При цьому наявний високий титр інгібіторів, що традиційно асоціюється з невеликою кількістю спонтанних ремісій і поганою відповіддю на лікування кортикостероїдами [19, 22].

У разі НГА, асоційованої з онкологічним захворюванням, відсутнє домінуюче онкологічне новоутворення, хоча при більшості випадків НГА повідомляють про зв’язок саме з солідними пухлинами [23]. Іноді виникнення НГА може передувати виявленню самої пухлини, тому в цьому контексті її можна називати паранеопластичним синдромом [31, 32]. Іноді виявлення інгібітора до власного фактора відбувається вже після початку лікування конкретного новоутворення, в такому випадку вкрай складно виключити вплив інших супутніх чинників (наприклад, ІСТ та/або променевої терапії) на розвиток інгібіторів. 

Що стосується НГА, асоційованої з вагітністю, вона зазвичай розвивається вже після пологів, між 1-м і 4-м місяцями, хоча описані випадки виникнення НГА і через 1 рік після пологів [33-35]. Найпоширенішим симптомом є аномальні кровотечі в післяпологовий період [34]. 

Патофізіологія НГА

Механізм розвитку аутоантитіл до власних факторів згортання крові при НГА до кінця не з’ясований. Саме по собі виникнення аутоантитіл є результатом балансу різних імунних процесів, зокрема, елімінації аутореактивних Т-лімфоцитів та анергії або втрати Т- і В-лімфоцитів з антигенною специфічністю. Як і інші білки, FVIII має епітопи, що універсально розпізнаються CD4+ Т-лімфоцитами. Ця відповідь з часом змінюється, і, ймовірно, залежить від структурної варіабельності та кількості антигену. Толерантність, пов’язана з анергією через апоптоз CD4+, є вторинною щодо безперервної стимуляції циркулюючого FVIII.

Характеристика аутоантитіл до FVIII

Інгібіторні аутоантитіла до FVIII, як правило, є поліклональними молекулами імуноглобуліну (Ig) G4 і проявляють специфічність проти одного епітопу молекули FVIII [51]. Виявлення аутоантитіл IgА та М є епіфеноменом, характерним для НГА, пов’язаної з лімфоїдними новоутвореннями та парапротеїнеміями [54]. При цьому приблизно 60% інгібіторів спрямовані проти домену А2 або С2 молекули FVIII, а не проти обох одночасно. Це є відмінністю від інгібіторів при класичній гемофілії, 85% яких мають специфічність проти кількох доменів одночасно [56, 57]. Інгібітори до епітопів доменів А2 і В зустрічаються спорадично. 

У свою чергу механізм дії інгібіторів до FVIII пов’язаний з тим, що вони мають здатність нейтралізувати прокоагулянтну активність фактора різними шляхами: пригнічуючи прокоагулянтну функцію FVIII безпосередньо через зв’язування з функціональними ділянками білка або прискорюючи його катаболізм і кліренс [58]. 

Скарги та симптоми, лабораторна діагностика

Пацієнти зазвичай звертаються за медичною допомогою зі скаргами на гострий або нещодавній епізод аномальної кровотечі без попередньої згадки про геморагічний діатез в анамнезі. Відповідно до даних лабораторного аналізу, при НГА наявне ізольоване подовження АЧТЧ. Характерна підшкірна кровотеча (рис. 1), яка є найпоширенішою (спостерігається у 80% пацієнтів), за нею йдуть м’язові, шлунково-кишкові, сечостатеві та ретроперитонеальні кровотечі [3, 5, 10, 43]. Важливим фактом, виявленим в іспанському реєстрі [5], є те, що 1/3 пацієнтів з НГА отримують антикоагулянтну або антитромботичну терапію на момент встановлення діагнозу, що пов’язано зі старшим віком. Така терапія затримує своєчасне встановлення діагнозу НГА та призначення відповідної терапії. Саме тому слід з’ясувати причину незрозумілого подовження АЧТЧ [14]. При веденні пацієнтів з кровотечами доцільне вимірювання рівнів факторів VIII, Х і ХІ та тестування на стани, що можуть подовжити АЧТЧ, такі як дефіцит вовчакового антикоагулянту (ВА) та фактора ХІІ.

З метою диференціювання дефіциту фактора від наявності набутих інгібіторів до FVIII рекомендовано проводити так званий мікс-тест (тест змішування). Суть цього методу полягає у змішуванні плазми крові пацієнта з нормальною плазмою у співвідношенні 1:1 і повторною оцінкою АЧТЧ. Значне подовження часу інкубації суміші вказує на наявність циркулюючого інгібітора в плазмі пацієнта. Подальше ведення хворого включає ретельне обстеження, паралельно слід виконати аналіз специфічної активності, щоб виявити фактор, нейтралізований інгібітором, та відповідно забезпечити ранню діагностику. Ізольований низький рівень FVIII дозволяє припустити діагноз НГА, але необхідно також виключити інші причини низького рівня FVIII, такі як хвороба фон Віллебранда, вроджена гемофілія або набутий синдром фон Віллебранда [66]. Окрім того, НГА також важливо диференціювати від синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) крові. Хоча симптоми можуть бути досить схожими, при ДВЗ-синдромі гемостатичне виснаження відбувається за рахунок декількох факторів згортання, а не лише одного специфічного. Крім того, при ДВЗ-синдромі подовжений АЧТЧ коригується шляхом змішування плазми пацієнта з нормальною плазмою. Також у пацієнтів спостерігається зниження кількості тромбоцитів і підвищення рівня D-димеру [73].

Сьогодні використовують декілька тестів для виявлення та кількісного визначення ігнітронних аутоантитіл [74], але найчастіше – тест Бетезда [75]. Титр інгібітора дорівнює зворотній величині розведення плазми, що призводить до 50% інгібування FVIII в нормальній плазмі після інкубації протягом 2 год [76]. Титри інгібіторів вимірюються в одиницях Бетезда (БО), де 1 БО дорівнює кількості аутоантитіл, які нейтралізують 50% активності FVIII в нормальній плазмі [14]. Цей тест було розроблено з метою виявлення та кількісного визначення при вродженій гемофілії А алоантитіл до FVIII, які мають лінійну кінетику 1 типу. Але його застосування також корисне для виявлення інгібіторів при НГА, хоча вони часто мають складну нелінійну кінетику 2 типу, і тому аналіз у деяких випадках не дає можливості оцінити справжню активність аутоантитіл [16, 61]. Важливим наслідком цього є те, що в багатьох дослідженнях описана відсутність кореляції між FVIII або титром інгібітора та фенотипом кровотечі при НГА [3, 9, 10]. Чутливість і специфічність тесту Бетезда покращується за допомогою модифікації Nijmegen (буферизація нормальної плазми) і термічної інактивації плазми пацієнта при 56 °С (для осадження циркулюючого залишкового FVIII) перед оцінкою тесту [77, 78]. 

Крім того, якщо рекомбінантний свинячий FVIII (рFVIII) є терапевтичним варіантом, слід розглянути можливість проведення специфічного для рFVIII тесту Бетезда, оскільки це може допомогти у прийнятті рішення щодо лікування [15]. З метою виявлення антитіл до FVIII можна використовувати імуноферментний аналіз, але він не може визначити нейтралізуючу здатність [14]. Таким чином, діагностика НГА має здійснюватися поетапно [14-16]. Можливий алгоритм діагностики НГА представлено на рисунку 2.

При НГА ризик кровотечі не залежить від титру інгібітора та залишкового рівня FVIII. Поки рівень FVIII не перевищує 50%, а інгібітор не визначається, ризик кровотечі у пацієнта з НГА залишається [1, 80]. Тому рання діагностика та призначення лікування є ключовими для безпеки пацієнта. Відповідно до сучасних рекомендацій, терапія НГА складається з чотирьох основних компонентів: запобігання епізодам кровотечі та базовий догляд, лікування основного захворювання, гемостатична терапія й ерадикація інгібітора.

Загальні рекомендації щодо терапії НГА:

• враховуючи потенційну тяжкість кровотечі та складність гемостатичного й імуносупресивного лікування, слід направити пацієнта до спеціалізованого центру або принаймні на консультацію до відповідного фахівця;
• уникати застосування антикоагулянтів або антитромботичних препаратів. Відновити таку терапію пацієнтам, яким вона призначена, рекомендовано лише після того, як рівень FVIII перевищуватиме 50% і кровотеча буде відсутня;
• не виконувати взяття артеріальної крові, внутрішньом’язові ін’єкції або інші інвазивні процедури без відповідної гемостатичної терапії і завжди в рамках адекватного обґрунтування;
• за потреби великого або малого хірургічного втручання відкласти процедуру до повної ерадикації інгібітора і, якщо неможливо виконати найбільш ефективне гемостатичне забезпечення, під наглядом досвідченого медичного персоналу;
• пацієнти можуть проходити амбулаторне спостереження, за винятком випадків неконтрольованої кровотечі за цих обставин або пов’язаної з важливими супутніми захворюваннями чи умовами, які ставлять під загрозу подальше спостереження; 
• пацієнта важливо навчити розпізнавати тривожні ознаки та симптоми, які потребують консультації, з гарантованим доступом до такої консультації протягом 24 год на добу.

Що стосується спостереження за розвитком геморагічних симптомів, то детальна клінічна оцінка разом із суворим контролем рівня гемоглобіну та феритину можуть бути достовірними параметрами як у легких, так і у тяжких випадках. Визначення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) й АЧТЧ є цінними інструментами для спостереження за станом пацієнта кожні 7 днів або рідше. При цьому кількісне визначення інгібіторів слід проводити через кожні 7-15 днів відповідно до динаміки МНВ [1, 84]. Візуалізаційні дослідження, такі як комп’ютерна або магнітно-резонансна томографія, є дуже корисними для діагностики, але вони не завжди доступні. З цієї причини обґрунтованим та економічно ефективним методом діагностики і насамперед спостереження за геморагічними симптомами без кумулятивного ефекту опромінення є ультразвукове дослідження [1, 84]. Слід підкреслити, що показання до додаткових досліджень для виключення супутньої патології або проведення диференційної діагностики слід ретельно оцінювати, виходячи з гострої та майбутньої клінічної ситуації пацієнта. У таблиці 2 описані деякі дослідження, рекомендовані для виключення основних станів, що піддаються лікуванню. Врешті-решт необхідно враховувати, що 75% несприятливих подій (кровотечі та інфекції) у цих пацієнтів виникають у перші 100 днів після встановлення діагнозу, а 50% випадків смерті – у перші 2 місяці після встановлення діагнозу [5, 85]. З цієї причини спостереження за пацієнтами з НГА має бути щотижневим до ерадикації інгібітора і щомісячним до 6 місяців після цього [1]. Після цього обстеження можна проводити через 3-6 місяців, залежно від потреб пацієнта.

Що стосується НГА та вагітності, то ймовірність рецидиву становить 22%, тому під час вагітності спостереження слід здійснювати щонайменше щомісяця [42]. Спостереження за станом плода та новонародженого має бути аналогічним спостереженню за особами з гемофілією, оскільки аутоантитіла до FVIII зазвичай є IgG і проникають через плаценту, підвищуючи ризик тяжких геморагічних ускладнень у плода. Цей ризик зникає після пологів з прогресивним зниженням рівня IgG, що передається від матері до дитини, протягом 1-4 місяців [36, 86-88]. Показані уникнення інвазивних процедур, інструментальних пологів і ретельний моніторинг за допомогою трансфонтанельного ультразвукового дослідження у перші 24-48 год після народження для раннього виявлення можливих внутрішньочерепних крововиливів [89].

Сучасні стратегії терапії

Гемостатичне лікування НГА базується на використанні так званих шунтуючих засобів, таких як рекомбінантний фактор VIIa (рFVIIa) [90] та активований протромбіновий концентрат (aPCC) [91], а також рFVIII [92]. Концентрат FVIII і десмопресин не є дуже ефективними, навіть при низьких титрах інгібіторів (<5 БО) [8, 93], тому їх слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів [1-3]. У китайському реєстрі ефективність концентратів FVIII становила 34% порівняно з 84-100% шунтуючих агентів [8]. У дослідженні EACH2 також продемонстровано перевагу шунтуючих агентів з гемостатичною ефективністю 93% порівняно з 71% для факторів FVIII у багатофакторному аналізі, скоригованому за віком, статтю, рівнем FVIII, титром інгібіторів, рівнем гемоглобіну, локалізацією, тяжкістю і причиною кровотечі [93].

Час початку гемостатичної терапії та її інтенсивність залежать від локалізації та тяжкості кровотечі. Якщо гемостатичне лікування показане, його слід розпочати якомога раніше, щоб уникнути прогресування геморагічної події та її ускладнень [1, 15, 84]. У реєстрі EACH2 наявність чи відсутність хорошої відповіді на гемостатичну терапію була зумовлена затримкою її призначення [93]. Вибір гемостатичного препарату ґрунтується на досвіді центру, де спостерігається пацієнт, наявності лікарського засобу та відповіді на попереднє лікування, якщо вона відома [1, 84, 85].

Гемостатичну терапію рекомендовано застосовувати у разі неконтрольованої кровотечі, кровотечі 2 ступеня або вище за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров’я, а також у разі необхідності проведення хірургічного втручання для запобігання кровотечі (табл. 3) [1, 15, 82, 84]. 

Імуносупресивне лікування для усунення нейтралізуючих аутоантитіл

ІСТ при НГА разом з гемостатичним лікуванням є наріжним каменем для досягнення найкращого клінічного результату. Настанови щодо ІСТ варіюють залежно від національного досвіду. Імуносупресія кортикостероїдами та циклофосфамідом є найпоширенішим варіантом лікування [206, 113-115]. В EACH2 підтверджено, що кортикостероїди окремо або в комбінації з циклофосфамідом є найпоширенішою схемою лікування з хорошими клінічними результатами. Також були описані випадки лікування у першій лінії ритуксимабом окремо або в комбінації з кортикостероїдами [5, 82, 113]. 

Дози кортикостероїдів (в еквіваленті преднізолону) починають з 1 мг/кг на 24 год протягом 3 тижнів з подальшим поступовим зниженням. Загалом прийнято вважати, що за відсутності відповіді на введення кортикостероїдів після 3 тижнів лікування слід призначити циклофосфамід або ритуксимаб, якщо вони не застосовувалися раніше. Рекомендована доза циклофосфаміду становить 1-2 мг/кг на 24 год, а ритуксимабу – 375 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень, загалом 4 дози [4, 113, 115-117]. Однак відомий досвід застосування ритуксимабу при НГА в дозах 100 мг/м² на тиждень з хорошими результатами [118, 119].

Рекомендації щодо ІСТ у пацієнтів особливих груп:

• з новоутвореннями: лікування основного новоутворення полегшить елімінацію інгібітора, хоча й не замінить ІСТ. У цій групі пацієнтів ІСТ має бути індивідуалізована відповідно до віку, супутніх захворювань, а також типу і прогнозу пухлини; 
• під час вагітності/у післяпологовий період: сучасні дані свідчать, що у цій групі пацієнтів рівень смертності є найнижчим – від 1,7 до 3,0% [42]. Незважаючи на це, ІСТ слід розпочинати якомога швидше, оскільки завжди існує загроза сильної або загрозливої для життя кровотечі. Рекомендованою першою лінією лікування є кортикостероїди;
• НГА, вторинна до медикаментів: сучасні дані свідчать, що ІСТ може бути корисною у цій групі хворих, але слід враховувати, що після відміни препарату НГА спонтанно регресує [14, 43];
• діти: серед педіатричних пацієнтів спостерігається висока частота спонтанних ремісій. Рекомендоване лікування першої лінії – кортикостероїди [15]. У новонароджених внаслідок трансплацентарного перенесення аутоантитіл від матері симптоми зникають без застосування ІСТ [42].

Рецидив

Відповідно до останніх серій досліджень, частота рецидивів НГА складає від 7,1 до 20,0% [4-8, 10]. P.W. Collins та співавт. [10] описують частоту рецидивів 20% серед 90 пацієнтів, які відмінили інгібітор. Середній час до рецидиву становив 7,5 місяця, а період спостереження після ремісії – 13,0 місяця (діапазон 0-37 місяців). Друга ремісія була досягнута у 10 пацієнтів з рецидивом.

У разі рецидиву немає рекомендацій щодо схем імуносупресивного лікування. Вибір буде залежати від особливостей пацієнта на той момент і можливих супутніх причин, тривалості відповіді на лікування та переносимості попередніх схем [1, 15, 84]. 

Висновки

НГА є рідкісним захворюванням, яке в більшості випадків потребує невідкладної гематологічної допомоги. Відповідно до сучасних рекомендацій, лікування НГА має базуватися на застосуванні шунтуючих препаратів, рFVIII та імуносупресивних препаратів відповідно до супутніх захворювань пацієнта.

Реферативний огляд Mingot-Castellano M.E., Rodriguez-Martorell F.J., Nunez-Vazquez R.J. et al. Acquired Haemophilia A: A Review of What We Know. J Blood Med. 2022 Nov 23; 13: 691-710. Doi: 10.2147/JBM.S342077.

Підготувала Анна Хиць

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (81) 2023 р.