Сплеск «новизни» антигіпертензивних препаратів центральної дії в європейських рекомендаціях 2023 року

09.10.2023

Стаття у форматі PDF

Останніми десятиліттями препарати центральної дії використовують нечасто переважно через відсутність доказів та/або їх гіршу переносимість порівняно з новими основними класами ліків. У європейських рекомендаціях 2023 року, що стосуються лікування артеріальної гіпертензії (АГ), велика увага присвячена розгляду нових можливостей використання препаратів центральної дії та розширенню переліку умов призначення інших груп лікарських засобів. Про це на науково-практичній конференції «Нове про головне: кардіологічні алгоритми у коморбідних хворих», що відбулася онлайн 26 серпня, розповіла голова правління ГО «Асоціація сімейних лікарів та лікарів терапевтичних фахів Поділля “Подільський лікар”», доктор медичних наук, професор Наталія Юріївна Осовська. Пропонуємо читачам огляд її доповіді у форматі «запитання – відповідь».

До яких популярних груп препаратів останніми роками збільшилася довіра в спеціалістів європейських кардіологічних товариств?

– Я хотіла би почати з β-блокаторів, яким, можна сказати, вдалося прорватися в «першу лігу». У 2013 році ці препарати не увійшли до основних комбінацій і розглядалися лише як можливі комбінації та не з усіма препаратами, а виключно з діуретиками, тобто їхня позиція була вкрай обмеженою. У 2018 році вони займали місце третього, а в рекомендаціях 2020 року – четвертого кроку лікування.

У настановах Європейського товариства кардіологів (ESC) 2021 року β-блокатори посіли важливіше місце. Ці препарати розглядали на кожному кроці за наявності хронічної серцевої недостатності, стенокардії, фібриляції передсердь, після інфаркту міокарда чи в молодих жінок, що планують вагітність або вже вагітні.

Особливістю рекомендацій Європейського товариства гіпертензії (ESH) 2023 року стало те, що β-блокатори увійшли в основний алгоритм лікування АГ. За словами вчених, ці препарати раніше не розглядали як засоби першого вибору при терапії АГ, але в клінічній практиці багато пацієнтів фактично лікуються саме ними, оскільки існує багато умов, за яких β-блокатори мають переконливі переваги. Отже, нині β-блокатори позиціонують як препарати, котрі можна призначати на будь-якому етапі алгоритму лікування, якщо є умови, за яких вони вважаються корисними.

? Чому антигіпертензивна терапія може бути неефективною?

– Існує декілька груп причин, які призводять до того, що терапія АГ виявляється неефективною. До них відносять:

1) низьку прихильність до прийому препаратів через:

  • низьку інформованість пацієнта про проблему гіпертонічної хвороби;
  • низький культурний рівень пацієнта;
  • велику кількість призначених лікарських засобів;
  • побічні ефекти ліків;
  • економічні чинники;

2) відсутність або недостатня модифікація стилю життя: ожиріння, зловживання алкоголем, куріння, надмірне вживання солі;

3) залежність від ліків, що приймає пацієнт (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати, антидепресанти);

4) особливі стани, як-от інсулінорезистентність, апное уві сні, ниркова недостатність.

? Чим відрізняється моксонідин від інших антигіпертензивних препаратів і який його механізм дії?

– Моксонідин – це препарат центральної дії, що має при монотерапії найсильніший антигіпертензивний ефект (рис.).

Рис. Середнє зниження АТ у пацієнтів з АГ при монотерапії моксонідином та іншими класами антигіпертензивних препаратів [8, 10]

Рис. Середнє зниження АТ у пацієнтів з АГ при монотерапії моксонідином та іншими класами антигіпертензивних препаратів [8, 10]

Примітка: непряме порівняння за даними рандомізованого контрольованого дослідження TOPIC із моксонідином (Water J. et al., 1999) та огляду досліджень інших антигіпертензивних препаратів (Thomopoulos C. et al., 2015).

САТ – систолічний артеріальний тиск, ДАТ – діастолічний артеріальний тиск, БКК – блокатори кальцієвих каналів, ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, БРА – блокатори рецепторів ангіотензину.

Серед препаратів центральної дії (моксонідин, клонідин, метилдопа) агоніст І1-імідазолінових рецепторів  моксонідин має очевидні переваги: побічні ефекти, властиві агоністам α2-адренорецепторів (наприклад, сухість слизових оболонок, зниження апетиту, нудота, блювання, запори, брадикардія, ортостатична гіпотензія), у нього невиражені або відсутні, водночас йому властиві плейотропні ефекти, серед яких:

  • зниження активності судинорухового центру;
  • зменшення опору судин завдяки пригніченню симпатичної активності без зменшення серцевого викиду, впливу на частоту серцевих скорочень і нирковий кровоток;
  • опосередковане пригнічення ренін-ангіотензинової системи, що не спричиняє затримки рідини;
  • зменшення гіперглікемії й інсулінорезистентності;
  • посилення ліполізу, сприяння зменшенню ваги;
  • покращення функції ендотелію;
  • меншення протеїнурії.

? Які стани та супутні захворювання можуть провокувати підвищення активність симпатичної нервової системи?

– До таких станів і чинників відносять цукровий діабет 2 типу, дисліпідемію, ожиріння (переважно центральне), системне запалення, ендотеліальну дисфункцію, куріння, психічний стрес, безсоння. Підвищення симпатичної активності призводить до підвищення артеріального тиску (АТ), провокує та стимулює розвиток інсулінорезистентності й надалі ожиріння.

Ожиріння, особливо за центральним типом, саме по собі активує симпатичну нервову систему, що спричиняє окислювальний стрес й ураження колагену 1 та 4 типів. З іншого боку, воно зумовлює підвищення рівня ендотеліну-1 і зниження вазодилатації, а також натрійурез. Усі вищенаведені чинники призводять до розвитку гломерулосклерозу. Коли цей процес відбувається на тлі підвищеного АТ, за якого нирка є органом-мішенню, негативні ефекти накладаються один на одного.

Цукровий діабет 2 типу завжди виникає на тлі інсулінорезистентності й гіперінсулінемії, що саме по собі активує симпатоадреналову систему та сприяє посиленню патологічного процесу. Виникає хибне коло як для АТ, так і для розвитку й декомпенсації ішемічної хвороби серця. Тому найважча в прогнозі серцева-судинна коморбідність – це АГ, цукровий ­діабет і хронічна ниркова недостатність, і гіперсимпатика тут відіграє провідну етіологічну роль як у виникненні хвороби, так і в прогресуванні до хронічної серцевої недостатності.

? Як моксонідин впливає на стан нирок і чи можна сказати, що препарат має нефропротекторні властивості?

– Для відповіді на це запитання потрібно звернути увагу на дослідження M. Palkovits і співавт. (2013), у якому в щурів видаляли невеликий шматочок нирки та спричиняли легку хронічну ниркову недостатність. Далі вчені вивчали реакцію центральної нервової системи на втручання й порівнювали вплив таких препаратів, як лосартан і моксонідин. Вони виявили, що саме моксонідин угамовував гіперактивність мозку та швидко зменшував протеїнурію, тобто швидко компенсував гіперсимпатичну активність й периферичний вплив симпатичної ланки нервової системи на ту частину нирки, що залишилася.

У дослідженні X. Li та співавт. (2023) вивчали стан людей молодого віку з дуже тяжкою автоімунною нефропатією, яка швидко призводила до розвитку термінальної стадії ниркової недостатності. Було виявлено, що моксонідин значуще гальмував загибель клітин нирок, що можна розцінювати як нефропротекторну дію.

? Чи можна призначати моксонідин жінкам у періоди пременопаузи та постменопаузи? Кому його доцільно додавати в стандартній терапії АГ?

– У багатонаціональній популяції з метаболічним синдромом ­(дослідження MERSY; Chazova I. et al., 2013) було виявлено, що частота досягнення АТ <140/90 мм рт. ст. була статистично значущою (р<0,001) і значно вищою серед молодших пацієнтів, жінок без постменопаузи (рис. 2). Потенційні значущі покращення в усій когорті спостерігалися щодо маси тіла (-2,1±5,4 кг), рівня глюкози в плазмі натще (з 6,8 до 6,2 ммоль/л) і тригліцеридів (із 2,4 до 2,0 ммоль/л).

Ефективність моксонідину в жінок у постменопаузі вивчалася в іншому дослідженні (Kaaja R. et al., 2004). У цій роботі порівнювали вплив двох симпатолітичних засобів – центрального (моксонідин) і периферичного (атенолол) механізмів дії – на АТ й інші чинники метаболічного синдрому в жінок із гіпертензією в постменопаузі, які не приймали замісної гормональної терапії. Виявилося, що атенолол і моксонідин сприяли статистично значущому зниженню діастолічного АТ на 9,5 і 5,5 мм рт. ст. відповідно. Водночас у пацієнток, які приймали атенолол, спостерігався чіткий ефект рикошету, тоді як у групі моксонідину відзначалося певне подальше зниження АТ.

Моксонідин також забезпечував значне зниження середньої площі під кривою (AUC) рівня глюкози в плазмі під час перорального тесту на толерантність до глюкози (-0,96 ммоль/л × годину) і середню AUC інсуліну в плазмі (-6,15 мОд/л × годину).

Отже, моксонідин може надати додаткову користь жінкам у постменопаузі з АГ, які мають інші ознаки метаболічного синдрому.

У жінок із надмірною вагою й метаболічним синдромом за прийому моксонідину стан, імовірно, покращується завдяки зниженню запального цитокіну TNFα (Pöyhönen-Alho M.K. et al., 2008). Вплив на запальні агенти – це ще один додатковий шлях зниження серцево-судинного ризику.

? Завдяки чому моксонідин може покращувати стан жінок  із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ)?

– При СКПЯ підвищується активність симпатичної нервової системи. Моксонідин є симпатолітичним препаратом центральної дії з відомим позитивним впливом на АГ, чутливість до інсуліну, дисліпідемію та запалення. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні оцінювали вплив препарату на модуляцію симпатичної активності та метаболізм у жінок з СПКЯ (Shorakae S. et al., 2018). Виявилося, що в жінок, які приймали моксонідин, спостерігалося значне зниження С-реактивного білка порівняно з групою плацебо (-0,92±2,3 проти -0,04±1,5). Відзначався значний зв’язок між маркерами резистентності до інсуліну на початковому рівні та зниженням симпатичної активності при застосуванні моксонідину.

? Як моксонідин впливає на коронарний кровообіг?

– Вплив моксонідину на коронарну систему та систему гемодинаміки в пацієнтів з АГ хворобою вивчали німецькі дослідники (Mitrovic V. et al., 2001). Вони встановили, що прийом цього препарату (разова доза – 0,4 мг перорально) сприяв зниженню систолічного і діастолічного АТ на 28/10 мм рт. ст. і частоти серцевих скорочень на 5 уд./хв. Резерв коронарного кровотоку збільшувався на 12%, ­насиченість ­киснем підвищувалася на 4%, що супроводжувалося зниженням концентрації норадреналіну на 30% й ендотеліну-1 на 20%. Отже, препарат чинить клінічно значущу пригнічувальну дію на симпатичні показники зі сприятливим впливом на гемодинаміку, коронарний кровообіг і нейрогуморальні параметри.

? Хто може отримати найбільшу користь від призначення моксонідину в комбінованій антигіпертензивній терапії?

– Можна виділити такі групи пацієнтів, призначення котрим моксонідину є доцільним:

  • пацієнти з центральним ожирінням, переддіабетом, цукровим діабетом 2 типу;
  • пацієнти з резистентною АГ та будь-якою вагою: моксонідин призначають на додаток до основних антигіпертензивних препаратів, які вже застосовуються в індивідуальних максимальних дозах;
  • пацієнти з АГ з гіперсимпатикотонією – синусовою тахікардією, якщо призначення β-блокаторів неможливе або неефективне;
  • хворі, які приймають клонідин (заміна клонідину на моксонідин);
  • жінки з АГ (моксонідин не слід застосовувати в період вагітності або лактації);
  • пацієнти з нефропатією/альбумінурією будь-якого ґенезу;
  • як лікарський засіб для додаткового антиангінального ефекту.

Отже, схема антигіпертензивної терапії може бути доповнена препаратом центральної дії в досить широкій популяції пацієнтів.

? Як призначається моксонідин (Моксогама)?

– Початкова доза становить 0,2 мг 1 раз на добу. Лікар має оцінити індивідуальну переносимість препарату. Через 3 тиж, дозу можна підвищити до 0,4 мг (1-2 рази на добу). Ще через 2-3 тиж можна перейти на максимальну дозу 0,6 мг, яку приймають за 1 чи 2 прийоми.

Підготувала Юлія Котикович

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (553), 2023 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

20.02.2024 Кардіологія β-Блокатори як перша лінія лікування артеріальної гіпертензії

β-Адреноблокатори (ББ) протягом десятиліть використовуються як антигіпертензивні засоби. В основі ефекту зниження артеріального тиску (АТ) лежить пригнічення вивільнення катехоламінів і зниження активності реніну в плазмі крові. Багатогранні ефекти ББ на серцево-судинну систему не обмежуються гіпотензивною дією....

15.02.2024 Кардіологія Онкологія та гематологія Онкоасоційована кардіологічна патологія: венозні тромбоемболії

Венозні тромбоемболії, які виникають як ускладнення численних захворювань, у тому числі онкологічних, – важлива міждисциплінарна проблема. Вони є третьою за частотою причиною смерті від серцево-судинних захворювань після інсульту та гострої ішемічної хвороби серця [1]. Серед усієї кількості венозних тромбоемболій 20% складають онкоасоційовані [2]. Онкоасоційовані венозні тромбоемболії (ВТЕ) – часте ускладнення у хворих на рак [1]. ...

14.02.2024 Кардіологія Можливості агоністів І1-імідазолінових рецепторів у контролі артеріального тиску

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​один з основних факторів ризику смерті та інвалідності в усьому світі. Кількість людей, які живуть з АГ, у період 1990-2019 років подвоїлася із 650 млн до 1,3 млрд (NCD-RisC, 2021). Ця поширена патологія є важливою проблемою громадського здоров’я, оскільки зумовлює інсульт, серцево-судинні захворювання, ураження нирок тощо. Саме тому окрему увагу необхідно зосередити на підходах до лікування терапевтично неконтрольованої АГ....

13.02.2024 Кардіологія Практичні аспекти застосування фіксованої комбінації амлодипіну та бісопрололу в лікуванні артеріальної гіпертензії

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​одна з найважливіших проблем громадського здоров’я сучасності, адже вона є найпоширенішою кардіоваскулярною патологією, що уражає ≈1 млрд людей у всьому світі (Kearney P. M. et al. 2005). Спеціалісти вважають АГ основним фактором ризику ішемічної хвороби серця, інсульту, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності; своєчасне ефективне лікування значно знижує частоту цих наслідків. Європейським товариством гіпертензії (ESH) у 2023 році оприлюднено нові рекомендації з лікування АГ для покращення контролю над патологією. Вони були розроблені після ретельного пошуку нових досліджень у галузі гіпертонії та суміжних областях....