Цефоперазон і цефтріаксон: відмінності та вибір при лікуванні хірургічної інфекції

Стаття у форматі PDF

Цефалоспорини займають провідну позицію серед усіх антимікробних препаратів за частотою використання. Популярність цих антибіотиків пояснюється багатьма чинниками: широким спектром антимікробної дії; бактерицидним механізмом дії; стійкістю до ферментних систем патогенів; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних проявів; простотою та зручністю дозування. В останні роки до стандартних протоколів лікування включають цефалоспорини IV i V поколінь, але в рутинній клінічній практиці найчастіше застосовуються препарати I-III поколінь, найбільш відомими представниками яких є цефоперазон і цефтріаксон. У статті викладено порівняльну характеристику цих двох препаратів з огляду на вимоги сучасних стандартів.

Ключові слова: цефоперазон, цефтріаксон, раціональна антибіотикотерапія.

Антибіотики впродовж тривалого часу залишаються життєво необхідними препаратами, а правильний вибір стратегії антибіотикотерапії є визначальним компонентом якості медичного обслуговування вагомої частини пацієнтів хірургічного профілю. Серед значної кількості протимікробних засобів, запропонованих фармацевтичними компаніями, лідерами лікарських призначень і найчастішим об’єктом бага­тоцентрових клінічних досліджень є цефалоспорини.

Цефоперазон, антибіотик із групи цефалоспоринів ІІІ покоління для пар­ентерального застосування, уперше синтезований у 1978 році в Японії [1, 2]. Випуск препарату розпочала американська корпорація Pfizer під торговельною маркою Цефобід. На українському ринку цефоперазон представлений препаратом Гепацеф (виробництво АТ «Київмедпрепарат», Корпорація ­«Артеріум»). За результатами численних клінічних досліджень виявлено, що цефоперазон швидко досягає терапевтичних концентрацій у рідинах та тканинах організму. Це, зокрема, асцитична та цереброспі­нальна рідини (особливо на фоні запального процесу), сеча, жовч та стінка жовчного міхура, мокротиння та легені, піднебінні мигдалики та слизова оболонка навколоносових пазух, ­передсердя, нирки, сечовід, передміхурова залоза, матка та фаллопієві труби, кістки, кров пуповини та амніотична рідина. Цефоперазон виводиться із жовчю та сечею.

Концентрація препарату у жовчі досягає дуже високих рівнів (як правило, через 1-3 год після введення) та пере­вищує аналогічні концентрації у сироватці крові у 100 разів. Зареєстровано наступні концентрації препарату у жовчі – ​від 66 мкг/ мл через 30 хв до 6000 мкг/мл через 3 год після внутрішньовенного введення 2 г препарату за умови збереження прохідності жовчних проток. ­Через 12 год після введення у різних дозах та різними способами підвищення концентрації цефоперазону у сечі пацієнтів із нормальною функцією нирок досягає у середньому 20-30%.

Концентрації препарату у сечі понад 2200 мкг/мл визначаються через 15 хв після внутрішньовенного введення 2 г цефоперазону. Після внутрішньом’язового введення 2 г препарату максимальні концентрації у сечі становили приблизно 1000 мкг/мл. Повторне введення цефоперазону не призводило до кумуляції препарату у здорових добровольців. У пацієнтів із порушенням функції печінки період напіввиведення препарату із сироватки крові зростає, але зростає і виведення із сечею. У пацієнтів із нирковою та печінковою недостатністю цефоперазон може кумулюватися у сироватці крові. При нирковій недостатності максимальна концентрація у сироватці крові, площа під фармакокінетичною кривою, а також період напіввиведення із сироватки крові такі ж, як і у здорових добровольців.

Бактерицидна дія цефоперазону зумовлена сповільненням синтезу стінки клітини бактерії. Цефоперазон активний in vitro до великої кількості клінічно значущих мікроорганізмів. У той же час проявляє резистентність до дії багатьох β-лактамаз. Мікроорганізми, чутливі до цефоперазону: грампозитивні бактерії – ​Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, β-гемолітичний стрептокок груп А і B, багато штамів Streptococcus faecalis; грамнегативні мікроорганізми – ​Escherichia coli, рід Klebsiella, рід Enterobacter, рід Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, рід Providencia, рід Serratia, рід Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаеробні мікроорганізми – ​роди Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium, Eubacterium, Lactobacillus, Fusobacterium, багато штамів Bacteroides fragilis та інших представників роду Bacteroides [1].

Цефтріаксон, напівсинтетичний антибіотик із групи цефалоспоринів ІІІ покоління для парентерального введення із широким спектром анти­мікробної активності, уперше було синтезовано швейцарською компанією Hoffmann-La Roche, яка розпочала його випуск під торговою маркою Роцефін. Цефтріаксон використовується у клінічній практиці з 1982 року. При дослідженні фармакокінетичних властивостей препарату було встановлено, що після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г антибіотика максимальна концентрація у крові досягається протягом 2-3 год після ін’єкції, при внутрішньовенному введенні – ​до закінчення ін’єкції. Біодоступність цефтріаксону становить 100% як при внутрішньовенному, так і при внутрішньом’язовому введенні. Високі концентрації препарату виявляються протягом більш ніж 24 год у більшості тканин і рідин організму, у тому числі в легенях, серці, жовчовивідних шляхах, печінці, мигдаликах, середньому вусі, кістках; у рідинах організму – ​спинномозковій, плевральній і синовіальній рідині. Цефтріаксон проникає через плацентарний бар’єр, а також виділяється в грудне молоко. Період напіввиведення препарату в дорослих становить близько 8 год, у дітей перших 8 днів життя, а також в осіб віком >75 років – ​у середньому в 2-3 рази більший. Цефтріаксон не метаболізується і виводиться з організму в незміненому вигляді: 50-60% – ​нирками і 40-50% – ​із жовчю. В осіб із нирковою недостатністю відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення препарату при одночасному збільшенні виведення препарату із жовчю [2].

Цефоперазон має широкий спектр антимікробної дії проти грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі Enterobacterales, P. aeruginosa і Acinetobacter spp. [1]. Цефоперазон має тривалий період напіввиведення, приблизно 2 год, що дозволяє застосовувати його двічі на день, і він широко використовувався (зокрема, у 1980-х роках) для лікування інфекцій у пацієнтів з імунокомпетентністю та нейтропенією. ­Цефоперазон входить до стандартних схем лікування при різних типах інфекцій, включаючи нозокоміальну пневмонію, інтраабдомінальні та гіне­кологічні інфекції, сепсис, інфекції у пацієнтів із фебрильною нейтропенією [1, 2].

Цефтріаксон діє бактерицидно, порушуючи синтез клітинної стінки бактерій. Проявляє високу активність до таких збудників: грампозитивні аероби – ​стафілококи (крім метицилін-­нечутливих [метицилін-резистентний Staphylococcus. aureus, MRSA]), стрептококи; грамнегативні аероби – ​Moraxella, Enterobacter spp., H. influenzae, E. coli, Shigella, нейсерії, сальмонелли, Proteus spp., Serratia spp., Citrobacter spp., клебсієли, єрсінії, Acinetobacter; спірохети – ​Borrelia burgdorferi і бліда спірохета; а також анаероби – ​Bacteroides (чутливі до жовчі), клостридії (крім Clostridium difficile), фузобактерії, пептококи, пептострептококи. Дещо менше, ніж цефалоспорини I і II поколінь, впливає на грампозитивні коки. Нечутливими до ­цефтріаксону є лістерія, ентерококи, легіонелли, C. difficile, туберкульозна паличка. Оскільки цефтріаксон краще зв’язується з білками плазми крові, його застосування не рекомендоване в ­немовлят, оскільки при цьому може спостерігатися вищий ризик гіпербілі­рубінемії новонароджених [3, 4, 6].

Основні відмінності двох антибактеріальних препаратів наведено у табл. 1 [1-3, 5, 7].

При проведенні порівняльного аналізу ефективності цефоперазону і цефтріак­сону дослідники зосереджувалися на комбінованих формах антибіотиків (здебільшого з інгібіторами β-лактамаз) з огляду на недостатню клінічну і бактеріологічну ефективність монопрепаратів [3, 5, 6-9, 11-13, 15].

X. Xin et al. проаналізували вибірку з 285 пацієнтів із бактеріальною інфекцією дихальних і сечовивідних шляхів, які були залучені до багатоцентрового відкритого контрольованого клінічного дослідження. Виділені у пацієнтів патогени характеризувалися високою стійкістю до цефтріаксону і цефоперазону, при цьому після триденної терапії клінічний стан хворих суттєво не покращувався. Отримані в подальшому показники клінічної ефективності складали 85,07% у групі цефтріаксону та 79,84% у групі цефоперазону, показники ерадикації бактерій досягали рівня 83,58% і 83,72%, а частота несприятливих проявів становила 7,48% і 7,80% відповідно. На думку авторів, цефтріаксон проявляє аналогічні цефо­перазону ефективність і рівень побічних ефектів при лікуванні середніх і тяжких бактеріальних інфекцій, спричинених резистентними штамами. При визначенні чутливості in vitro відзначалася вища активність цефоперазону до E. aerogenes, A. baumannii, P. aeruginosa порівняно із цефтріаксоном. Загалом, дослідники дійшли висновку, що цефо­перазон можна вважати рекомендованою комбінацією з активністю проти патогенів, які продукують β-лактамази розширеного спектра (ESBL), із доведеною клінічною ефективністю при різних проявах інфекції [11]. Чутливість in vitro виділених штамів до цефоперазону і цефтріаксону наведено в табл. 2.

Мінімальна інгібуюча концентрація в більшості протестованих мікробних штамів була зіставною в обох досліджуваних групах за умови відсутності інгібітора β-лактамаз. Усі ізоляти у цьому дослідженні були β-лактамазо-позитивними, хоча конкретні типи β-лактамази визначені не були. Було зазначено, що Enterobacteriaceae є одними з найважливіших для людини бактеріальних збудників. Ці мікроби складають приблизно 65% усіх грамнегативних бактерій, і 47% усіх ізолятів верифікуються в лікарнях азійського регіону. Продукція β-лактамаз розширеного спектра підвищує протимікробну стійкість багатьох видів Enterobacteriaceae та спричиняє поширення мультирезистентних штамів.

Згідно з даними дослідження, за наявності сульбактаму в фармакологічних засобах клінічна і бактеріологічна ефективність препаратів відзначалася на паритетних рівнях. Дещо інша картина спостерігалася при порівнянні цефо­перазону і цефтріаксону без захисту інгібіторами β-лактамаз. Якщо за наявності штамів E. сoli, K. рneumoniae, E. aerogenes, S. аureus, S. haemolyticus мінімальна інгібуюча концентрація була однаковою, то за наявності E. cloacae, A. baumannii, P. аeruginosa інгібуючий вплив цефоперазону був вищим, і, відповідно, дослідники констатували очікувано вищу клінічну та бактеріологічну ефективність у рутинній практиці. Автори зазначали, що цефтріаксон сам по собі не має достатньої активності проти A. baumannii та P. aeruginosa. Лише в комбінації з інгібітором β-лактамаз він набуває антимікробної активності стосовно вищезазначених збудників. Пацієнти, які отримували цефтріаксон, мали незначно вищий рівень пов’язаних із препаратом клінічних побічних явищ порівняно з пацієнтами, у яких застосовували цефоперазон (10,42% проти 7,09%, р=0,3212) [12-15].

A. Ullah et al. за результатами власних досліджень оцінили стійкість та порівняльну активність різних цефалоспоринів ІІІ покоління проти P. aeruginosa. Для цього використовували модифікований метод Кірбі – ​Бауера з метою визначення чутливості in vitro штамів P. aeruginosa з різних медичних закладів до шести цефалоспоринів ІІІ покоління (цефоперазон, цефтазидим, цефтизоксим, цефотаксим, цефтріаксон і цефіксим). Результати показали, що цефоперазон проявляв найвищу ефективність (80% чутливих патогенів), тоді як другим за ефективністю препаратом був цефтазидим (чутливість – ​70%). Цефотаксим і цефтизоксим продемонстрували проміжну активність на рівні 16,8% і 20% відповідно. Цефіксим і цефтріаксон не показали жодної підтримуючої активності (чутливість – ​0%). На думку авторів, отримані дані є важливим чинником для вибору відповідного цефалоспорину при лікуванні пацієнтів з інфекціями, спричиненими P. aeruginosa. У якості препарату першої лінії рекомендують цефоперазон, другої і третьої лінії – ​цефтазидим і цефотаксим відповідно [16].

У доступних наукових джерелах існують повідомлення про позитивний вплив молекули цефтріаксону в комбінації з динатрієм етилендіамінтетра­оцтової кислоти (EDTA) на чутливість грамнегативних збудників. Так, у роботі S. Chaudhuri і S. Gupta була продемонстрована ефективність цефтріаксону і EDTA на респіраторні ізоляти із встановленням наступних закономірностей: 64% ізолятів A. baumannii були чутливими до цефтріаксону в комбінації з EDTA. Найвищий рівень резистентності спостерігався для піперациліну/тазобактаму, амоксициліну/клавуланату та цефоперазону. Усі клінічні ізоляти Pseudomonas були чутливими до цефтріаксону/сульбактаму + EDTA. Гематологічні ізоляти, а саме Acinetobacter, у 25% випадків проявляв чутливість до цефтріаксону + EDTA порівняно з 13% чутливістю до цефоперазону. При дослідженні ізолятів сечі було виявлено, що 78% ізолятів E. coli проявляли достатню чутливість до цефтріаксону/сульбактаму + EDTA. За даними авторів, комбінація цефтріаксону/сульбактаму та динатрію едетату була ефективною проти збудників, виділених із респіраторного секрету, крові та сечі, які проявляли стійкість до багатьох інших антибіотиків. Ймовірно, що такі результаті властиві лише для обмеженого регіону дослідження, і спектр чутливості штамів до даного засобу буде відрізнятися в інших країнах [3]. Підтвердженням є результати роботи Tsung-Ta Chiang et al. з дослідження антимікробного впливу цефоперазону стосовно клінічно значущих мікроорганізмів у медичних центрах Тайваню (табл. 3) [10].

Як видно з наведених даних, цефоперазон продемонстрував високу активність проти P. aeruginosa та A. baumannii complex. Крім того, він зберігає певний рівень активності проти E. coli та K. pneumoniae і частково до карбапенем-резистентного штаму A. baumannii. Достатня активність щодо грамнегативної флори суттєво розширює спектр клінічного застосування цефоперазону, включаючи випадки ранової інфекції (у тому числі вогнепальні поранення), пневмонії, ураження сечовивідної системи та жовчних шляхів [10].

Одним із визначальних компонентів забезпечення належної ефективності антибіотикотерапії є проведення преавторизації призначення кожного препарату шляхом віднесення його до однієї із трьох груп:

1) група А (група доступу) – ​антибіотики, які лікар може призначати самостійно для лікування і профілактики інфекційних захворювань відповідно до затверджених протоколів або алгоритмів лікування;

2) група В (група спостереження) – ​призначення має бути погоджено клінічним провізором, у тому числі шляхом впровадження в лікувальному закладі нових клінічних протоколів емпіричної антибіотикотерапії;

3) група С (група резерву) – ​резервні антибіотики, призначення яких має бути узгоджено із клінічним провізором шляхом заповнення форми преавторизації групи резерву.

Адміністрування використання антибіотиків має вирішальне значення для ефективного лікування інфекційних захворювань, захисту пацієнтів від потенційної шкоди, заподіяної нераціональним використанням антибіотиків, та боротьби з антибіотикорезистентністю. Програми адміністрування є особливо актуальними в хірургічних відділеннях, де майже кожне оперативне втручання потребує призначення антибактеріальних препаратів [17]. У дослідженнях, проведених у 2021 році, було виявлено, що впровадження програм адміністрування сприяло зменшенню призначень антибіотиків на 31%. Дана програма управління включала попередній збір матеріалу у пацієнтів для мікро­біологічного дослідження, на основі результатів якого призначали антибактеріальні препарати.

У рамках дослідження також вивчали ефективність раннього переходу від внутрішньовенного до перорального застосування окремих препаратів, оптимізацію та коригування дози в пацієнтів із порушенням функції нирок і печінки. Також наголошувалося, що емпіричне використання антибіотиків обґрунтоване лише за наявності чітких рекомендацій, тоді як збір відповідних зразків для посіву має виконуватися до початку емпіричного лікування, яке після отримання результатів має піддаватися корекції. Призначення антибактеріальних препаратів передбачає командний підхід за участю хірурга, клінічного фармацевта та спеціаліста з інфекційних захворювань [18].

Згідно із класифікацією AWaRe, виділяють три групи антибактеріальних препаратів:

• Група А (доступні) – ​ефективні та широко вживані антибіотики з низьким потенціалом до швидкого розвитку резистентності серед патогенів-мішеней. Є препаратами І та ІІ ліній терапії при переважній більшості бактеріальних захворювань. Представники групи А: пеніциліни, амоксицилін/клавуланат, клоксацилін, цефалексин, триметоприм, гентаміцин, метронідазол. Антибіотики групи А мають вузький спектр дії, меншу вартість, хороший профіль безпеки та, загалом, низький потенціал резистентності. Їх часто рекомендують як емпіричні варіанти першого або другого вибору лікування поширених інфекцій.
• Група В (спостереження) – ​антибіо­тики високого пріоритету для хірургічної практики, використовуються як І і ІІ лінії терапії при визначеному переліку захворювань, що викликані певними збудниками. До цієї групи відносять: цефтріаксон, цефтазидим, цефіксим, азитроміцин, еритроміцин, кларитроміцин, ванкоміцин, ципрофлоксацин, меропенем, піперацилін/тазобактам. Ці препарати мають ширший спектр дії і, як правило, вищу ціну. Рекомендації стосовно їх використання – ​лише як варіант першого вибору у пацієнтів із тяжчими клінічними проявами або при інфекціях, спричинених патогенами з вищою ймовірністю резистентності до антибіотиків групи А (наприклад, інфекції верхніх сечових шляхів).
• Група С (резерв) – ​препарати, що використовуються як остання лінія за умови неефективності попередньої терапії або при контакті з мультирезистентними збудниками. До групи С відносять наступні антибіотики: цефідерокол, цефтазидим/авібактам, фосфоміцин (парентеральний), лінезолід, меропенем/ваборбактам, плазоміцин, поліміксин/колістин [19].

У країнах Східної Європи 64% препаратів від усіх призначених антибіотиків належать до групи В. Зокрема, цефтріаксон призначається у 24% випадків при стаціонарному лікуванні та у 34% – ​для профілактики в хірургії. Натомість результати деяких досліджень показали, що цефалоспорини не є ефективними у третині клінічних випадків [20, 21].

Слід зауважити, що в інструкції (згідно з Наказом Міністерства охорони здоров’я № 1614 від 3 серпня 2021 року) із впровадження адміністрування антимікробних препаратів у закладах охорони здоров’я, які надають медичну допомогу в стаціонарних умовах, зазначено, що за антимікробною активністю цефтазидим переважає цефоперазон [22]. Аналізуючи положення Наказу, автори звернули увагу, що у Додатку 2 представлено схему переведення пацієнта з парентеральної (внутрішньовенної) на ентеральну лікарську форму стосовно лише цефтріаксону. Так, вказано на можливість переходу з парентеральної форми цього препарату на пероральний прийом амоксициліну/клавуланату або цефалексину. Слід звернути увагу, що саме цефтріаксон віднесено до препаратів резерву, тоді як цефоперазон перебуває у пріоритетній позиції – ​у групі спостереження. У додатку 5 до Наказу при оцінці профілю безпеки антимікробних препаратів зазначено, що цефтріаксон може призводити до псевдохолелітіазу як типової побічної реакції, панцитопенії та гемолітичної анемії (більш рідкісні небезпечні для життя реакції), зумовлює селекцію продуцентів β-лактамаз розширеного спектра, спричиняє антибіотик-­асоційовану діарею і псевдомембранозний коліт, що вимагає відповідних заходів профілактики та контролю.

З метою зниження розповсюдження мікроорганізмів із мультифакторною резистентністю до антибактеріальних препаратів, відповідно до існуючих стандартів, не рекомендовано [19, 20]:

• використовувати цефалоспорини ІІІ покоління для емпіричної антибіотикотерапії при інфекційних хворобах, пов’язаних із наданням медичної допомоги (ІПНМД). Першочергове використання піперациліну/тазобактаму або іміпенему/циластатину може сприяти зниженню частоти виділення ESBL;
• призначати антибактеріальні препарати проти Р. aeruginosa (цефепім, цефтазидим, цефоперазон, піперацилін/тазобактам, іміпенем/циластатин, меро­пенем) за умови відсутності підтвердження наявності інфекційної хвороби, спричиненої Р. аeruginosa;
• призначати цефтріаксон із метою лікування тяжких інфекційних хвороб, що спричинені MRSA (наприклад, бактеріємія, пневмонія), інфекційних хвороб, що спричинені Enterobacter spp. (оскільки серед цих збудників відзначається висока поширеність продуцентів лактамаз класу Amp-C);
• призначати цефтріаксон передчасно народженим немовлятам (термін гестації <37 тижнів).

Таким чином, порівняльний огляд цефтріаксону і цефоперазону доводить, що ці два цефалоспорини ІІІ покоління залишаються в арсеналі лікування хірургічної інфекції. Утім існує низка суттєвих відмінностей щодо їх застосування, зокрема те, що цефтріаксон не має достатньої активності проти A. baumannii та P. аeruginosa. Також, на відміну від цефоперазону, який входить до групи спостереження, цефтріаксон відноситься до препаратів резерву. Згідно з аналізом даних, профіль безпеки є кращим у цефоперазону, тоді як тривале застосування цефтріаксону в медичних установах у якості антибіотикопрофілактики та антибіотикотерапії призводило до зниження ефективності й високого ймовірного ступеня резистентності до нього проблемних збудників хірургічної інфекції на сучасному етапі.

Спрощене застосування цефтріаксону – ​один раз на добу (завдяки тривалому періоду напіввиведення порівняно зі складними схемами застосування інших протимікробних препаратів) – ​надає перевагу парентеральному введенню як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах. Підтверджений профіль фармакокінетики та безпеки закріпили цефтріаксон у якості препарату вибору серед інших цефалоспоринів при лікуванні серйозних як поза-, так і внутрішньолікарняних інфекцій [12]. Усе це призвело до появи низки резистентних штамів внаслідок широкого його застосування як профілактичного й лікувального засобу та відповідного зростання частоти такого загрозливого ускладнення, як псевдомембранозний коліт, спричинений C. difficile. Згідно з наказом МОЗ України від 23.08.2023 № 1513 «Про затвердження Стандарту медичної допомоги «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з ліку­вальною та профілактичною метою», ­цефоперазон віднесено до групи спостереження (В), а цефтріаксон – ​до групи резерву (С), що, відповідно, вносить корективи до обмежень його застосування в лікарській практиці.

Таким чином, при порівнянні цефтріаксону і цефоперазону відзначено, що ці анти­бактеріальні препарати ІІІ покоління залишаються в арсеналі лікування пацієнтів із хірургічною інфекцією. Проте існує низка суттєвих відмінностей у їх застосуванні: цефтріаксон не має достатньої активності проти A. baumannii та P. аeruginosa і відноситься до препаратів резерву. Водночас цефоперазон, який також характеризується суттєво кращим профілем безпеки, віднесений до групи спостереження. Використання цефоперазону (як монопрепарату, так і комбінованих форм) є пріоритетним вибором антибіотикотерапії в сучасних умовах, при ранових інфекціях, бойових вогнепальних пораненнях, пневмонії, інтраабдомінальних інфекційних процесах, ураженнях сечовивідної системи.

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (58), 2024 р.