Ефективність едоксабану за тривалої вторинної профілактики інсульту

22.03.2024

Стаття у форматі PDF

Едоксабан є представником групи прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), які широко застосовують для профілактики інсульту в пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (ФП). Пропонуємо до вашої уваги огляд статті I.Scala et al. «Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study», опублікованої у виданні Brain Sci (2023; 13: 1541), яка причсявена вивченню довгострокової ефективності й безпеки застосування едоксабану, а також прихильності пацієнтів до терапії цим препаратом протягом тривалого періоду.

Ішемічний інсульт є основною причиною смертності та тривалої втрати працездатності в усьому світі (Feigin et al., 2017). Хоча в ­основі ішемічного інсульту може лежати декілька пато­генетичних механізмів, останніми ­роками одну з провідних ролей відіграє серцева ембо­лія (Adams et al., 1993; Spence, 2018). Крім того, кардіоемболічному інсульту притаманний гірший прогноз (Escudero-Martinez et al., 2023). Серед численних захворювань серця, пов’язаних із церебральною емболією, ­зокрема ФП є найпоширенішою, на неї припадає близько 15% усіх інсультів у світі (Escudero-Martinez et al., 2023). На думку R. B.Schnabel et al. (2015), у зв’язку зі світовою тенденцією прогресування старіння населення, ця поши­реність найближчими роками зростатиме, а­дже ФП є залежним від віку захворюванням.

Нині терапією першої лінії для пацієнтів із неклапанною ФП є препарати групи ПОАК (Carnicelli et al., 2022), оскільки ці анти­коагулянти безпечніші та ефективніші для вторинної профілактики інсульту, ніж антагоністи віта­міну К.Основним обмеженням щодо тера­пії ПOAК є відносно недавній час їх ­появи на ринку і, як наслідок, обмежена кількість доказів щодо тривалого спостереження. Власне, недостатність даних позначається на ефективності терапії літніх пацієнтів (≥80 років), оскільки через застереження щодо ризику кровотечі цій популяціях помилково призначають недостатні дози або невідповідну антитромботичну терапію (Tutuncu et al., 2022; Antoniazzi et al., 2019).

Едоксабан схвалений Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) менш ніж 10 років тому. Результати дослі­дження SATES підтвердили, що лікування едоксабаном (60 мг), розпочате протягом п’яти днів після початку інсульту, є безпечним щодо ризику кровотечі впродовж 90 днів і розвитку геморагічних трансформацій ішемічного ураження головного мозку впродовж першого тижня після цереброваскулярної події (Frisullo et al., 2021).

Базуючись на даних цього дослі­дження, І.Scala et al. (2023) поставили за мету вивчити результати довгострокової безпеки та ефективності лікування едоксабаном у пацієнтів згаданої вікової когорти.

Первинною кінцевою точкою була ­оцінка тривалої (>3 років) безпеки ­застосування едоксабану для вторинної профілактики ­інсульту і пацієнтів із ФП, яку визначали на підставі частоти сильних кровотеч.

Автори мали на меті оцінити довгострокову ефективність едоксабану, аналізуючи частоту рецидивів інсульту та інших тромбоемболічних подій. Також дослі­джували тривалу безперервність терапії едоксабаном та причини, які призвели до призупинення лікування або зменшення дози призначеного препарату.

Матеріали та методи дослі­дження

Зі 75 пацієнтів, які увійшли до дослі­дження SATES, 63 з інсультом легкого та середнього ступенів тяжкості продовжили участь у спостереженні (середній вік учасників – ​81 рік, віковий діапазон – ​73,5‑88,0 років) (Frisullo et al., 2021).

Вчені вивчали безпеку раннього початку (протягом п’яти днів після появи симптомів) антикоагулянтної терапії едоксабаном (60 мг) у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом.

Результати дослі­дження

Тромболізис було виконано 39,7% пацієнтам дослі­джуваної популяції, механічну тромбектомію – ​25,7%. Серед чинників ризику серцево-судинних захворювань у цій популяції найпоширенішим було визначено ­артеріальну гіпертензію (44 із 63; 69,8%) і дисліпідемію (15 із 63; 23,8%).

Середній показник за шкалою оцінювання ризику інсульту й системної тромбоемболії у пацієнтів із ФП (CHA2DS2-VASC) становив 5,0 балів, а середній показник за шкалою оцінювання ризику кровотеч (HAS-BLED) – ​3,0 бали, що свідчить про помірно високий ризик кардіоемболічного інсульту та високий ризик кровотечі у пацієнтів згаданої групи.

Відомо, що серед 50 пацієнтів, які отримували терапію едоксабаном протягом періоду спостереження, 12 осіб (24,0%) приймали препарат у низькій дозі (30 мг), основними причинами зниження дозування були маса тіла <60 кг і нефропатія. Понад три чверті дослі­джуваної популяції підтримували тера­пію едоксабаном упродовж усього періоду дослі­джування (79,4%). Серед 13 пацієнтів, які не приймали едоксабану, двоє припинили будь-який тип анти­коагулянтної терапії, тоді як 11 (84,6%) перейшли на інші антикоагулянти (63,6% – ​на інші ПOAК, 27,3% – ​на еноксапарин і 9,1% – ​на антагоністи вітаміну К). ­Основними причинами зміни антикоагулянтів були пато­логія нирок (27,3%), виникнення сильних кровотеч (9,1%), тяжка анемія, що потребувала переливання крові (9,1%), незначні кровотечі (9,1%) та аутоімунна тромбоцитопенія (9,1%). Одна пацієнтка (9,1%) перейшла на дабігатран через неможливість отримувати едоксабан, тоді як для трьох учасників (27,3%) невідома при­чина переходу на антикоагулянт. Двоє осіб перервали антикоагулянтну терапію з невідомої причини, це не було пов’язано з кінцевою подією (серйозними кровотечами). Загалом <5% пацієнтів цієї когорти (4,76%) припинили ліку­вання едоксабаном через досягнення безпечного результату і жоден – ​через недостатню ефективність (рис. 1).

Рис. 1. Графічне зображення частки пацієнтів, які продовжували терапію едоксабаном протягом періоду спостереження і тих, хто припинив приймати препарат (з урахуванням переходу на інші антикоагулянти або припинення антикоагулянтної терапії) (А); причини переходу на інші антикоагулянти та їх частота (Б)

Рис. 1. Графічне зображення частки пацієнтів, які продовжували терапію едоксабаном протягом періоду спостереження і тих, хто припинив приймати препарат (з урахуванням переходу на інші антикоагулянти або припинення антикоагулянтної терапії) (А); причини переходу на інші антикоагулянти та їх частота (Б)
Адаптовано за I. Scala et al. Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study. Brain Sci. 2023. Vol. 13. P. 1541.

 

Безпека терапії едоксабаном

За результатами дослі­дження, лише одна пацієнтка (1,6%) мала сильну кровотечу, що потребувало переливання крові. Ні в кого не виявлено летальної кровотечі чи внутрішньо­черепного крововиливу. Отже, частота великих кровотеч у популяції пацієнтів, які ­приймали едоксабан, становила 0,4%. Ще одному ­пацієнту було виконано переливання крові з приводу тяжкої анемії, пов’язаної із ­септичним станом (3,2%). Незначні кровотечі зафіксовано у 28,6% пацієнтів: переважно кровотечі ясен (9,5%) або ректальної (6,4%), менша частка пацієнтів мала носові кровотечі (1,6%), кровотечі з уретри (4,8%) або масивні синці (4,8%). Тобто частота незначних кровотеч у дослі­джуваній популяції, яка приймала едоксабан, становила 6,4%.

Як зазначають дослідники, троє пацієнтів припинили приймання едоксабану з міркувань безпеки (3 із 63; 4,8%): два випадки – ​через епізод великої кровотечі та повторні кровотечі з уретри; один – ​переливання крові через анемію, пов’язану із сепсисом.

Понад половину пацієнтів було госпіталізовано протягом періоду спостереження (34 із 63; 54,0%), а 10 із 34 – ​госпіталізовано двічі або частіше (10 із 63; 15,9%), що призвело до 44 епізодів госпіталізації впродовж періоду спостереження. Причини госпіталізації були неоднорідними; найчастішою були ортопедичні захворювання (7 із 44; 15,9%), потім пневмонія (5 із 44; 11,4%), медичні процедури, пов’язані з онкозахворюваннями (5 із 44; 11,4%), інфекційні захворювання (4 із 44; 9,1%). Лише троє пацієнтів (3 із 44; 6,8%) були госпіталізовані через тромбоемболічні події: двоє (2 із 44; 4,5%) через рецидив інсульту та один (1 із 44; 2,3%) через інфаркт міокарда.

Ефективність едоксабану

У п’яти пацієнтів (5 із 63; 7,9%) упродовж періоду спостереження сталися ­випадки тромбозу (у двох були повторні інсульти, ще у двох – ​транзиторна ішемічна атака [ТІА], в однієї пацієнтки – ​інфаркт міокарда).

Смертність у цій когорті становила 20,6%. Найчастішою причиною смерті були онко­захворювання (23,1%), а також серцева недостатність (15,4%), зупинка серця з невідомої причини (15,4%) і сепсис (15,4%). Лише один пацієнт (7,7%) помер від рецидиву інсульту. Зага­лом серцево-судинні події стали причиною смерті 7,9% (5 із 63) пацієнтів (рис. 2).

Рис. 2. Частота причин смерті в досліджуваній вибірці

Рис. 2. Частота причин смерті в досліджуваній вибірці
Адаптовано за I. Scala et al. Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study. Brain Sci. 2023. Vol. 13. P. 154

Порівняння низькодозової та стандартної терапії едоксабаном

На підставі даних 50 пацієнтів, які підтримували терапію едоксабаном протягом тривалого періоду спостереження у стандартній дозі (60 мг) та в низькій (30 мг), за результатами аналізу кінцевих подій, лише для ТІА спостерігалася тенденція збільшення частоти в ­групі низьких доз (без досягнення статистичної значу­щості; p=0,054). Частота інших ­кінцевих подій суттєво не відрізнялася між групами.

Порівняння даних короткострокової та довгострокової ефективності й безпеки едоксабану

Порівнюючи дані ефективності та безпеки попереднього дослі­дження SATES і за згаданого довгострокового спостереження, частота як великих (10,7 проти 0,4%), так і незначних кровотеч (58,7 проти 6,4%) була вищою впродовж короткострокового періоду спостереження. З іншого боку, річна частота тромбоемболічних подій була дещо вищою за даними довгострокового спостереження.

Обговорення

I.Scala et al. дійшли висновку, що терапія едоксабаном є безпечною та ефективною в довго­строковій перспективі, препарат ­добре переноситься літніми пацієнтами з неклапанною ФП і попереднім ішемічним інсультом. Дані аналізу даних безпеки засвідчили, що частота великих кровотеч у дослі­джуваній когорті осіб була нижчою, ніж в іншому дослі­дженні едоксабану, ENGAGE-TIMI 48, у ­межах якого ­виявлено річну частоту таких подій 2,75% у пацієнтів, які приймали ­високу дозу едоксабану, та 1,61% у паці­єнтів, які отри­мували низько­дозову терапію едоксабаном (Giugliano et al., 2013).

Ще в одному обсерваційному дослі­дженні, у якому аналізували первинну профілактику інсульту за допомогою едоксабану в популяції пацієнтів із неклапаною ФП, виявлено ­річну частоту вели­ких кровотеч 2,32% (Lee et al., 2018). В ­іншому обсерваційному дослі­дженні річна частота вели­ких кровотеч становила 1,12% (De Caterina et al., 2021). Річна частота незначних кровотеч, за даними дослі­дження I.Scala et al., становила 6,4%, тобто була в межах діапазону – ​від 3,52% (для низької дози едоксабану) до 7,23% (Giugliano et al., 2013; Grymonprez et al., 2023).

Щодо результатів ефективності застосування едоксабану, то частота тромбоемболічних ­подій у цьому дослі­дженні була дещо вищою, ніж у R. P.Giugliano et al. (2013) та за даними про­грами ETNA-AF, але нижчою, ніж у дослі­дженні S. R.Lee et al. (2018) (De Caterina et al., 2021).

У цьому дослі­дженні лише 20,6% паці­єнтів припинили терапію едоксабаном упродовж ­періоду спостереження, що тривав понад три роки, ­тобто продемонстровано оптимальний ступінь прихильності до лікування. ­Такий ­результат підтвер­джує попередні дані, що приймання ПOAК раз на добу підвищує прихильність до антикоагулянтної терапії, особливо в популяції пацієнтів літнього віку (Barcellona et al., 2021). Крім того, кращий комплаєнс мали пацієнти, які приймали едоксабан, порів­няно з тими, хто застосовував інші ПOAК (Grymonprez et al., 2022; Aigami et al., 2023).

Висновки

Підсумовуючи, I.Scala et al. зазначають, що отримані результати підтвер­джують ефективність і безпеку застосування едоксабану, а також його хорошу переносимість у літніх пацієнтів із неклапанною ФП і ­поперед­нім ішемічним інсультом. Однак необхідні ­подальші проспективні багатоцентрові дослі­дження з більшою вибіркою, щоб підтвердити результати, отримані в цьому дослі­дженні.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Інсульт» №1 2024 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

26.03.2024 Неврологія Кардіоваскулярна безпека під час лікування нестероїдними протизапальними препаратами: збалансований підхід

Хоча нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) мають численні серйозні побічні ефекти, вони належать до найчастіше застосовуваних препаратів у всьому світі (McGettigan P., Henry D., 2013). Через часте застосування побічні дії НПЗП становлять значну загрозу для громадського здоров’я. Так, уже декілька декад тому було описано підвищення артеріального тиску та ризик загострень серцевої недостатності на тлі прийому цих препаратів (Staessen J. et al., 1983; Cannon P.J., 1986)....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....