Постінсультна депресія: зв’язок із когнітивним відновленням

Стаття у форматі PDF

Інсульт – ​одне з найпоширеніших цереброваскулярних захворювань, яке є причиною тривалих психічних розладів і фізичної інвалідності. Постінсультна депресія (ПІД) належить до досить частих нервово-психічних ускладнень у пацієнтів після інсульту. Механізмам її розвитку притаманні складність, множинність і різноманітність процесів, що чинять серйозний вплив на якість життя та прогноз пацієнтів. Вважається, що до 2030 року депресія стане основною причиною глобального соціального тягаря хвороб у всьому світі (Herrman et al., 2019).

Інсульт посідає третє місце за показником інва­лідності та друге – серед причин ­смерті у всьому світі. Щороку налічується близько 16 млн випадків інсультів, серед яких 6 млн закін­чуються летально і ще 5,5 млн хворих мають значний ступінь інвалідності, що призводить до негативних наслідків для здоров’я, ­соціального та економічного розвитку (Johnson et al., 2019). Пацієнти, які раніше перенесли інсульт, мають значно вищий ризик розвитку реци­диву (ВООЗ, 2022b). Прямі витрати на людину протягом року після інсульту становлять близько 58  200 доларів США (Rajsic et al., 2019).

Одним із найпоширеніших симптомів психічних розладів після інсульту є депресія з прогнозованою поширеністю від 18 до 33% (Medeiros et al., 2002; Guo et al., 2022; Cai et al., 2019). Загалом для ПІД характерні легкі когнітивні порушення (ЛКП), зменшення рівня енергійності, апатія, розлади сну, зниження інте­ресу до життя, пасивність, песимістичні настрої й навіть випадки суїциду. ПІД призводить до рецидиву інсульту. Її непросто діагностувати, оскільки багато пацієнтів з інсультом мають когнітивні та мовленнєві порушення, що також перешко­джає їхній реабілітації. Крім того, ПІД є одним із вагомих чинників ризику довгострокових несприятливих наслідків для фізичного та психічного здоров’я пацієнтів після інсульту, що зумовлює зниження якості життя та підвищення показника смертності (Schцttke et al., 2020; Stein et al., 2018). Як зазначають дослід­ники, психосоціальні чинники, пов’язані з інсуль­том, погіршують симптоми ПІД, негативно позначаються на ­повсякденному житті пацієнтів після інсульту (Gainotti et al., 1999; Tsouna-Hadjis et al., 2000; Malliarou et al., 2023).

Роль ГАМК-ергічного дефіциту в етіології депресивних розладів

Після інсульту в тканинах головного мозку виникає гостра ішемія / гіпоксія, що призводить до дисфункції іонного транспорту та змін іонного гомеостазу, а також до порушення вивіль­нення та зворотного захоплення глутамату та пере­вантаження внутрішньоклітинним кальцієм, призводячи додатково до швидкого ­підвищення рівня глутамату в цереброспінальній рідині. Ці каскадні реакції зумовлюють заги­бель нейронів (Suzuki et al., 2022; Gruenbaum et al., 2020). Надмірне вивільнення глута­мату може спричинити синаптичну екзайто­токсичність через загострення окислюваль­ного стресу та запалення. Медіатори запалення, своєю чергою, можуть перешко­джати рівням позаклітинного глутамату, знижуючи здатність мікроглії та астроцитів поглинати останній (Tomasetti et al., 2017; Haroon et al., 2017). У бага­тьох дослі­дженнях повідомлялося про вищі ­рівні глутамату та його метаболітів як у ­крові, так і в спинномозковій рідині пацієнтів із ПІД, особ­ливо у фронтальній корі (Madeira et al., 2018; Sanacora et al., 2011). Є дані про те, що пору­шення виконавчої функції (незначний, але помітний когнітивний дефіцит у пацієнтів із ЛКП), залежить від рівня γ-аміномасляної кислоти (ГАМК). Зниження когнітивних функцій супрово­джується витонченням кори головного мозку, яка має вищий рівень ГАМК, ніж біла речовина. Дослі­джуючи взаємозв’язки між рівнями ГАМК, товщиною кори та виконавчою функцією, встановлено, що нижчі ­рівні ГАМК у передній (ППК) та задній поясній корі (ЗПК) суттєво пов’язані з погіршенням виконавчої функції у пацієнтів із ЛКП (Xiaona et al., 2023). За даними дослі­дження, рівні ГАМК були чутливішими, ніж структурні зміни в ППК і ЗПК, як показники зниження виконавчої функції у пацієнтів із ЛКП. Ці результати підтверджують, що рівні ГАМК у ППК і ЗПК ­можуть слугувати потенційними діагностич­ними маркерами порушення виконавчої функції в разі ЛКП. Крім того, як зазначають дослідники, ГАМК і нейрони прилеглого ядра (NAc), які експресують рецептори дофаміну D1, модулюють ­стани свідомості (Luo et al., 2018). Більшає також дока­зів, що вказують на зв’язок між вели­кими депресивними розладами (ВДР) і ­різними ­типами ГАМК-ергічного дефіциту. ВДР супрово­джу­ється зниженою концентра­цією в мозку інгібіторного нейромедіатора ГАМК, а також змі­нами субодиничного складу головних рецепторів (ГАМК-А-рецепторів), що опосередковують ГАМК-ергічне інгібу­вання. Найпереконливіший доказ того, що ГАМК-­ергічний дефіцит може призводити до розвитку депресивних розладів, базується на знижених даних рівнів ГАМК у плазмі та спинномозковій рідині або резекції кортикальної тканини паці­єнтів із депресією. ГАМК-ергічне збу­дження незрілих нейронів у зубчастій звивині було ідентифіковано як ключовий механізм, що забезпечує трофічну підтримку та контролює дендритне дозрівання і виживання нейронів (Luscher et al., 2010). Власне, зниження активності ГАМК-­ергічної системи відбувається за тривожних, рухо­вих і когнітивних розладів, а також за хронічної ішемії мозку. Крім зниження активності гальмівного медіатора – ​ГАМК, при тривожних розладах та хронічному впливі стресових чинників спостерігається підвищення активності головного медіатора збу­дження в центральній нервовій системі (ЦНС) – ​глутамату.

Амінокислотні нейромедіатори можуть бути однаково залучені до розвитку ПІД. З ­огляду на це, корекція ГАМК-ергічних процесів у ЦНС та відновлення балансу між процесами гальмування і збу­дження є важливими аспектами ­ведення пацієнтів із ­психосоматичними та психо­вегетативними симптомами. Для ­цього нині застосовують ГАМК-ергічні засоби, що ­мають нейропротекторний (дуже ­важливо в разі інсульту) та виразний інтелектуально-­мнестичний ефекти, а також кофактори синтезу ГАМК (вітамін В6 і магній). Унікальним у цьому відношенні є комплекс Гамалате В6, що ­являє ­собою багатокомпонентну комбінацію, до ­складу якої входять ГАМК, γ-аміно-β-оксимасляна кислота, магнію глутамату гідробромід і вітамін В6. Гамалате В6 поєднує чотири природні мета­боліти мозку, які допомагають регулю­вати фізіологічні процеси перезбу­дження. Вказа­ний препарат чинить мультимодальну дію із взаємо­потенціювальним ефектом компонентів: ­подвійну ноотропну дію, антигіпоксичну, вазо­тропну, одночасно протитривожну та антидепресивну, а також помірну антиконвульсивну.

Нейрозапалення

Нейрозапалення, що супрово­джує інсульт, визначається як активація імунної системи, призводить до депресивного фенотипу, якому притаманна тяжка симптоматика та підвищення показника захворюваності та смертності (Maes et al., 2012), Крім того, нейрозапалення пов’я­зане з негативним прогнозом, стійкістю до ліку­вання та погіршенням якості життя. Велика кількість доказів підтвер­джує позитивний зв’язок між високими концентраціями запальних цитокінів у сироватці крові та спинномозковій рідині (СМР), тяжкістю депресії та резистентністю до лікування (Osimo et al., 2019). Цитокіни – ​це сигнальні молекули, які регулюють імунну систему і можуть активувати або пригнічувати запалення. Прозапальні цитокіни проходять через гематоенцефалічний бар’єр або вироб­ляються нейронними клітинами, порушуючи регуляцію нейротрансмісії та нейросхем (Miller et al., 2013). Дисбаланс між про- та протизапальними цитокінами призводить до розвитку депресії. Так, за даними метааналізу, пацієнтів, які стаждають на депресію, мають підвищені рівні сироваткових прозапальних (IL‑1β, IL‑2, IL‑6, IL‑12, TNF-α) та зниження протизапальних цито­кінів (IL‑4, IL‑10, трансформувальний фактор росту [ТФР]-β1) порівняно з ­особами без депресії (Osimo et al., 2020). Запалення як невід’ємний патологічний компонент когні­тивних розладів і церебральної ішемії зумовлює ­прогресування нейродегенерації. Власне, за цереб­ральної ішемії запальні реакції охоплюють астроцитоз і мікрогліоз, посилення вивільнення запальних цитокінів і ядерного фактора каппа B (NFκB). Норма­лізація імунних сигналів, експресії цито­кінів і нітрооксидантного балансу зменшує тяжкість депресії (Gazal et al., 2013).

Ризик геморагічного інсульту

Депресія не лише пов’язана з багатьма захво­рюваннями, а й сама собою може бути незалежним чинником ризику розвитку внутрішньо­мозкового крововиливу (Pan et al., 2011). Крім того, дані обсерваційних дослі­джень свідчать про підвищений ризик внутрішньо­черепного крововиливу (ВМК) і у пацієнтів, які отримують селективні інгібітори зворотного захоп­лення серотоніну (СІЗЗС), які є першою ­лінією терапії за депресії. Під час аналізу даних двадцяти чотирьох обсерваційних та трьох рандомізованих дослі­джень (4  844 090 пацієнто-­років спостереження) було виявлено, що ті, хто приймав СІЗЗС, мали підвищений ризик ВМК порівняно з контрольною групою (відносний ризик 1,26; 95% ДІ 1,11‑1,42) (Jensen et al., 2019).

Оптимальна корекція нейрозапалення, зважаючи на ризик розвитку геморагічних ускладнень у пацієнтів із ПІД, потребує застосування ефективних лікарських засобів. Сьогодні одним із таких препаратів, похідним саліцилової кислоти, є Трифлузал – анти­агрегант із меншим ризиком геморагічних ускладнень, чинить позитивний вплив на нейрозапалення і запобігає прогресуванню когнітивних розладів завдяки зменшенню рівнів прозапальних IL‑1β і TNF-α. Лікування трифлузалом також посилює експресію c-fos і BDNF, яка лежить в основі молекулярного механізму пластич­ності нейронів (Gуmez-Isla et al., 2008). Трифлузал має нейро­протекторний ефект, ­зокрема за ішемічних пошко­джень мозку в тварин його активний мета­боліт 2-гідрокси‑4-трифторметил-бензойна кислота (ГТБ) значно зменшував зону інфаркту, спричиненого оклюзією середньої мозкової ­артерії, підвищував моторну активність та ­сприяв усуненню неврологічного дефіциту. Це пов’язано з протизапальною дією ГТБ унаслі­док пригнічення активації мікроглії та експресії прозапальних цитокінів у ділянці ішемії (Kim et al., 2017). Важливою перевагою трифлузалу є відсутність міжлікарської взаємо­дії.

На фарма­цевтичному ринку України три­флузал представлений препаратом Дісгрен (виробник: Х. Уріак і Компанія, С.А., Іспанія) у капсулах по 300 мг. Сучасна фармакологія має ­широкий спектр препаратів для ліку­вання ПІД, що є поши­­реним ускладненням ­після ­інсульту. Моно­амінові нейро­трансмітери та ­запальні цитокіни є важливими патогенетич­ними меха­нізмами розвитку ПІД. ­Застосування препаратів Гамалате В6 і Трифлузал (Дісгрен) забезпечує можливість нейровідновлення та зменшення розвитку фатальних ускладнень у пацієнтів із ПІД.

Підготувала Людмила Суржко

Тематичний номер «Інсульт» №1 2024 р.