Нові перспективи використання ботулінічного токсину

РЕЗОЛЮЦІЯ РАДИ ЕКСПЕРТІВ

16 грудня 2023 року у м. Києві відбулося засідання дискусійного клубу групи експертів у галузі неврології. Під час зустрічі колеги обмінювалися досвідом, проводили гарячі дискусії щодо ведення важких пацієнтів, нових рекомендацій та спільних пошуків шляхів порятунку.

У засіданні взяли участь провідні профільні експерти та лікарі країни:

За результатами дискусії було підготовлено і прийнято Резолюцію. Під час дискусії обговорювали такі питання:

1.  Нові перспективи використання ботулінічного токсину (БТ): розширені показання, зміни існуючих

БТ був вперше схвалений FDA для лікування глабелярних зморшок в 2010 році, від того часу він швидко став однією з найпопулярніших косметичних процедур. За останнє десятиліття його використання зросло завдяки вдосконаленню техніки та новим показанням у медичній і косметичній сферах, що включають лікування дерматозів, рубців, себореї, а також таких захворювань, як депресія, фібриляція передсердь, феномен Рейно та фантомні болі. Крім його впливу в різних умовах, у майбутньому можуть бути розроблені нові способи використання.

Ботулінічний токсин серотипу А (БНТ-A) спочатку використовувався в неврології для лікування дистонії та блефароспазмів, згодом больових станів, таких як хронічна мігрень. Проте механізм його дії при мігрені до кінця не з’ясований. Принцип дії БНТ-A досліджувався на експериментальних моделях болю та мігрені, що може прояснити механізми, які лежать в основі мігрені. Спостереження свідчать про те, що спосіб дії БНТ-A не обмежується місцем ін’єкції, а включає і анатомічно пов’язані ділянки завдяки аксональному транспорту. Механізми впливу БНТ-A на хронічну мігрень також можуть включати модуляцію вивільнення нейромедіаторів, зміни в поверхневій експресії рецепторів і цитокінів, а також посилення опіоїдергічної трансмісії. Клінічні та експериментальні дослідження ботулінічного токсину за останнє десятиліття покращили наше розуміння головного болю та інших больових станів. Однак необхідні додаткові дослідження впливу БТ на головний біль, оскільки використання його може бути альтернативою для пацієнтів, які не реагують на традиційну терапію (Do et al., 2018).

Фантомний біль.

Цей вид болю часто зустрічається у людей з ампутованими кінцівками. Патофізіологія залишається неясною, а лікування складним і нерідко безуспішним. Коли ненаркотичні анальгетики неефективні, для купірування больового синдрому часто застосовуються опіоїди, але в багатьох випадках вони також неефективні.

У зв’язку із широкомасштабним вторгненням росії на територію України частота пошкоджень кінцівок у загальній статистиці травм, які отримують військові, становить понад 40% (Кучин Ю. Л. та ін., 2023). Постійно зростаюча кількість пацієнтів з ампутованими кінцівками та хронічним болем високої інтенсивності змушує працівників охорони здоров’я приймати швидкі та нестандартні рішення, застосовувати інноваційні підходи, що показали свою ефективність і підтверджені міжнародним досвідом. У разі неефективності препаратів першої лінії виникає необхідність тривалого застосування терапії другої лінії – опіоїдів, що може призвести до виникнення серйозних побічних ефектів та погіршувати перспективи реабілітації. Новим методом у лікуванні фантомного болю стало широке використання БНТ-A.

Ін’єкційне застосування БНТ-A показало свою високу ефективність у лікуванні різних типів невропатичного болю, в тому числі фантомного болю після ампутацій кінцівок, що не піддаються дії препаратів першої лінії: ненаркотичних анальгетиків, зокрема нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та антиконвульсантів. Більше того, ця лікувальна методика дозволяє пацієнту майже повністю позбутися болю на тривалий час (Kern et al., 2004).

БНТ-A у випадках фантомного болю високої інтенсивності є безпечною альтернативою терапії сильними опіоїдами, оскільки дає можливість значно знизити дозу та тривалість прийому наркотичних анальгетиків. Слід відзначити, що БНТ-A не лише усуває сильний біль ампутованої кінцівки, а також є безпечним та ефективним засобом для лікування гіпергідрозу кукси кінцівки, що у підсумку значно розширює можливості реабілітації, покращує використання протезів та підвищує якість життя і перспективи соціальної адаптації пацієнта.

Хронічний тазовий біль визначається як тривалий або постійний біль внизу живота, що іррадіює в нижню частину спини, промежину, зовнішні статеві органи, пряму кишку, внутрішню поверхню стегон, може спостерігатися і у чоловіків, і у жінок та триває щонайменше впродовж шести місяців. Він часто асоціюється з негативними когнітивними, поведінковими, сексуальними та емоційними наслідками. БНТ-A є одним із методів зменшення вираженості однієї із форм хронічного тазового болю – вульводинії. Особливо дієвим він є у поєднанні з медикаментозним та іншими видами інтервенційного лікування. Вульводинія визначається як біль у ділянці вульви, що триває щонайменше 3 місяці та не має встановленої причини. Найпоширенішими симптомами вульводинії є пекучий біль та дискомфорт у ділянці вульви, який може бути як постійним, так і виникати періодично (EAU Guidelines on Chronic Pelvic Pain, 2023). YOON et al. (2007) у своєму дослідженні довели ефективність ботулінічного токсину не тільки в нервово-м’язових з’єднаннях, але й у парасимпатичних або симпатичних нервових синапсах. У ньому взяли участь сім жінок із болем у геніталіях, який не можна було контролювати звичайними методами лікування болю. Для кожної ін’єкції використовували від 20 до 40 ОД БНТ-A. Місцями для ін’єкцій були м’язи входу в піхву, м’яз, що піднімає анус, та м’язи промежини. Повторні ін’єкції робили кожні 2 тижні, якщо симптоми пацієнта не повністю зникли. У всіх пацієнтів біль зник після ін’єкції БНТ-A. П’ятьом пацієнтам потрібне було друге введення; двом іншим пацієнтам – лише одна ін’єкція. Дослідники не спостерігали ускладнень, пов’язаних з ін’єкціями БНТ-A, таких як біль, крововилив, інфекція, параліч м’язів чи інші ускладнення. Суб’єктивна оцінка болю покращилася з 8,3 до 1,4, і ніхто не зазнав рецидиву (період спостереження становив від 4 до 24 місяців із середнім періодом спостереження 11,6 місяців). Таким чином, БНТ-A ефективно блокує ноцицепцію. Незважаючи на те, що необхідні подальші дослідження, вчені припускають, що терапія ботулотоксином буде корисною та безпечною для лікування вульводинії м’язового або нейрозапального походження (H Yoon et al., 2007).

Використання БНТ-А в лікуванні депресії. Депресія є одним із найпоширеніших психічних розладів і основною причиною інвалідності, що вражає понад 300 мільйонів людей у всьому світі (ВООЗ, 2017). Симптоми депресії включають постійний пригнічений настрій із почуттям смутку, дратівливості або порожнечі, а також втрату інтересу та енергії. Для її лікування зазвичай застосовують антидепресанти та психотерапію, однак близько третини пацієнтів, незважаючи на лікування, все ще страждають на хронічну та/або резистентну депресію, інколи навіть після зміни кількох варіантів терапії. Таким чином, існує гостра потреба в нових підходах до лікування. Такою може бути ін’єкція БНТ-A, зокрема у глабелярну ділянку.

Відповідно до гіпотези мімічного зворотного зв’язку, яка походить від Чарльза Дарвіна та Вільяма Джеймса, вираз емоцій на обличчі створює пропріоцептивні сигнали зворотного зв’язку, які можуть підтримувати та посилювати виражені емоції. Через вираз обличчя спочатку напівкогнітивна, холодна емоція може бути трансформована в тепле емоційне переживання. Розслаблення глабелярних м’язів за допомогою ін’єкцій БНТ-A може не тільки надати обличчю менш негативного / більш позитивного виразу, але також перервати описану петлю зворотного зв’язку і таким чином створити менш негативний / більш позитивний емоційний стан. Крім косметичних переваг, лікування покращує емоційне благополуччя, соціальну та психологічну поведінку і зменшує дратівливість, а також депресивні та тривожні настрої. Ці ефекти можуть сприяти популярності лікування глабелярних зморшок за допомогою ін’єкцій БНТ-A в естетичній медицині (Wollmer et al., 2022).

Ін’єкція БНТ-A у глабелярну ділянку обличчя є новим терапевтичним підходом у лікуванні депресії. Цей метод має низку переваг, серед яких низькі побічні ефекти та тривалий ефект депо. Терапія БТ із короткими інтервалами описана лише для інкоботулінотоксину А (Xeomin®, Merz Pharmaceuticals, Frankfurt/M), який має суттєво знижену антигенність завдяки покращеній специфічній біологічній активності та відсутності комплексоутворюючих білків (Dressler et al., 2017; Dressler et al., 2018). Використання з цією метою інших БТ-препаратів не є доведеним.

Лікування пацієнтів зі спастичністю.

Скутість м’язів, біль, втрата об’єму рухів у суглобах, порушення рухових функцій внаслідок інсульту, черепно-мозкових травм, розсіяного склерозу, новоутворень та нейродегенеративних захворювань значно впливає на життя пацієнтів, їхній фізичний та психоемоційний стан, об’єм і точність рухів, мобільність та самообслуговування, сон, соціальні відносини.

БНТ-A є препаратом вибору для лікування фокальної, мультифокальної та сегментарної спастичності, забезпечує полегшення болю, який пов’язаний зі спастичністю, зменшує мимовільні рухи, допомагає відновити як пасивну, так і активну функції та покращує контроль над рухом чи ходою (Jacinto et al., 2022).

У разі болю при спастичності використання БНТ-A призводить до швидкого його зменшення як після першої ін’єкції при ранньому введенні, так і при повторних. Ефективність цього препарату у зменшенні болю, пов’язаного зі спастичністю, незалежно від його початкової інтенсивності, має кумулятивний ефект із часом із більшим впливом на біль. Терапія високими дозами БНТ-A дозволяє отримати більш стійкий терапевтичний ефект і лікувати інші поширені стани, зокрема дистонію та спастичність. У дослідженнях із застосуванням високодозової терапії БНТ-A використовувався інкоботулотоксин А (Лікування спастичності з використанням ботулінічного токсину типу А. Наукове положення асоціації боротьби з інсультом та Української асоціації фізичної терапії. Судинні захворювання головного мозку № 2/2021).

Writer`s cramp, або Спазм писаря. Специфічна фокальна дистонія характеризується скороченням м’язів під час виконання конкретного завдання, що призводить до ненормальних поз або рухів. Зокрема, судома письменника залучає верхню кінцівку під час акту письма. Дистонія музиканта має досить різноманітні прояви, що робить терапевтичні можливості більш обмеженими. Лікування включає пероральні фармакологічні засоби, нейромодуляцію, хірургічне втручання та, найчастіше, ін’єкцію БНТ-A. На сьогодні хемоденервація з використанням БНТ-A є терапевтичним втручанням вибору в лікуванні фокальної дистонії, пов’язаної з певним завданням. Препарат вводиться безпосередньо у м’яз, що обмежує можливість розвитку системних побічних ефектів. БНТ-A запобігає вивільненню холінергічних нейромедіаторів у рецепторі периферичного нерва. Без здатності вивільняти ацетилхолін у нервово-м’язовому з’єднанні нейрон фактично блокується, що призводить до паралічу м’язів. З’являється все більше доказів того, що БНТ-A також може впливати периферійно на гамма-мотонейрони, працюючи над зменшенням аферентного сенсорного введення від м’язових веретен до центральної нервової системи, таким чином змінюючи сенсомоторні шляхи (Zakin and Simpson, 2021).

2. Проблема резистентності до БНТ-А

Частою проблемою при застосуванні багатьох біологічних препаратів, зокрема препаратів БТ, є розвиток резистентності. Багаторазове використання лікарського засобу може призвести до утворення нейтралізуючих антитіл і погіршення результатів такого лікування. Клінічно значущого зниження імуногенності досягають завдяки розробленню білкових препаратів менших розмірів та без зайвих чужорідних компонентів. Відносну імуногенність кожного препарату БНТ-A визначає загальне навантаження клостридіальними білками (додаткові білки і ключовий компонент нейротоксину) та їхній склад. Додаткові клостридіальні білки, зокрема НА-1, діють як ад’юванти імунної відповіді; така активація імунної системи може призводити до розвитку терапевтично значущих титрів нейтралізуючих антитіл проти нейротоксину ядра БНТ-A. Також додаткові білки можуть зумовлювати інші імуноопосередковані ефекти. За даними досліджень in vitro, додаткові білки препаратів БНТ-A чинять вплив на нейронні клітини і збільшують синтез запальних цитокінів, як-от інтерлейкіну ІЛ-6 та ФНП-α (Wang et al., 2014). Дані багатьох клінічних досліджень демонструють, що лікування БНТ-A другого покоління, що має меншу потенційну імуногенність (інкоботулотоксин А), зменшує ризик продукування нейтралізуючих антитіл та запобігає терапевтичній невдачі в майбутньому. Для пацієнтів, які розпочали лікування більш імуногенним препаратом БНТ-A (онаботулотоксином А чи абоботулотоксином А), перехід на менш імуногенний препарат – інкоботулотоксин А може стати відповідним вибором, оскільки процес розвитку нейтралізуючих антитіл може розпочатися дуже рано – ще до появи очевидних клінічних ознак резистентності. Імуногенність є загальним клінічним бар’єром при застосуванні багатьох біологічних препаратів. Повторний вплив біологічної терапії, зокрема препаратами БНТ-A, може спровокувати постійну імунну відповідь, яка призводить до утворення нейтралізуючих антитіл і зниження ефективності (чи до неефективності) лікування. Стратегією зменшення імуногенності є розроблення препаратів зі зниженим вмістом додаткових білків та інших потенційних ад’ювантів. Препарат БНТ-A другого покоління інкоботулотоксин A (Ксеомін®) містить тільки терапевтичний нейротоксин, що зумовлює його клінічну ефективність і безпеку та низьку імуногенність. При використанні препарату ми отримуємо мінімальний ризик появи алергічних реакцій із боку організму та відсутність ефекту звикання (Warner et al., 2021).

3. Переваги та значення навчання в нейрошколах ботулінотерапії (БТ) «Farmas»

«Farmas» – це унікальний проєкт сучасної медицини в галузі неврології, що об’єднує лікарів-неврологів, ортопедів-травматологів, фахівців реабілітаційної медицини та фізичних терапевтів. Він сприяє розвитку і вдосконаленню, дає можливість обмінюватися досвідом, отримувати консультації та допомагати людям з ураженнями нервової системи.

До переваг нейрошколи БТ «Farmas» відносяться:

• поєднання теорії та практики з можливостями безпосереднього спілкування з пацієнтами;
• опанування базових навичок зі сканування м’язів та вивчення 3D анатомії на моделях;
• самостійне виконання ін’єкцій на тренажері з використанням методу ультразвукової (УЗ) навігації;
• підтримка та консультації від міжнародних та національних тренерів-експертів;
• багаторівневе навчання;
• практичні відпрацювання кожного учасника школи.

Особлива увага приділяється методу УЗ навігації, який гарантує точність введення лікарського засобу та безпеку для пацієнта. Невірно введений ботулінічний токсин може бути причиною розвитку небажаних побічних явищ і відсутності ефекту від лікування.

До викладання у школах залучені найкращі міжнародні та національні експерти. У нейрошколі БТ «Farmas» детально розглядають всі етапи лікування пацієнтів зі спастичністю кінцівок, цервікальною дистонією, блефароспазмом та іншими руховими розладами.

Фахівці, які навчаються в рамках цього проєкту, опановують усі необхідні знання, які є критично важливими для успішного менеджменту пацієнтів із руховими розладами і спастичністю, зокрема:

• встановлення типу рухового розладу або оцінка ступеня спастичності з використанням міжнародних оціночних шкал;
• визначення залучених у патологічний процес м’язових патернів;
• встановлення спільно з пацієнтом цілей лікування та визначення шляхів їх досягнення;
• максимально ефективну взаємодію із представниками команди, яка залучена в роботу з пацієнтом, у тому числі фізичних терапевтів, лікарів фізичної та реабілітаційної медицини, ерготерапевтів;
• розуміння критеріїв вибору ботулотоксину.

Сьогодні викликом залишається покращення взаємодії і співпраця лікарів неврологів і фізичних терапевтів, а також лікарів фізичної та реабілітаційної медицини. Адже не сама спастичність, а можливість покращити якість життя пацієнта є метою реабілітації та лікування. Тому робочою групою внесена пропозиція для представників освітнього проєкту «Farmas» щодо підготовки окремих шкіл із менеджменту спастичності саме для фізичних терапевтів з обов’язковим оцінюванням знань та подальшим вдосконаленням.

Висновки

З інтенсивним розвитком медицини болю та збільшенням кількості клінічних досліджень у цій сфері все більшу увагу привертає БТ. Показання до використання БНТ-A розширюються завдяки накопиченню клінічного досвіду, що є підґрунтям для проведення більш масштабних клінічних досліджень. Терапія БНТ-А здійснила прорив у таких напрямках, як лікування депресії, хронічного тазового болю, писального спазму та інших.

В умовах війни в Україні зросла і продовжує збільшуватись кількість людей, які страждають від втрати кінцівки. А отже, з’явилась гостра необхідність у розробленні шляхів ефективного надання допомоги таким пацієнтам, впровадження лікувальних методик, спрямованих на боротьбу із хронічним болем, та планування заходів, націлених на тривалу реабілітацію. БНТ-A у випадках фантомного болю є безпечною альтернативою терапії сильними опіоїдами. Доцільними є організація зібрання робочої групи спеціалістів та створення національних настанов із ведення пацієнтів після ампутацій кінцівок, які переживають хронічний біль, фантомні болі та інші види нейропатій. Створення таких рекомендацій допомогло б спеціалістам охорони здоров’я досягнути найбільшої ефективності терапії та задоволеності нею пацієнтів.

Також на сьогодні в Україні залишається актуальним питання недостатньої обізнаності спеціалістів охорони здоров’я щодо можливостей використання ботулінотерапії у пацієнтів із ускладненнями після інсульту, такими як спастичні порушення.

Нагальними є питання діагностики, вибору терапії першої лінії, топографії введення БНТ-А, вибору цільових м’язів та практичних навичок при наданні допомоги хворим, які її потребують. Освітня платформа «Farmas» почала впроваджувати новий формат навчання для лікарів-неврологів, фізичних терапевтів, ортопедів-травматологів та реабілітологів шляхом теоретичного і практичного навчання, мультидисциплінарних воркшопів та індивідуальних навчань. Така практика була б корисною для більш широкого впровадження у програми навчання у відповідних навчальних закладах та кафедрах.