Новини з симпозіуму ASCO GI-2024

Щорічний глобальний симпозіум Американського товариства клінічної онкології (ASCO) з раку органів шлунково-кишкового тракту (GI) традиційно відбувається у Сан-Франциско в середині січня. Цього року захід пройшов 18-20 січня з понад 4500 учасниками. Цей симпозіум покликаний проаналізувати останні інноваційні наукові досягнення, орієнтовані на вирішення стратегії лікування раку органів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та міждисциплінарні підходи до нього. Гасло ASCO GI-2024 – «Мистецтво та наука лікування раку: від комфорту до одужання» (The Art & Science of Cancer Care: From Comfort to Cure). 

Традиційну основну лекцію цього року випала честь прочитати доктору Кіммі Нг (Kimmie Ng), яка є директором-засновником Центру колоректального раку в молодому віці Інституту раку Дана – Фарбера в Бостоні. Це фактично частина Гарвардського університету, де саме дослідники інституту Дана – Фарбера винайшли, зокрема, такі революційні протипухлинні засоби, як іматиніб та гефітиніб. Вказаний центр – один із перших у США, який надає спеціальну онкологічну допомогу молодим пацієнтам з колоректальним раком (КРР). Лекція Кіммі Нг присвячена дослідженню унікальних проблем, з якими стикаються пацієнти з раннім (у віці до 50 років) початком раку ШКТ. Це був перший тип раку, який привернув увагу через швидке зростання захворюваності з невідомих причин серед молодих людей за останні десятиліття, і також найпоширеніший з ранніх випадків раку ШКТ. Традиційно для останніх років розглядалися відмінності в захворюваності та смертності від усіх видів раку ШКТ, особливо КРР, за расовою та етнічною належністю, бо у темношкірих пацієнтів частіше діагностують КРР і, що важливо, набагато частіше у молодшому віці. Крім того, їх смертність на 40% вища, ніж білих пацієнтів. Доктор Кіммі Нг висловила припущення, що причиною є не стільки біологічні відмінності, як доступ до якісної медичної допомоги та скринінгу. Хворі на КРР у молодому віці стикаються з унікальними проблемами. У них часто спостерігається вищий рівень психосоціального дистресу, особливо коли на цьому етапі їхнього життя діагностовано рак у термінальній стадії. Багато з них займаються вихованням маленьких дітей, а також часто доглядають старших батьків. Інші молоді пацієнти тільки починають планувати або розширювати свої сім’ї, а це означає, що фертильність є величезною проблемою. На жаль, деякі методи лікування можуть поставити під загрозу фертильність. Доктор Кіммі Нг підкреслила необхідність тісної співпраці епідеміологів, фундаментальних вчених, експертів з геноміки, мікробіоміки, імунології, ІТ-галузі (у тому числі штучного інтелекту) та клінічних дослідників, щоб прискорити темпи генерування й аналізу даних для розробки нових стратегій раннього виявлення, профілактики та лікування КРР, оскільки зараз криві захворюваності та смертності зростають. Доктор Кіммі Нг емоційно зазначила, що єдине запитання, яке не дає їй спати і на яке вона не має відповіді, – чому частота раннього початку раку зростає. Його вирішення дасть можливість покращити допомогу молодим пацієнтам.

Щодо оригінальних повідомлень на цьогорічному симпозіумі, то найбільша увага зосереджувалася на ролі циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA). Вона є підтвердженим маркером мінімальної залишкової хвороби (MRD) при КРР, але її клінічне застосування для прийняття рішень щодо лікування все ще перебуває на найпершому етапі розвитку. На ASCO GI-2024 повідомили результати двох досліджень – BESPOKE CRC і AGITG DYNAMIC-Rectal, – які підтверджують користь визначення ctDNA у вирішенні питання щодо призначення ад’ювантної хіміотерапії.

Доктор П.М. Касі представив перші результати дослідження BESPOKE CRC, у якому оцінюється ймовірність MRD на основі ctDNA, що допомагає приймати рішення щодо ад’ювантної хіміотерапії для пацієнтів із КРР II-III стадії. Потреба у проведенні такого дослідження випливала з необхідності проспективної оцінки та підтвердження результатів попередніх ретроспективних аналізів. Останні вказували на те, що доведена MRD може бути корисним інструментом для прийняття рішень щодо лікування. Через велику зацікавленість пацієнтів і центрів медичної допомоги користю аналізу ctDNA проспективне дослідження BESPOKE вперше забезпечило платформу для контрольованого вивчення цього показника на відміну від того, коли пацієнти випадково замовляють деякі з тестів самостійно, а потім не знають, що з ними робити. 

У дослідженні було проаналізовано зразки плазми крові 350 пацієнтів з КРР: 154 з ІІ стадією та 196 з ІІІ стадією. ctDNA була виявлена та кількісно визначена за допомогою персоналізованого аналізу з інформацією про первинну пухлину. Після її радикального видалення 232 пацієнти отримували ад’ювантну хіміотерапію, а 118 перебували під спостереженням. Медіана спостереження становила 24,8 місяця. Загалом отримали 15,6% позитивних результатів тесту на ctDNA при першому перегляді набору даних і, що не дивно, більше у пацієнтів з ІІІ, ніж із ІІ стадією (22 проти 7%). Якщо проаналізувати співвідношення ризиків, то у разі позитивного результату тесту на ctDNA незалежно від стадії ризик рецидиву у 20 разів вищий порівняно з негативним результатом. 

У дослідженні також оцінювали, чи має ctDNA прогностичне значення для виживаності. У ctDNA-позитивних пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, медіана безрецидивної виживаності (БРВ) дорівнювала 18,7 порівняно з 6,7 місяця у тих, хто перебував під спостереженням без хіміотерапії (відносний ризик – ВР – 3,9; 95% довірчий інтервал – ДІ – 1,3-11,5; р=0,01). 

Продемонстрована важливість очищення (кліренсу) ctDNA. У групі пацієнтів з початково позитивним ctDNA-статусом у 39,1% (18/46) із них кліренс ctDNA досягався через 12 тижнів після операції. Пацієнти з кліренсом ctDNA мали довшу БРВ порівняно з тими, ctDNA-статус яких залишався позитивним (медіана БРВ 24,2 проти 13,8 місяця; ВР 0,4; 95% ДІ 0,1-1,0; p=0,045), однак БРВ була меншою, ніж у пацієнтів із ctDNA-негативним статусом як на 4-му, так і на 12-му тижнях (ВР 22,5; 95% ДІ 6,8-75,0; p<0,0001). Доктор Касі зауважив, що несподіваний результат був виявлений у негативних за ctDNA пацієнтів – БРВ незначно відрізнялася і не залежала від того, отримували вони хіміотерапію чи ні (ВР 1,1; 95% ДІ 0,3-3,9; р=0,89). Доповідач припустив два сценарії для пацієнтів із ctDNA-негативним статусом: вони або одужали, або рівень ctDNA був настільки низьким, що жоден з існуючих методів не був достатньо чутливим для його виявлення (P.M. Kasi, abstr. 9).

Досі клініцисти обґрунтовують свої терапевтичні рішення щодо ад’ювантної хіміотерапії при КРР на багатьох змінних, включаючи вік пацієнта, розмір пухлини (зокрема показник pT), її поширення на лімфатичні вузли та інших. Натомість у дослідженні ІІ фази AGITG DYNAMIC-Rectal вивчали користь оцінювання ctDNA для рішення щодо призначення ад’ювантної хіміотерапії при раку прямої кишки, оскільки відомо лише про її помірну користь при пухлинах цієї локалізації, що підвищує значення відмови від непотрібного лікування. У дослідження включили хворих на рак прямої кишки (cT3-4 та/або cN+) після неоад’ювантної хіміопроменевої терапії та тотальної мезоректумектомії (ТМЕ). Пацієнти були розподілені у співвідношенні 2:1 для ведення з визначенням ctDNA або стандартного ведення за вибором клініциста. Пацієнти з позитивним результатом тесту на ctDNA через 4 та/або 7 тижнів після операції 4 місяці отримували хіміотерапію на основі оксаліплатину та/або фторпіримідину. Пацієнти з ctDNA-негативним статусом не отримували хіміотерапії, якщо лімфатичні вузли не були уражені, або за вибором клініциста, якщо вузли були залучені. Основною кінцевою точкою дослідження було застосування ад’ювантної хіміотерапії. 

Дослідження припинили передчасно через COVID-19 і все ширше застосування тотальної неоад’ювантної терапії. Проте навіть з меншою, ніж очікувалося, когортою автори продемонстрували, що підхід до ад’ювантної терапії, керований визначенням ctDNA, призвів до зниження частоти застосування хіміотерапії. Рівень «позитивності» ctDNA склав 28%. Лише 46% пацієнтів у групі контролю ctDNA отримували ад’ювантну хіміотерапію порівняно з 77% пацієнтів у групі стандартного лікування. Крім того, дублет на основі оксаліплатину застосовували 28% пацієнтів у групі з аналізом ctDNA порівняно з 25% пацієнтів у групі стандартного лікування. Трирічна БРВ при веденні з урахуванням ctDNA і стандартному веденні становили 76 і 82% відповідно.

Для хворих на ранній рак прямої кишки із ctDNA-позитивним статусом після операції попри використання ад’ювантної хіміотерапії ризик рецидиву раку залишався високим, набагато вищим, ніж у пацієнтів із негативним результатом тесту на ctDNA, які не отримували хіміотерапії. Ризик рецидиву був більш ніж у 2 рази вищий (38 проти 17%) у ctDNA-позитивній групі, це свідчить про те, що їм потрібна ефективніша терапія. 

У цьому дослідженні з’ясовано, що більшість (80%) пацієнтів з ctDNA-негативним статусом та рецидивом захворювання мали метастази лише в легенях. На думку доктора Жанни Тай, це свідчить, що у пацієнтів з невеликими метастазами в легенях у кровообіг не виділяється ctDNA або принаймні її достатня для виявлення за допомогою сучасних аналізів кількість, тому такі випадки пропускаються. За даними досліджень FOWARC і RAPIDO в LARC, також визначено, що легені є найпоширенішим місцем рецидиву. Отже, в епоху тотальної неоад’ювантної терапії для пацієнтів, у яких після операції є ctDNA-позитивний статус, слід розглянути призначення нової терапії, а не продовжувати ту саму хіміотерапію, яку використовували в неоад’ювантному режимі. Якщо ctDNA-статус негативний, можна розглянути можливість відмови від хіміотерапії. Але все залежить від того, наскільки клініцист готовий прийняти невелику кількість хибнонегативних результатів і наскільки ефективна хіміотерапія при негативному результаті тесту на ctDNA (J. Tie, abstr. 12).

Метою дослідження GALAXY було з’ясувати, чи є післяопераційний рівень ctDNA прогностичною ознакою рецидиву захворювання. Початкові результати дослідження були представлені на симпозіумі ASCO GI-2022. Вони показали, що відстеження ctDNA після операції є сильним прогностичним маркером і може надати можливість оптимізувати клінічні результати для пацієнтів із КРР. Представлений цього року аналіз досліджував, чи існує кореляція між ctDNA та результатами лікування пацієнтів. Вивчали доопераційний та післяопераційний рівень ctDNA у пацієнтів із резектабельним КРР I-IV стадій. Дослідження охопило 2998 пацієнтів, у яких для виявлення та кількісного визначення ctDNA у зразках плазми, зібраних через 1; 3; 6; 9; 12; 18 і 24 місяці після операції, використовувався персоналізований аналіз з урахуванням характеристик пухлини. Після операції пацієнтам призначали курс ад’ювантної хіміотерапії (38%) або спостереження (62%). Результати 24-місячного аналізу підтвердили, що 98% пацієнтів, у яких спочатку зафіксовано кліренс ctDNA, а потім виник радіологічний рецидив, зазнали молекулярного рецидиву до 18-го місяця після операції, що підкреслює важливість продовження аналізу ctDNA.

Спеціально досліджували пацієнтів із КРР II-III стадій та з’ясували, що наявність ctDNA у вікні MRD (від 2 тижнів після операції до 10 тижнів після операції або до початку ад’ювантної хіміотерапії) є прогностичним фактором нижчої БРВ (ВР 12,05; 95% ДІ 9,46-15,34; р<0,0001). У пацієнтів із II-III стадіями 24-місячна БРВ становила 89,3% у ctDNA-негативній когорті порівняно з 33,5% у ctDNA-позитивній. У цьому аналізі з 445 пацієнтами із ctDNA-позитивним статусом у вікні MRD 117 (26,2%) мали кліренс ctDNA через 6 місяців після ад’ювантної хіміотерапії. Кліренс ctDNA під час ад’ювантної хіміотерапії був індикатором ефективності лікування та асоціювався з більшою БРВ (ВР 6,72; 95% ДІ 3,84-11,76; р<0,0001) порівняно з відсутністю кліренсу. Зменшення концентрації ctDNA, крім того, передбачало клінічні результати. У пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію та мали зниження концентрації ctDNA від 50 до 100%, значно покращилася БРВ порівняно з пацієнтами зі зниженням концентрації ctDNA лише на 0-50% (ВР 2,41; 95% ДІ 1,42-4,09; р=0,001). Пацієнти з ctDNA-позитивним статусом у будь-який час мали значно нижчу БРВ порівняно з пацієнтами з ctDNA-негативним статусом на будь-якій стадії (ВР 42,01; 95% ДІ 30,88-57,14; р<0,0001), і зокрема II-III стадіях (ВР 53,79; 95% ДІ 36,66-78,91; р<0,0001; H. Yukami, abstr. 6).

Водночас у дослідженні ІІ-ІІІ фази COBRA NRG-GI005 отримали неочікувані результати. Вивчали кліренс ctDNA у хворих на рак товстої кишки II стадії, які за клінічними факторами ризику підлягали лише активному спостереженню. Пацієнти були рандомізовані для стандартного спостереження (але з визначенням ctDNA, результат якого не впливав на показання до лікування) або тестування на ctDNA, а при позитивному його результаті призначали 6-місячну ад’ювантну хіміотерапію капецитабіном/оксаліплатином або mFOLFOX6, хворих із ctDNA-негативним статусом другої групи спостерігали. Первинною кінцевою точкою першої фази дослідження був кліренс ctDNA через 6 місяців. Після того, як було набрано 635 із запланованих 1408 пацієнтів, дослідження призупинили, оскільки кліренс ctDNA був неочікувано вищим у групі спостереження, ніж у хворих із ctDNA-позитивним статусом, які отримували хіміотерапію. На думку дослідників, ці результати викликають сумніви щодо точності аналізу ctDNA, який використовується для відбору пацієнтів для спостереження або лікування (Van K. Morris, abstr. 5).

Можливо, в недалекому майбутньому ctDNA допоможе розв’язати ще деякі проблемні питання, про які йшлося на ASCO GI-2024, зокрема як недостатнього, так і надмірного лікування КРР. 

Ще 20 років тому, коли концепція неоад’ювантної хіміотерапії активно впроваджувалася у лікування раку грудної залози, рак органів ШКТ (зокрема прямої кишки) вважали відносно резистентним до хіміотерапії, через що онкологи не розглядали такої стратегії. Але упродовж останніх років повідомлено результати кількох великих досліджень, у яких доведено ефективність так званої тотальної неоад’ювантної терапії (стандартно включає комбінацію фторпіримідинів з оксаліплатином, наприклад, FOLFOX, а згодом опромінення ± хіміотерапія фторпіримідинами). Вона дає можливість у частини пацієнтів досягти повної клінічної відповіді і стає підставою у деяких із них відмовитися від травматичної операції ТМЕ та зберегти високу якість життя. Останнім часом набула популярності тактика активного спостереження за такими пацієнтами (watch and wait – спостерігай і чекай). Однак з’ясувалося, що виникнення місцевих рецидивів у таких хворих (а це стається приблизно у 30% із них) є незалежним фактором ризику розвитку віддалених метастазів.

У доповіді Лаури Фернандес із Португалії підбито підсумки ретроспективного аналізу двох проспективно підтримуваних реєстрів, які включали клінічні дані пацієнтів із раком прямої кишки після неоад’ювантної терапії. Пацієнти були розподілені на дві групи: 1 – експериментальна група, що включала пацієнтів після неоад’ювантної хіміопроменевої терапії, у яких спостерігалася повна клінічна відповідь, а згодом розвинувся локальний рецидив (508 учасників), 2 – пацієнти з регресуванням пухлини 3 ступеня, у яких виявлено майже повну патоморфологічну відповідь (такою вважали наявність 10% або менше залишкових злоякісних клітин у видаленому зразку) після ТМЕ (893 особи). Загалом частота віддалених метастазів була значно вищою у неоперованих хворих із локальними рецидивами (22,8 проти 10,2%; р≤0,001). Трирічна виживаність без розвитку віддалених метастазів була значно нижчою у неоперованих пацієнтів із локальним рецидивом порівняно з тими, яким провели TME (75 проти 87%; p=0,001). Ці знання дозволяють надавачам медичних послуг краще інформувати пацієнтів про ризики, переваги та можливі сценарії, пов’язані з варіантами лікування. Однак ретроспективний характер дослідження є потенційним обмеженням, через це могли не врахувати нещодавні досягнення або зміни в протоколах лікування, що потенційно вплинуло на отримані результати (L.M. Fernandez, abstr. 7). 

Під час обговорення результатів ретроспективного аналізу доктор Abhineet Uppal з MD Anderson Cancer Center зазначав, що між двома когортами можуть бути невідомі відмінності. Тому не зрозуміло, що є причиною віддалених метастазів – локальний рецидив сам по собі чи пухлини, які рецидивують, за своєю природою схильні до вищого ризику розвитку віддалених метастазів незалежно від способів лікування первинної пухлини. Необхідні трансляційні дослідження, які забезпечать краще розуміння геноміки раку прямої кишки, що допоможе ідентифікувати пацієнтів, які мають високий ризик місцевого рецидиву та/або віддалених метастазів.

Важливим для повсякденної практики було повідомлення щодо реальної практики ад’ювантної хіміотерапії у хворих з III стадією раку товстої кишки. Клінічні рекомендації Національної онкологічної мережі США (NCCN) і рекомендації ASCO включають 3- або 6-місячну ад’ювантну хіміотерапію для пацієнтів після радикальної операції з приводу раку товстої кишки III стадії низького ризику. У NCCN також рекомендують обидва варіанти для раку товстої кишки III стадії високого ризику, тоді як ASCO пропонує 6-місячне лікування для пацієнтів із захворюванням лише високого ризику. Коротший період застосування ад’ювантної терапії ґрунтується на аналізі групи IDEA, яка запропонувала 3-місячну ад’ювантну терапію комбінацією CAPOX як більш безпечний (зокрема, за рахунок скорочення тривалості застосування оксаліплатину, а отже – зниження нейротоксичності) і менш обтяжливий варіант для багатьох пацієнтів з раком товстої кишки III стадії. 

Доктор Тарані Крішнан та співавт. надали аналіз щодо клінічної практики застосування режимів CAPOX та FOLFOX в ад’ювантній терапії раку товстої кишки III стадії в Канаді. З 452 пацієнтів з реальної практики, включених до цього аналізу, майже половині (48%) було запропоновано 6-місячний курс ад’ювантної хіміотерапії, з них 51% – CAPOX і 49% – FOLFOX. Решті – 234 (52%) пацієнтам – планувалося провести ад’ювантну хіміотерапію (97% CAPOX) протягом 3 місяців. З усіх пацієнтів, котрим було заплановане на 6-місячне лікування за схемами CAPOX або FOLFOX, майже третина (29%) мали низький ризик захворювання. Зазначено, що багатьом пацієнтам із раком товстої кишки III стадії, які мають підстави до призначення 3-місячного курсу ад’ювантної терапії CAPOX, все ще пропонують більш тривалий 6-місячний режим CAPOX або FOLFOX. Тобто незважаючи на меншу токсичність, у Канаді застосування короткочасної ад’ювантної хіміотерапії залишається низьким. А це має важливий вплив не лише на токсичність (зокрема нейротоксичність), а й використання ресурсів, необхідні візити для лікування та витрати системи охорони здоров’я (T. Krishnan, abstr. 83). Мабуть, у багатьох регіонах України є подібна до канадської проблема надмірного лікування таких пацієнтів (причому це стосується не лише ІІІ, але й ІІ стадії).

Не менш важливою проблемою для щоденної практики, ніж надмірне лікування, є невиправдане виконання складних діагностичних процедур. У доповіді Роя Черніговського йшлося про надмірне використання позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ) у пацієнтів із КРР, які завершили курс лікування в Ізраїлі. Доповідач зазначив, що відома низка рекомендацій від авторитетних організацій щодо показань до застосування цього діагностичного дослідження. Зокрема, ініціатива ASCO Choosing Wisely («Мудрий вибір», 2021 р.), рекомендації Європейського товариства медичної онкології (ESMO, 2023 р.), Американського товариства хірургів товстої та прямої кишки (2022 р.), NCCN (версія 1 за 2024 р.) не підтримують проведення ПЕТ-КТ у пацієнтів без симптомів, які завершили лікування і перебувають у періоді спостереження після радикального лікування КРР.

За великою базою даних в Ізраїлі дослідники ідентифікували 1799 пацієнтів із КРР, які отримували ад’ювантну хіміотерапію після радикальної операції із січня 2017 по грудень 2021 року. Для кожного пацієнта фіксували кількість проведених ПЕТ-КТ. При медіані спостереження 3,6 року середня кількість ПЕТ-КТ, виконаних для кожного пацієнта, становила 3. ПЕТ-КТ не проводили лише 27% пацієнтів. Протягом 4-річного дослідження 364 (20,2%) пацієнти пройшли одну ПЕТ-КТ, а 946 (52,6%) ≥2 ПЕТ-КТ, тоді як 25 пацієнтів, що становлять 1,4% усієї когорти дослідження, пройшли ≥10 ПЕТ-КТ! Навіть в Ізраїлі ПЕТ-КТ не так легко доступна, як звичайна комп’ютерна томографія (КТ), а це означає, що апарати ПЕТ-КТ є досить цінними і пріоритетно мають використовуватися для пацієнтів, які отримають найбільшу користь від обстеження, на відміну від випадків, коли достатньо регулярної КТ. Крім того, ПЕТ-КТ є чутливим, але дуже неспецифічним методом, і зайві процедури ПЕТ-КТ часто призводять до сумнівних результатів, які вимагають подальшої обробки, потенційно непотрібних втручань (наприклад, біопсії підозрілого важкодоступного ураження), занепокоєння пацієнта та збільшення навантаження на всю систему охорони здоров’я. Серед причин надмірного застосування ПЕТ-КТ може бути віра лікаря в те, що цей метод дає більшу впевненість у результатах. Крім того, на думку доповідача, деякі лікарі можуть бути не повністю обізнані ні з рекомендаціями Choosing Wisely щодо ПЕТ-КТ, ні з істотною різницею у вартості між двома методами. Зрештою, самі пацієнти можуть активно вимагати ПЕТ-КТ як заміну КТ, вважаючи, що ПЕТ-КТ є кращим дослідженням (R. Tschernichovsky, abstr. 216).

Від себе зауважимо, що аналізуючи в рутинній практиці рекомендації, які надавалися нашим пацієнтам під час консультацій за кордоном, можемо відзначити надмірне застосування деяких діагностичних процедур. Іноді закрадалася думка, чи справді пацієнт консультований в Ізраїлі (згодом додалася і Туреччина), якщо йому не рекомендували провести там ще й ПЕТ-КТ, причому як у випадках яскраво вираженого дисемінованого захворювання, так і під час спостереження в безсимптомний період, із обґрунтуванням цієї процедури підвищеним ризиком рецидиву, нерідко трактованим маніпулятивно.

Ендоскопічна техніка все ширше впроваджується в онкології для проведення складних оперативних втручань. За останнє десятиліття торакоскопічну езофагектомію у світі стали широко використовувати як малоінвазивну езофагектомію при раку грудного відділу стравоходу. Порівняно з відкритою трансторакальною езофагектомією торакоскопічний метод має кілька переваг: кращі косметичні наслідки, менша травма тканин грудної стінки, полегшення болю, менша післяопераційна запальна реакція та нижча післяопераційна захворюваність. Проте залишаються деякі технічні труднощі, оскільки при раку грудного відділу стравоходу існують обмеження мінімально інвазивної езофагектомії порівняно з відкритою трансторакальною езофагектомією. Слід відзначити істотну нестачу широкомасштабних багатоцентрових рандомізованих контрольованих досліджень, у яких би порівнювали торакоскопічну езофагектомію зі звичайною відкритою трансторакальною езофагектомією, особливо у плані тривалої виживаності. 

Доктор Хіроя Такеучі з Японії представив на ASCO GI-2024 результати першого рандомізованого дослідження ІІІ фази (MONET), у якому порівнювали торакоскопічну езофагектомію (150 пацієнтів) з відкритою трансторакальною езофагектомією (150 пацієнтів) у пацієнтів із раком грудного відділу стравоходу I-III стадій. Первинною кінцевою точкою була загальна виживаність (ЗВ). Медіана спостереження становила 2,6 року. Трирічна ЗВ сягала 82,0 і 70,9% у групах торакоскопічної езофагектомії та відкритої трансторакальної езофагектомії відповідно. Пацієнти в групі торакоскопічної езофагектомії мали вищу 3-річну БРВ, ніж пацієнти після відкритої трансторакальної езофагектомії (72,9 проти 61,9% відповідно). Подібні показники резекції R0 були зареєстровані в групах торакоскопічної езофагектомії (95,3%) і відкритої трансторакальної езофагектомії (90,0%). Хоча в обох групах спостерігалася зіставна післяопераційна загальна захворюваність, частка повторних операцій була нижчою у групі торакоскопічної езофагектомії (2,0%) порівняно з такою відкритої трансторакальної езофагектомії (4,1%). Через 3 місяці після операції частка респіраторної дисфункції була нижчою в групі торакоскопічної езофагектомії порівняно з групою відкритої трансторакальної езофагектомії. Доктор Такеучі додав, що хоча торакоскопічна езофагектомія є визнаним малоінвазивним методом, трансхіатальна езофагектомія за допомогою медіастиноскопа є ще одним варіантом, який також потребує подальшого дослідження у хворих на рак грудного відділу стравоходу. Іншою перспективною можливістю є роботизована малоінвазивна езофагектомія, що поставить на порядок денний ретельну оцінку економічних факторів (H. Takeuchi, abstr. 249).

За результатами рандомізованого дослідження LASRE (1070 хворих на низький рак прямої кишки з 22 великих центрів у Китаї), лапароскопічні операції, які виконувалися досвідченими хірургами (≥100 ТМЕ лапароскопічним методом), не поступалися відкритим операціям у забезпеченні 3-річної БРВ – 81,4% у групі лапароскопії проти 79,8% у групі відкритого втручання (ВР 0,9; 95% ДІ 0,7-1,2; р=0,558). Трирічна ЗВ становила 91,7% у групі лапароскопічної операції проти 93,7% у групі відкритої (р=0,243). Частота місцевих рецидивів через 3 роки дорівнювала 3,8 і 2,4% відповідно (р=0,209; P. Chi, abstr. 8).

Триває активне вивчення ролі імунотерапії при раку органів ШКТ. Було представлено важливі оновлення даних двох ключових досліджень (попередні їх результати див. «Новини з конгресу ESMO-2023» у «Медичній газеті «Здоров’я України», 2023, №5, стор. 10-13), у яких оцінювали додавання інгібіторів імунних контрольних точок до періопераційної хіміотерапії гастроезофагеальної аденокарциноми. В оновленому аналізі KEYNOTE-585 у групі 203 пацієнтів, які отримували FLOT, частота pCR підвищилася з додаванням пембролізумабу порівняно з плацебо (17 проти 7%). Однак, подібно до результатів, про які вже повідомлялося на ESMO-2023, для когорти, що отримувала цисплатин + фторурацил, і когорт комбінованого лікування цисплатин + фторурацил і FLOT додавання пембролізумабу до FLOT не сприяло значному покращенню ні виживаності без подій (ВР 0,79; 95% ДІ 0,52-1,22), ні ЗВ (ВР 1,04; 95% ДІ 0,66-1,66; S.-E. Al-Batran, abstr. 247). 

У глобальному дослідженні MATTERHORN оцінювали додавання дурвалумабу до періопераційної хіміотерапії FLOT у пацієнтів з резектабельною гастроезофагеальною аденокарциномою. З 948 пацієнтів 66% мали клінічну стадію T3, 69% – клінічну стадію N+, 49% – статус PD-L1 <5%, а 8% – високий статус мікросателітної нестабільності (MSI). Частота pCR підвищилася з додаванням дурвалумабу (19 проти 7%), при цьому покращення відповіді спостерігалося як в осіб без MSI (ВР 2,98), так і з високою MSI (ВР 4,28). Незважаючи на обнадійливість результатів, доведеться дочекатися більш зрілих даних (зокрема щодо виживаності без подій і ЗВ), перш ніж вносити будь-які зміни в стандарти лікування (Y.Y. Janjigian, abstr. LBA246).

На останніх великих міжнародних онкологічних форумах все частіше повідомляються результати великих клінічних досліджень нових оригінальних (тобто не біоеквівалентних) засобів з групи інгібіторів контрольних точок, які є продуктом китайських біотехнологів і вже мають офіційну реєстрацію не лише в Китаї, а й у Європі та США (експерти розглядають їх під гаслом «China is coming»). На ASCO GI-2024 повідомили результати застосування камрелізумабу (це інгібітор PD-1 з групи добре відомих пембролізумабу та ніволумабу, який вже зареєстровано в Китаї – AiRuiKa® – для 8 показань) в неоад’ювантній хіміотерапії резектабельного місцево-поширеного плоскоклітинного раку стравоходу (T1b-3N1-3M0 або T3N0M0) у дослідженні ESCORT-NEO/NCCES0 (391 пацієнт). Зауважимо, що це, мабуть, єдине дотепер дослідження у такій когорті пацієнтів. Проводили лише два цикли медикаментозного лікування, після чого оперували хворих і оцінювали pCR: у групі А (камрелізумаб + наб-паклітаксел + цисплатин) вона склала 28,0%; у групі B (камрелізумаб + паклітаксел + цисплатин) – 15,4%; у групі C (паклітаксел + цисплатин) – лише 4,7%. Таким чином, у пацієнтів з резектабельним раком стравоходу камрелізумаб у неоад’ювантному режимі з хіміотерапією забезпечував вищу pCR і прийнятний профіль безпеки порівняно з лише неоад’ювантною хіміотерапією (Y. Li, abstr. LBA244).

Триває вивчення ролі імунотерапії при занедбаних процесах органів ШКТ. Після тривалого спостереження у дослідженні KEYNOTE-590 комбінація пембролізумабу з хіміотерапією у першій лінії при занедбаному раку стравоходу значно покращила виживаність порівняно з плацебо з хіміотерапією: 5-річна ЗВ становила 10,6 і 3,0% відповідно. Медіана виживаності без прогресування (ВБП) дорівнювала 6,3 та 5,8 місяця (ВР 0,64; 95% ДІ 0,54-0,75). ВБП за 5 років становила 5,5 і 0% відповідно (M.A. Shah, abstr. 250).

У рандомізованому дослідженні SKYSCRAPER-08 комбінована імунотерапія атезолізумабом (анти-PD-L1) і тираголумабом (це порівняно нова група інгібіторів контрольних точок – анти-TIGIT) у першій лінії разом з хіміотерапією (паклітаксел і цисплатин) в азійських пацієнтів із занедбаним плоскоклітинним раком стравоходу дала можливість досягти покращення медіани ВБП з 5,4 місяця у контрольній групі до 6,2 місяця у досліджуваній групі (ВР 0,56), а також медіани ЗВ від 11,1 до 15,7 місяця (ВР 0,7; C.-H. Hsu, abstr. 245). 

Блокада судинного фактора росту (VEGF) у поєднанні з цитотоксичною хіміотерапією може змінювати мікрооточення пухлини і сприяти посиленню відповіді імунної системи на інгібування PD-L1. У великому рандомізованому дослідженні EMERALD-1 (616 пацієнтів) вивчали значення доповнення трансартеріальної хіміоемболізації (TACE) імунотерапією (дурвалумаб) з антиангіогенним засобом (бевацизумаб) у хворих на неоперабельну гепатоцелюлярну карциному, які підлягали емболізації. Медіана ВБП становила 15,0 місяця в досліджуваній групі проти 8,2 місяця при лише ТАСЕ (ВР 0,77). Зауважимо, що додавання до ТАСЕ лише імунотерапії не забезпечило статистично значущого покращення медіани ВБП (R. Lencioni, abstr. LBA432). 

У рандомізованому подвійному сліпому глобальному дослідженні ІІ фази IMbrave151 (162 пацієнти) оцінювали подібний режим – комбінацію хіміотерапії (цисплатин і гемцитабін) з атезолізумабом ± бевацизумабом – у першій лінії лікування занедбаного раку жовчних проток. Оновлена медіана ВБП становила 8,35 проти 7,90 місяця на користь групи з бевацизумабом (ВР 0,67; 95% ДІ 0,46-0,95). Але медіана ЗВ не відрізнялася – 14,9 проти 14,6 місяця (ВР 0,97; 95% ДІ 0,64-1,47). Окремо відзначено, що висока експресія гена VEGFA була пов’язана з покращенням ВБП (ВР 0,43; 95% ДІ 0,22-0,83) і ЗВ (ВР 0,66; 95% ДІ 0,31-1,4) на користь комбінації з бевацизумабом (A.B. El-Khoueiry, abstr. 435).

Відзначимо коротко ще кілька важливих повідомлень, представлених на ASCO GI-2024.

У японському проспективному багатоцентровому дослідженні PEC-CC оцінювали дані перитонеальної цитології пацієнтів, яким проводили радикальну резекцію з приводу КРР II-III стадій. Із 1378 обстежених пацієнтів 49% мали II стадію, а 51% – III стадію. Позитивна цитологія була виявлена у 2,5% пацієнтів з II стадією та 5,2% з III стадією захворювання. У пацієнтів з II стадією перитонеальний рецидив виник у 11,8% осіб із позитивним результатом цитологічного дослідження порівняно з 1,5% із негативним результатом. Пацієнти з позитивною цитологією мали нижчу 5-річну БРВ та ЗВ. У пацієнтів з III стадією перитонеальний рецидив виник у 10,8% осіб із позитивним результатом цитологічного дослідження проти 2,5% із негативним результатом. Не було різниці в БРВ або ЗВ у разі цитологічно позитивного та негативного статусу, тому що пацієнти з ІІІ стадією, ймовірно, отримували ад’ювантну хіміотерапію. Автори дійшли висновку, що позитивна перитонеальна цитологія при радикально оперованому КРР II стадії може бути новим фактором високого ризику і допомагати у виявленні пацієнтів, які є кандидатами на ад’ювантну хіміотерапію (H. Kobayashi, abstr. 11).

Результати дослідження III фази DOC GC, у якому додавали доцетаксел до дублетної схеми лікування фторурацилом або капецитабіном і оксаліплатином у пацієнтів із занедбаним гастроезофагеальним раком, ЗВ не покращилася. При середньому періоді спостереження 19,2 місяця медіана ЗВ становила 10,1 місяця у групі з доцетакселом та 8,9 місяця у групі без доцетакселу (p=0,70). Не було статистичних відмінностей і у медіані ВБП – 7,1 проти 6,2 місяця (p=0,39). Продовження хіміотерапії понад 6 місяців також не покращило виживаність в цій популяції (A. Ramaswamy, abstr. LBA248).

Передопераційна концентрація ctDNA корелює з розміром пухлини, але не було жодної кореляції між рівнем ctDNA та частотою рецидивів захворювання або смертності при внутрішньопечінковій холангіокарциномі. Ця інформація може пізніше стати основою для підходу в умовах неоад’ювантної терапії (W.J. Choi, abstr. 528).

У дослідженні ІІІ фази NETTER-2 пацієнти з нещодавно діагностованими високодиференційованими гастроентеропанкреатичними нейроендокринними пухлинами (NET) 2 або 3 ступеня були рандомізовані для лікування високою дозою октреотиду-LAR (60 мг) щомісяця або низькою дозою октреотиду-LAR (30 мг) щомісяця плюс лютецію-117 дотататом кожні 8 тижнів. Із 226 пацієнтів 54% мали первинні пухлини підшлункової залози, 65% – пухлини 2 ступеня, а середній індекс Ki-67 становив 17. Первинною кінцевою точкою була ВБП, яка значно покращилася при застосуванні лютецію-117 дотатату з низькими дозами октреотиду-LAR порівняно з високими дозами октреотиду-LAR (медіана 22,8 проти 8,5 місяця; ВР 0,276; р<0,0001). Частота відповіді також була значно вищою при застосуванні лютецію-117 дотатату порівняно з високою дозою октреотиду-LAR (43 проти 9%; ВР 7,81; р<0,0001). Таким чином, лютецію-117 дотатат, ймовірно, стане варіантом лікування першої лінії для гастроентеропанкреатичних NET 2 або 3 ступеня (S. Singh, abstr. LBA588). 

***

В Україні у 2022 році зареєстровано 28 639 нових випадків раку органів ШКТ (26,3% від усіх злоякісних новоутворень) і 17 159 смерті від них (32,7% від усіх випадків смерті, спричинених злоякісними новоутвореннями). Сподіваємося, що результати, які повідомлялися на ASCO GI-2024, будуть корисними українським онкологам у їх нелегкій щоденній праці принаймні щодо зниження смертності від раку органів ШКТ.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (88) 2024 р.