17 липня, 2024
Порівняння ефективності лікування інгібіторами НЗКТГ2 пацієнтів із серцевою недостатністю
Терапію інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) нині успішно застосовують для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). Проте досі бракує переконливих даних щодо порівняння ефективності препаратів цього класу, що можуть бути підставою для вибору відповідного втручання. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті K.L. Modzelewski et al. «Comparative outcomes of empagliflozin to dapagliflozin in patients with heart failure» видання JAMA Netw Open (2024 May 1; 7 (5): e249305), у якій викладено результати багатоцентрового ретроспективного когортного дослідження ефективності лікування пацієнтів із СН емпагліфлозином та дапагліфлозином щодо зниження загальної смертності та частоти госпіталізації.
Застосування інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) емпагліфлозину й дапагліфлозину сприяє зменшенню серцево-судинної смертності та частоти госпіталізації пацієнтів із СН (Vaduganathan et al., 2022). Проте кардіологічні препарати одного класу можуть мати різну ефективність. Наприклад, терапія карведилолом знижує смертність на 16% порівняно із застосуванням метопрололу в пацієнтів із СН, а хлорталідон є ефективнішим, ніж гідрохлоротіазид, у лікуванні есенціальної гіпертензії (Poole-Wilson et al., 2003; Roush et al., 2015).
У пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) застосування емпагліфлозину може бути пов’язане з більшою втратою ваги, зменшенням артеріального тиску (АТ) та зниженням рівня холестерину порівняно з використанням дапагліфлозину (Ku et al., 2019).
За даними ретроспективного одноцентрового дослідження, в осіб із СН терапія емпагліфлозином сприяла збільшенню фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) та поліпшенню функціонального стану порівняно з лікуванням дапагліфлозином (Hao and Zhang, 2022). Проте досі не з’ясовано, який із цих двох препаратів є ефективнішим та клінічно важливими для осіб із СН (так званими пацієнт-орієнтованими результатами).
Метою багатоцентрового ретроспективного когортного дослідження K.L. Modzelewski et al. було порівняти комбіновані результати щодо смертності від усіх причин і частоти госпіталізації в пацієнтів із СН, які отримували початкову терапію емпагліфлозином і дапагліфлозином.
Матеріали та методи дослідження
Дослідження виконували згідно з рекомендаціями щодо підвищення якості звітності про результати обсерваційних спостережень в епідеміології (STROBE) (von Elm et al., 2007).
Джерело даних і когорта пацієнтів
Дослідники використали TriNetX Research Collaborative Network, мережу з 81 організації охорони здоров’я (переважно Північної Америки), які вносили деідентифіковані відомості електронних медичних записів до центральної бази даних. До дослідження було залучено дані пацієнтів із СН (код I50x згідно з Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду [МКХ‑10]), які ніколи раніше не отримували терапію інгібіторами НЗКТГ2 і нещодавно розпочали лікування емпагліфлозином або дапагліфлозином.
Пацієнти мали відповідати критеріям включення у період від 18 серпня 2021 р. (після опублікування даних дослідження DELIVER, присвяченого оцінюванню ефективності дапагліфлозину для поліпшення якості життя пацієнтів із СН зі збереженою фракцією викиду, і після того, як обидва інгібітори НЗКТГ2 були схвалені Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США [FDA] для лікування СН) і до 6 грудня 2022 р. (щоб можна було забезпечити спостереження всіх пацієнтів протягом року) (Solomon et al., 2022; FDA, 2023; Commissioner, 2023). День дослідження «0» вважали початком приймання інгібітора НЗКТГ2.
Групи втручання та порівняння
До групи втручання увійшли пацієнти, які розпочали лікування емпагліфлозином, а до групи порівняння – ті, хто почав терапію дапагліфлозином. Згідно з принципом аналізу даних клінічного дослідження залежно від призначеного лікування (intention-to-treat), результати щодо всіх пацієнтів оцінювали відповідно до інгібітора НЗКТГ2, який вони отримували на початку, незалежно від змін у схемі терапії надалі.
Основними результатами були час до смерті (незалежно від причини) або госпіталізації впродовж року дослідження. Через обмеження щодо можливостей застосування онлайн-платформ TriNetX Query Builder і Analytics автори не змогли виокремити смертність від певних причин або привід для госпіталізації. Вторинними результатами були смертність з усіх причин, частота госпіталізації та останні показники рівня глікованого гемоглобіну. Побічними ефектами вважали інфекції сечовивідних шляхів (код N39.0 за МКХ‑10) або діабетичний кетоацидоз (коди E10.1x або E11.1x за МКХ‑10).
Коваріабельні змінні
Дані щодо коваріабельних змінних (козмінних) для кожного пацієнта отримували за період від дня «-365» (за рік до початку дослідження) до дня «0» (початок дослідження). Їх використовували в моделях оцінювання показників схильності, які, на думку дослідників, могли б спотворити дані щодо встановлення зв’язку між вибором інгібітора НЗКТГ2 та загальним результатом. Козмінні: демографічні характеристики; дані щодо діагнозів, пов’язаних із захворюваннями серця та ЦД; відомості про застосування ліків; показники швидкості клубочкової фільтрації, рівня глікованого гемоглобіну та натрійуретичних пептидів; дані щодо ФВ ЛШ; частота госпіталізації.
Статистичний аналіз
Перед порівнянням за потреби козмінні підсумовували з використанням середнього значення і частки (%). Зіставлення показників схильності пацієнтів до початку лікування емпагліфлозином або дапагліфлозином генерували за допомогою логістичної регресії, додаючи до моделі всі козмінні, крім показників віку, як категоріальні значення. Показники інших змінних, які спочатку були безперервними (швидкість клубочкової фільтрації, рівні глікованого гемоглобіну та натрійуретичних пептидів, об’єм ФВ ЛШ), вважали клінічно значущими.
Така категоризація дала змогу додати до моделі всі подібні змінні й дані всіх пацієнтів, навіть за умови лише кількох вимірювань або браку певної інформації. Наприклад, для пацієнта без даних щодо рівня глікованого гемоглобіну впродовж року до початку дослідження присвоювали показник «0» для всіх категорій цієї змінної, а учасник із кількома вимірюваннями в зазначений період міг потенційно отримати показник «1» для кількох категорій змінної. Після отримання показників схильності зіставляли їх за методом «найближчих сусідів» (nearest neighbors) без заміщення, щоб мати збалансовані когорти. Співвідношення візуалізували за допомогою кривих щільності розподілу показників схильності та формально оцінювали за допомогою абсолютних стандартизованих відмінностей середніх значень, величина яких <0,1 визначала подібність.
Також використовували метод Каплана–Меєра (1958) і логарифмічний ранговий тест для порівняння результатів між відповідними групами; визначали відношення ризиків (ВР), 95% довірчий інтервал (ДІ) та абсолютні значення різниці ризиків (із 95% ДІ). Дані пацієнтів вилучали з аналізу за методом Каплана–Меєра на наступний день після реєстрації останнього факту в їхніх записах у базі TriNetX. Кількісний показник сили асоціації невимірюваного чинника впливу, який може спотворити спостережуваний зв’язок між лікуванням і результатом (е-значення) розраховували за допомогою спостережуваних ВР і доступного в інтернеті калькулятора (е-value calculator) (Haneuse et al., 2019; Mathur et al., 2018; VanderWeele and Ding, 2017).
Для пацієнтів із СН зі зниженою ФВ (СНзнФВ) (коди I50.2x або I50.4x за МКХ‑10) та СН зі збереженою ФВ (СНзбФВ) (коди I50.3x або I50.4x за МКХ‑10) виконували повторні аналізи. Зокрема, для визначення вторинного результату згідно з останнім вимірюванням рівня глікованого гемоглобіну з аналізу виключали пацієнтів, для яких не було жодних значень цього показника, а t-критерій Стьюдента використовували для порівняння середніх значень для осіб, які отримували емпагліфлозин і дапагліфлозин. Криві Каплана–Меєра відтворено за допомогою R версії програми 4.2.1 (R Project for Statistical Computing). Дані багаторазового тестування не брали до уваги, тому вторинні результати та аналізи слід розглядати лише як підставу для формулювання певних наукових припущень (гіпотез).
Результати дослідження
Серед 744 тис. 914 пацієнтів із СН, які раніше не отримували терапію інгібіторами НЗКТГ2, 28 075 осіб почали приймати препарати цього класу, а саме: емпагліфлозин (15 976 [56,9%]) або дапагліфлозин (12 099 [43,1%]). До порівняння даних середній вік становив 66,4±13,4 і 63,8±14,2 року для учасників, які отримували емпагліфлозин і дапагліфлозин відповідно. Серед тих, хто отримував емпагліфлозин, 9247 (57,9%) – чоловіки, 3130 (19,6%) і 9576 (59,9%) – представники негроїдної та європеоїдної рас відповідно. Серед тих, хто отримував дапагліфлозин, 7439 (61,5%) належали до чоловічої статі, 2445 (20,2%) і 7131 (58,9%) – до негроїдної та європеоїдної рас відповідно. Показники застосування β-адреноблокаторів (стандартизована відмінність середніх значень 0,043) та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) (стандартизована відмінність середніх значень 0,065) були подібними в попередньо підібраних групах. Учасники дослідження, які отримували терапію дапагліфлозином, порівняно з тими, хто приймав емпагліфлозин, частіше використовували інгібітори ангіотензину II (7731 [63,9%] проти 8852 [55,4%] відповідно; стандартизована відмінність середніх значень 0,174) і сакубітрил (5471 [45,2%] проти 5258 [32,9%] відповідно; стандартизована відмінність середніх значень 0,254). Після порівняння груп (по 11 007 пацієнтів у кожній) їхні характеристики були подібними. Найбільша різниця щодо козмінних була після порівняння ефекту використання ІАПФ (у групі емпагліфлозину – 2917 [26,5%], дапагліфлозину – 2982 [27,1%]; стандартизована відмінність середніх значень – 0,013). Через рік після початку застосування інгібітора НЗКТГ2 комбінований результат (як-от смерть від будь-яких причин або госпіталізація) спостерігали у 3545 (32,2%) і 2828 (34,8%) пацієнтів, які отримували емпагліфлозин або дапагліфлозин відповідно (ВР=0,90; 95% ДІ 0,86‑0,94); значення p для логарифмічного рангового тесту <0,001; е-значення 1,36) (рис. 1).
У подібний спосіб пацієнти, які отримували емпагліфлозин, мали меншу ймовірність госпіталізації, ніж ті, хто приймав дапагліфлозин (3270 [29,7%] випадків проти 3537 [32,1%] відповідно; ВР=0,90; 95% ДІ 0,86‑0,94) (рис. 2). Проте рівень смертності з усіх причин не вирізнявся в цих групах (691 [6,3%] подій проти 764 [6,9%]; ВР=0,91; 95% ДІ 0,82‑1,00).
Загалом у 4188 (38,0%) пацієнтів, які отримували терапію емпагліфлозином, і 4422 (40,2%) учасників, які приймали дапагліфлозин, щонайменше раз визначали рівень глікованого гемоглобіну протягом року після початку лікування інгібітором НЗКТГ2. Для таких пацієнтів середнє значення показника (згідно з останнім вимірюванням) становило 6,8±1,6% в обох групах (p =0,64 для різниці середніх значень) (для перетворення на частку загального гемоглобіну слід помножити на 0,01).
Так, серед тих, хто отримував емпагліфлозин, у 652 (5,9%) осіб фіксували принаймні один побічний ефект (діабетичний кетоацидоз – 40 випадків [6,1%]; інфекція сечовивідних шляхів – 620 випадків [95,1%]) проти 714 пацієнтів (6,5%) серед тих, хто приймали дапагліфлозин (діабетичний кетоацидоз – 44 випадки [6,2%]; інфекція сечовивідних шляхів – 681 випадок [95,4%]) (p =0,08 для різниці часток).
Для 16 892 пацієнтів із СНзнФВ характеристики були збалансованими. Через рік після початку приймання інгібітора НЗКТГ2 серед тих, хто отримував емпагліфлозин, спостерігалося менше подій сукупного результату (смертей із будь-яких причин і госпіталізації) порівняно з тими, хто приймав дапагліфлозин (2430 [33,2%] подій проти 2598 [35,5%]; ВР=0,92; 95% ДІ 0,87‑0,97]) (рис. 3).
Серед 10 тис. 911 пацієнтів із СНзбФВ для тих, хто отримував емпагліфлозин, імовірність смерті з усіх причин / госпіталізації була меншою порівняно з учасниками, які приймали дапагліфлозин (1332 [34,3%] подій проти 1424 [36,7%]; ВР=0,91; 95% ДІ 0,84‑0,98) (рис. 4).
Рис. 1. Криві виживаності та відповідні 95% ДІ для сукупних показників смертності від усіх причин / госпіталізації
Адаптовано за K.L. Modzelewski et al., 2024.
Рис. 2. Криві частоти госпіталізації та відповідні 95% ДІ
Адаптовано за K.L. Modzelewski et al., 2024.
Рис. 3. Криві виживаності та відповідні 95% ДІ для сукупних показників смертності з усіх причин / госпіталізації пацієнтів із СНзнФВ упродовж року після початку приймання інгібітора НЗКТГ2
Адаптовано за K.L. Modzelewski et al., 2024.
Рис. 4. Криві виживаності та відповідні 95% ДІ для сукупних показників смертності від усіх причин / госпіталізації пацієнтів із СНзбФВ упродовж року після початку приймання інгібітора НЗКТГ2
Адаптовано за K.L. Modzelewski et al., 2024.
Обговорення
За даними багатоцентрового ретроспективного когортного дослідження K.L. Modzelewski et al. з аналізом клінічних даних, імовірність смерті з усіх причин / госпіталізації була меншою в пацієнтів, які розпочали лікування емпагліфлозином, порівняно з тими, хто приймав терапію дапагліфлозином. Отримані результати були обмежені різницею показників частоти госпіталізації.
На думку авторів, отримані дані свідчать про можливі відмінності щодо результатів лікування різними препаратами класу інгібіторів НЗКТГ2. Потрібні додаткові дослідження для з’ясування можливих механізмів, які могли б пояснити ці відмінності.
Автори зазначають, що результати варто розглядати в контексті отриманих раніше даних. Зокрема, в одноцентровому ретроспективному дослідженні з невеликою вибіркою пацієнтів було виявлено, що терапія емпагліфлозином (порівняно з лікуванням дапагліфлозином) асоціювалася зі значнішим збільшенням ФВ ЛШ і поліпшенням класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) (Hao and Zhang, 2022). K.L. Modzelewski et al. вважають, що на підставі результатів, отриманих ними, Z. Hao і Y. Zhang (2022), а також N. Zhang et al. (2022), можна припустити, що існують відмінності щодо ступеня ремоделювання серця під впливом різних інгібіторів НЗКТГ2.
Результати метааналізу даних клінічних досліджень підтвердили подібне поліпшення серцево-судинних показників завдяки терапії як емпагліфлозином, так і дапагліфлозином, порівняно з прийманням плацебо (Vaduganathan et al., 2022).
Вчені припускають, що різницю між цими результатами та даними, отриманими в їхньому дослідженні, можна пояснити відмінностями щодо прихильності до лікування (які не вдалося визначити), тягаря супутніх захворювань (як-от ЦД) або методів лікування (Ku et al., 2019; Yadav and Lewis, 2021).
Усі ці причини можуть пояснити синергічну дію емпагліфлозину порівняно з впливом дапагліфлозину або відмінності щодо результатів, зумовлених всіма причинами, пов’язаними зі специфічними наслідками СН (Ku et al., 2019).
Автори вважають, що в майбутніх дослідженнях необхідно вивчити потенційні механізми, які можуть зумовлювати різницю результатів щодо дії різних інгібіторів НЗКТГ2. Також необхідно безпосередньо порівняти ефективність лікування емпагліфлозином і дапагліфлозином у межах рандомізованого контрольованого дослідження.
Спостереження K.L. Modzelewski et al. має певні обмеження. Зокрема, під час проведення спостережних досліджень можливий ризик впливу невимірюваних чинників (наприклад, функціонального класу за класифікацією NYHA). Проте отримане е-значення 1,36 свідчить, що висновки будуть змінені лише за впливу невимірюваного чинника, який із частотою 30% (або вищою) асоційований із призначенням лікування та його результатом.
У настанові Американського коледжу кардіологів (ACC, 2021) рекомендовано так звану квадротерапію для пацієнтів із СН, що передбачає застосування:
1) антагоністів рецепторів 1-го типу для ангіотензину II та інгібітори неприлізину;
2) інгібіторів НЗКТГ2;
3) β-адреноблокаторів;
4) антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (Maddox et al., 2021).
У межах дослідження K.L. Modzelewski et al. кожен із компонентів квадротерапії використовували приблизно від 30 до 80% пацієнтів. Причини того, що учасники не отримували всі компоненти квадротерапії, на жаль, невідомі. Тож автори вважають, що отримані результати не слід використовувати як доказову базу для додавання емпагліфлозину замість дапагліфлозину до схеми квадротерапії.
Через обмеження платформи TriNetX неможливо визначити точні причини смертей або госпіталізації учасників, обчислити кластер-стійкі стандартні похибки та визначити початок маніфестації СН в учасників дослідження, що не дає змоги кількісно обчислити потенційні ризики зміщення часу виживання (immortal time bias) (Juurlink et al., 2004). Проте обидва види втручання в цьому дослідженні призначали за однакових показань, і залучення учасників було обмежене часом після схвалення обох методів лікування (які, ймовірно, мінімізують ризик зменшення часу виживання) для застосування в пацієнтів із СН.
Висновки
Підсумовуючи, K.L. Modzelewski et al. зазначають, що терапія емпагліфлозином асоціювалася з нижчою частотою госпіталізації впродовж року порівняно з лікуванням дапагліфлозином. Автори наголошують на потребі в проведенні подальших досліджень для підтвердження цих висновків і з’ясування причин відмінності отриманих даних від зроблених на підставі метааналізу результатів досліджень ефективності застосування двох інгібіторів НЗКТГ2.
Підготувала Наталія Купко
