13 вересня, 2024

Антраль® демонструє ефективність на моделі хронічного алкогольного панкреатиту

Реферативний огляд статті Lytkin D., Tovchiga О., Udovitskiy V. et al. Efficacy of the Coordinative compound of Aluminium and N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilic (mefenamic) acid on the Model of Chronic Alcohol-Induced Pancreatitis (Research J. Pharm. and Tech. 2024; 17 (6): 2531-2540)

Значною проблемою сучасної медицини залишається хронічний панкреатит (ХП). Ця хвороба зумовлена як генетичними факторами, так і чинниками довкілля, і зловживання алкоголем є одним із найактуальніших серед них. Алкоголь впливає як на екзокринну, так і на ендокринну функцію підшлункової залози (ПЗ), що призводить до постійного структурного та функціонального пошкодження [1, 2].

Напрями консервативного лікування ХП включають адекватне знеболювання, замісну терапію та корекцію дієти для компенсації зовнішньосекреторної недостатності, а також корекцію метаболічних порушень при ендокринній недостатності ПЗ, наприклад цукрознижувальні засоби [1, 3]. Актуальним є пошук можливостей впливати на патологічні процеси в ПЗ на ранніх стадіях, щоб запобігти розвитку хвороби з типовою клінічною картиною [4]. Із цією метою активно вивчаються антиоксиданти й інші сполуки з цитопротекторною дією [5, 6]. Крім того, в клініці часто трапляється поєднана хронічна патологія печінки та ПЗ [1-3]. Тому найбільший інтерес викликають препарати з багатоцільовою цитопротекторною дією, а саме такі, що поєднують гепатопротекторні й панкреатопротекторні ефекти, здатні нормалізувати обмінні процеси та протидіяти шкідливій дії алкоголю. Серед таких речовин заслуговує на увагу інноваційна молекула – координаційна сполука алюмінію та N-(2,3-диметилфеніл)-антранілової (мефенамінової) кислоти (CCAA), широко відома як лікарський засіб під назвою Антраль® [7].

Антраль® чинить виразну гепатопротекторну дію, а в умовах гострого або хронічного запального процесу виявляє протизапальну, болезаспокійливу та жарознижувальну дії, що пояснюється наявністю в структурі мефенамінової кислоти [8]. Крім того, Антраль® позитивно впливає на показники мезенхімального запального синдрому, що частково пов’язано з антиоксидантними властивостями молекули, а також здатністю зменшувати вплив гепатотоксинів, у тому числі алкоголю [7]. Антраль® продемонстрував високу ефективність на моделі хімічно індукованого гепатиту, сприяв підтримці активності алкогольдегідрогенази [9]. Водночас пригнічення печінкової алкогольдегідрогенази при хронічному зловживанні алкоголем вважається ключовою метаболічною подією в патогенезі ХП, що призводить до подальшого утворення етилових ефірів жирних кислот шляхом неокислювального метаболізму [2].

В Україні зареєстровані такі показання до застосування лікарського засобу Антраль® у дорослих і дітей [7]:

гострі та хронічні гепатити різного генезу (вірусні, алкогольні, медикаментозні, токсичні);
жирова дистрофія й цироз печінки;
запальні хвороби жовчного міхура;
постхолецистектомічний синдром;
для профілактики уражень печінки, спричинених харчовими токсинами, гепатотоксичними препаратами, включно з хіміо- та променевою терапією.

Результати новітніх випробувань препарату Антраль® відкривають нові можливості для його застосування. У червні 2024 року група українських і польських науковців (Lytkin D., Tovchiga О., Udovitskiy V. et al., 2024) опублікувала результати експериментального дослідження, метою якого було визначити ефекти препарату Антраль® на моделі хронічного алкогольного панкреатиту в щурів [10]. Тварин утримували на ізокалорійній алкогольній рідкій дієті Лібера – ДеКарлі протягом 10 тиж і додатково вводили ліпополісахариди (ЛПС) 1 р/тиж протягом останніх 3 тиж у дозі 3 мг/кг внутрішньовенно. Починаючи з 8-го тижня модифікації дієти після першої ін’єкції ЛПС тваринам уводили Антраль® протягом 21 дня в дозах 30, 60 і 120 мг/кг внутрішньошлунково. Відповідно до рекомендацій Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) ці дози були екстрапольовані з тих, що використовуються в клінічній практиці (а саме 300, 600, 1200 мг/добу для людей за різними показаннями [11]), з урахуванням відмінностей у масі тіла та площі поверхні тіла.

Так були сформовані чотири експериментальні групи (n=8 у кожній):

Інтактна контрольна група (ІК).
Нелікована контрольна група, в якій був індукований ХП (ХП-НК).
Група з індукцією ХП, яка отримувала Антраль® у дозі 30 мг/кг (ХП+30).
Група з індукцією ХП, яка отримувала Антраль® у дозі 60 мг/кг (ХП+60).
Група з індукцією ХП, яка отримувала Антраль® у дозі 120 мг/кг (ХП+120).

Ефекти Антралю оцінювали за маркерами запалення в периферичній крові, активністю панкреатичних ферментів, умістом продуктів перекисного окислення ліпідів і станом антиоксидантних систем. Окрім того, вивчали гістологічну будову ПЗ після впливу алкоголю та досліджуваного препарату.

Вплив Антралю на запалення

Індукований ХП призвів до розвитку помірного запального процесу, що видно з незначного, але статистично значущого підвищення неспецифічних маркерів. Зокрема, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) зросла в середньому до 6,63±0,60 мм/год у групі ХП-НК; до 5,25±0,65 мм/год у групі ХП+30 і до 5,25±0,49 мм/год у групі ХП+60, тоді як у групі ІК становила 3,00±0,27 мм/год (всі відмінності від контрольної групи статистично значущі при p=0,001; p<0,05; p<0,05 відповідно). На тлі розвитку ХП спостерігали також лейкоцитоз, який становив 14,3±1,51×10⁹/л; 12,5±1,59×10⁹/л; 13,4±0,72×10⁹/л у групах ХП-НК, ХП+30 і ХП+60 відповідно, тоді як у групі IК вміст лейкоцитів становив 8,88±0,51×10⁹/л (p<0,02; p>0,05; p=0,06 відповідно).

Антраль® у найвищій застосованій дозі сприяв нормалізації зазначених маркерів запалення. ШОЕ становила 3,50±0,42 мм/год (p>0,05 відносно значення в групі ІК; p=0,001 відносно значення в групі ХП-НК). Уміст лейкоцитів у групі ХП+120 становив 9,66±1,10×10⁹/л (p>0,05 відносно значення групи IК; p=0,05 відносно значення групи ХП-НК).

Вплив Антралю на екзокринну функцію ПЗ

Однією з головних цільових точок цього дослідження була оцінка α-амілази та панкреатичної еластази в дуоденальному вмісті як маркерів екзокринної функції ПЗ. На тлі дієти Лібера – ДеКарлі та повторних ін’єкцій ЛПС спостерігалася виразна зовнішньосекреторна недостатність, про що свідчило зниження активності α-амілази у 2,85 раза в групі ХП-НК, а також умісту панкреатичної еластази – у 2,52 раза порівняно з показником інтактних тварин (р=0,001 в обох випадках). При цьому спостерігався дозозалежний терапевтичний ефект досліджуваної сполуки: статистично значущу нормалізацію зазначених показників зареєстровано в групі, яка отримувала Антраль® у дозі 120 мг/кг, де активність амілази підвищилася в 1,98 раза, а вміст еластази – в 1,71 раза (p<0,02 відносно значень групи ХП-НК в обох випадках). У групах, які отримували досліджуваний препарат у менших дозах, спостерігалася тенденція до нормалізації екзокринної функції ПЗ.

Вплив Антралю на окисно‑відновний баланс

Після індукції патологічного процесу відзначалося значне підвищення маркерів перекисного окислення ліпідів. Зокрема, вміст реактивних сполук тіобарбітурової кислоти (РСТК) у групі ХП-НК порівняно з групою ІК збільшився у 2,96 раза в сироватці крові та в 1,85 раза в тканині ПЗ; вміст кон’югованих дієнів (КД) збільшився в 1,58 та 1,59 раза відповідно. Це супроводжувалося значущим зниженням активності антиоксидантної системи: знизилася активність супероксиддисмутази (СОД) – на 22% у сироватці крові й на 25% у ПЗ; а також каталази – на 52 та 46% відповідно.

У групі, яка отримувала Антраль® у дозі 30 мг/кг, відзначено тенденцію до помірного зниження вмісту РСТК та КД, а також статистично значуще збереження активності СОД у сироватці крові (р=0,001 відносно значення в групі ХП-НК). У ПЗ досягнуто нормалізації рівня РСТК й активності СОД (для обох маркерів p>0,05 відносно значень у групі ІК).

Застосування досліджуваного препарату в дозі 60 мг/кг сприяло відновленню нормального рівня активності РСТК та СОД у сироватці крові й у ПЗ, крім того, в гомогенаті ПЗ нормалізувався рівень КД. Уміст КД у сироватці крові знизився на 15% (p<0,05 порівняно зі значенням у групі ХП-НК).

На тлі введення Антралю в дозі 120 мг/кг зареєстровано нормалізацію вмісту РСТК та КД, а також активності СОД як у сироватці крові, так і в гомогенаті ПЗ за відсутності статистично значущих відмінностей із групою IК у всіх показниках. Окрім того, в ПЗ була суттєво підвищена активність каталази на 44% (p<0,05 порівняно зі значенням у групі ХП-НК), чого не спостерігалося в жодній іншій дослідній групі.

Результати гістологічного дослідження

Нормальну гістологічну структуру спостерігали в ПЗ інтактних самців щурів. Після розвитку ХП у зразках групи ХП-НК спостерігалися зміни ацинарної тканини, а саме зони різного розміру з дезорганізацією цитоархітектоніки ацинусів (рис. 1).

Рис. 1. Мікрофотографія ПЗ щура з ХП, спричиненим алкоголем (група ХП-НК). Дезорганізація цитоархітектоніки ацинусів цілої частки. Забарвлення гематоксиліном і еозином.
Збільшення у 250 разів

Цитоплазма зимогенного полюса панкреатоцитів забарвлювалася нерівномірно. У деяких із цих панкреатоцитів спостерігалося руйнування апікальної частини клітинної мембрани й апікальної частини цитоплазми. Усі ці зміни можна пояснити зниженням синтезу травних ферментів. У 50% щурів групи ХП-НК вищеописані зміни цитоархітектоніки ацинусів ускладнювалися ознаками некрозу ацинарної тканини та вогнищевим набряком міжацинарної строми, її запальною інфільтрацією й фіброзом.

Після лікування досліджуваним препаратом у дозі 60 мг/кг типова ацинарна структура екзокринної тканини ПЗ загалом зберігалася. Деформації та деградації ацинусів не спостерігалося (рис. 2). За умови введення Антралю в найвищій дозі нормальна ацинарна структура ПЗ щурів практично відновилася в усіх зразках (рис. 3).

Рис. 2. Мікрофотографії ПЗ щура з індукованим алкоголем ХП, який отримував Антраль® у дозі 60 мг/кг (група ХП+60): а – відновлення типової ацинарної структури в більшості ділянок залозистої тканини (×250); б – втрата гранул зимогена чи зменшення цієї цитоплазматичної зони в окремих групах панкреатичних клітин незначної частини ацинусів (×400).
Забарвлення гематоксиліном і еозином

Рис. 3. Мікрофотографії ПЗ щура з індукованим алкоголем ХП, який отримував Антраль® у дозі 120 мг/кг (група ХП+120): а – відновлення типової ацинарної структури в більшості ділянок залозистої тканини (×250); б – поодинокі панкреатоцити з нерівномірним забарвленням або деяким зменшенням зимогенної зони, з дуже помірною вакуолізацією цитоплазми (×400).
Забарвлення гематоксиліном і еозином

Висновки

На моделі хронічного алкогольного панкреатиту в щурів виявлено чіткі ознаки запалення, екзокринної недостатності, порушення окисно-відновного балансу та цитоархітектоніки ПЗ.
Уведення препарату Антраль® протягом 21 дня в дозах 30, 60 і 120 мг/кг внутрішньошлунково дало змогу нормалізувати маркери прооксидантно-антиоксидантного балансу в сироватці крові та тканинах ПЗ. Особливо значущим був нормалізувальний вплив на активність СОД, яка наближалася до рівня інтактних тварин.
Дозозалежний нормалізувальний ефект зареєстровано щодо маркерів неспецифічного запалення, зовнішньосекреторної функції та цитоархітектоніки ПЗ, причому Антраль® був найактивнішим у максимальній дозі 120 мг/кг.
Отримані результати обґрунтовують розширення застосування препарату Антраль®, а саме подальше включення ХП до його показань. Дані також обґрунтовують вибір дози для подальших клінічних досліджень і підкреслюють активність СОД як можливу цільову точку для досліджуваної активності препарату.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р