22 вересня, 2024
Інгібітор РНК‑полімерази енісаміум для лікування пацієнтів із середньотяжким перебігом COVID‑19: рандомізоване плацебо-контрольоване багатоцентрове подвійне сліпе клінічне дослідження фази III
Оригінальна публікація в журналі Advanced in Respiratory Medicine
доступна за цим посиланням: https://www.mdpi.com/2543-6031/92/3/21
На початку пандемії COVID‑19 Всесвітня організація охорони здоров’я визначила енісаміум (4-(бензилкарбамоїл)-1-метилпіридиній, торгова назва – Амізон® MAКС) як препарат для лікування коронавірусної інфекції. Енісаміум схвалений для лікування грипу в 11 країнах і для лікування COVID‑19 (у госпіталізованих пацієнтів із середньотяжким перебігом) в Україні [14].
Анотація
Енісаміум – це пероральний терапевтичний засіб, який пригнічує реплікацію вірусу грипу А та SARS-CoV-2. Ми оцінили клінічну ефективність лікування енісаміумом у поєднанні зі стандартною терапією в дорослих госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які потребують зовнішнього кисню. Госпіталізовані пацієнти з лабораторно підтвердженою інфекцією SARS-CoV-2 були рандомізовані для отримання енісаміуму (по 500 мг 4 р/добу) або плацебо. Первинним результатом було покращення на ≥2 бали за 8-бальною шкалою оцінки тяжкості протягом 29 днів після рандомізації. Спочатку ми мали на меті вивчити вплив енісаміуму на пацієнтів із початковим рівнем тяжкості 4 або 5 балів. Однак, оскільки дослідження було розпочато на початку пандемії COVID-19 і ця хвороба була недостатньо вивчена на момент початку нашого дослідження, було проведено проміжний аналіз разом з аналізом умовної потужності, щоб гарантувати безпеку пацієнтів та оцінити, чи може лікування бути корисним для однієї або обох груп. За результатами цього аналізу, позитивний ефект спостерігався лише для пацієнтів з показником SR 4, тобто пацієнтів із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які потребують додаткового кисню. Дослідження було продовжено для цих пацієнтів із COVID-19. Загалом у період із травня 2020 року по березень 2021 року було залучено та рандомізовано 592 пацієнти. Пацієнти з вихідним показником SR 4 були розподілені на 2 групи: 142 (49,8%) – до групи енісаміуму та 143 (50,2%) – до групи плацебо. Аналіз популяції показав: якщо пацієнти отримували лікування протягом 4 днів від появи симптомів COVID-19 (n=33), медіана часу до покращення становила 8 днів у групі енісаміуму та 13 днів у групі плацебо (р=0,005). У пацієнтів, які отримували лікування протягом 10 днів від появи симптомів COVID-19 (n=154), медіана часу до покращення становила 10 днів у групі енісаміуму та 12 днів у групі плацебо (p=0,002). Наші результати свідчать про те, що енісаміум є безпечним для застосування в пацієнтів із COVID-19, а виявлені клінічні переваги енісаміуму варті того, щоб про них повідомляти та детально їх вивчати.
Нещодавнє дослідження показало, що енісаміум ефективно гідроксилюється в організмі людини та клітинах її легенів до активної сполуки під назвою VR17-04. Раніше було показано, що VR17-04 інгібує активність РНК‑полімерази вірусу грипу in vitro (рис. 1) [15]. Клінічне дослідження III фази надало докази того, що лікування енісаміумом зменшує виділення вірусу та покращує одужання пацієнтів із грипом [15]. Токсикологічні дослідження не виявили генотоксичного впливу енісаміуму в тесті Еймса, кластогенної активності в периферичних лімфоцитах людини з метаболічною активацією та без неї, впливу на частоту хромосомних аберацій за будь-якої концентрації, а також клінічних ознак токсичності або цитотоксичності в кістковому мозку або мікроядрах щурів лінії Вістар за будь-якої дози. Після багатонадійних результатів застосування енісаміуму в лікуванні вірусної інфекції грипу [14-16] ми й інші нещодавно повідомили, що енісаміум може пригнічувати реплікацію SARS-CoV‑2 у клітинах Caco‑2 і NHBE in vitro, тоді як молекулярно-динамічне моделювання припустило, що активна сполука енісаміуму, VR17-04, може зв’язуватися з каталітичною ділянкою РНК‑полімерази SARS-CoV‑2 nsp12 [17, 18].
Рис. 1. Структура енісаміуму та його активного метаболіту VR17-04
Метою цього дослідження було оцінити ефективність і безпеку енісаміуму в госпіталізованих пацієнтів із середньотяжким перебігом COVID‑19. Для цього ми провели клінічне дослідження III фази з адаптивним проміжним аналізом [19] у 14 клінічних центрах України. Отримані дані сприяли схваленню використання енісаміуму для лікування COVID‑19 (у госпіталізованих пацієнтів із середньотяжким перебігом) в Україні та кількох інших країнах.
Методи
Із 15 травня 2020 року по 26 березня 2021 року ми провели багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване порівняльне паралельне дослідження в 14 клінічних центрах по всій Україні. Протокол і матеріали клінічного дослідження були схвалені ЦОВВ / Міністерством охорони здоров’я України під номером 2949 від 18 грудня 2020 року. Дослідження також схвалено комісіями з питань етики при лікувально-профілактичних закладах, які були залучені. Випробування проводилося відповідно до Гельсінської декларації, Міжнародних принципів проведення клінічних випробувань (ICH GCP), чинного законодавства України та затвердженого протоколу дослідження. Усі пацієнти надали письмову інформовану згоду на участь. Дослідження зареєстровано на сайті ClinicalTrials.gov під номером NCT04682873.
|
Таблиця. Восьмибальна шкала оцінки тяжкості (SR), що використовувалася в дослідженні |
|
|
SR |
Визначення |
|
1 |
Смерть |
|
2 |
Госпіталізовані, на інвазивній механічній вентиляції або екстракорпоральній мембранній оксигенації |
|
3 |
Госпіталізовані, на неінвазивній вентиляції або високопоточних кисневих апаратах |
|
4 |
Госпіталізовані, які потребують додаткового кисню |
|
5 |
Госпіталізовані, які не потребують додаткового кисню, але потребують постійної медичної допомоги (у зв’язку з COVID‑19 або з інших причин) |
|
6 |
Госпіталізовані, які не потребують додаткового кисню та більше не потребують постійної медичної допомоги |
|
7 |
Не госпіталізовані, обмежені в діяльності та/або потребують домашнього кисню |
|
8 |
Не госпіталізовані, не обмежені в діяльності |
Первинною кінцевою точкою цього дослідження був час до покращення стану пацієнта на 2 бали (з 4 до 6) за 8-бальною шкалою тяжкості (табл.), що вимірювалося за допомогою оцінювання стану пацієнта. Перед тим як дані були розсліплені, прийнято рішення розподілити пацієнтів на вікові групи (<40 років, від 40 до <65 років і ≥65 років), аналогічно до аналізу впливу лікування ремдесивіром на пацієнтів із COVID‑19 [21]. Аналіз підгруп >50 років був включений як постфактумний.
На додаток до первинних кінцевих точок аналізувалися вторинні кінцеві точки, які були визначені заздалегідь. Кашель, частота дихання та лихоманка були частиною аналізу часу до одужання й реєструвалися на підставі вербальної шкали оцінки (VRS‑4): 0 балів – відсутній; 1 бал – легкий; 2 бали – помірний; 3 бали – тяжкий. Представлені постфактумні аналізи ґрунтувалися на тих самих заздалегідь визначених критеріях.
Загалом 592 пацієнти були оцінені за 8-бальною шкалою тяжкості. Ця загальна кількість пацієнтів охоплювала обидві версії протоколу дослідження. Коротко кажучи, перша версія протоколу дозволяла оцінювати пацієнтів із SR 4 або 5. Друга версія протоколу дозволяла оцінювати лише пацієнтів із SR 4. Крім того, відповідно до другої версії протоколу дослідження пацієнти з SR 5 не могли бути включені в аналіз ефективності та могли бути проаналізовані лише для оцінювання безпеки препарату. Всі пацієнти, які отримували лікування, були включені в аналіз безпеки.
На етапі скринінгу в госпіталізованих пацієнтів із діагнозом COVID‑19 було підтверджено інфекцію SARS-CoV‑2 за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (кПЛР-РЧ). Пацієнтів, які відповідали критеріям включення та не відповідали критеріям виключення, було рандомізовано 1:1 на групу, що отримувала енісаміум перорально, та групу, що отримувала плацебо перорально.
Першу дозу енісаміуму або плацебо призначали після процедури рандомізації під час візиту 1 (день 1) і якомога швидше після появи симптомів. Надалі пацієнти отримували енісаміум або плацебо 4 рази на день (4×1 капсула) кожні 6 год. Загальна тривалість лікування становила 168 год (7 днів). Із 8-го по 29-й день енісаміум або плацебо не застосовували, але за пацієнтами продовжували спостерігати й оцінювати їхні клінічні симптоми, якщо вони ще не були виписані зі стаціонару. Для пацієнтів, виписаних до 29-го дня, повторний візит проводився на 29-й день для остаточної оцінки.
Результати
Загалом 592 пацієнти були протестовані на наявність РНК SARS-CoV-2 та рандомізовані, з них 296 були розподілені в групу плацебо та 296 – у групу енісаміуму. Популяція аналізу безпеки та переносимості (SA) включала всіх пацієнтів, які отримували дозу енісаміуму або плацебо хоча б один раз: 289 пацієнтів у групі плацебо та 293 пацієнти в групі енісаміуму, тобто загалом 582 пацієнти. Враховуючи, що після першого проміжного аналізу ми вирішили зосередитися на пацієнтах, у яких вихідний показник SR 4, і тих, хто отримав принаймні одну дозу енісаміуму в поєднанні зі стандартним лікуванням або плацебо в поєднанні зі стандартним лікуванням, популяція ITT включала 285 осіб, з яких 143 були включені в групу плацебо, а 142 – в групу енісаміуму.
Популяція ITT складалася із 47,0% чоловіків і 53,0% жінок. Середній вік популяції ІТТ становив 59 років, а серед трьох вікових груп 11,2% були віком <40 років, 61,1% – від 40 до <65 років і 27,7% – ≥65 років. Усі пацієнти були з України, 99,6% – європеоїдної раси (білі). Більшість пацієнтів мали одне (36,5%) або два чи більше (26,7%) із зазначених супутніх захворювань на момент включення в дослідження. Найпоширенішими супутніми хворобами були артеріальна гіпертензія (49,1%), ожиріння, визначене як індекс маси тіла ≥30 кг/м2 (33,0%), і цукровий діабет 2 типу (9,1%). Середня кількість днів між появою симптомів і рандомізацією становила 8 (рис. 2).
Рис. 2. Схематичний огляд набору, рандомізації та лікування пацієнтів
Примітки. а Ця кількість пацієнтів була включена згідно з обома версіями протоколу дослідження. Перша версія протоколу дозволяла включати пацієнтів з SR=4 і SR=5. Пацієнти із SR=4 були включені в активну та контрольну групи.
Пацієнти із SR=5 не були включені в аналіз ефективності, але були включені в аналіз безпеки. б Пацієнти, які отримували енісаміум або плацебо, були включені в аналіз ефективності та безпеки. в Ті, хто не отримував енісаміуму або плацебо, були виключені. г Наявність ниркової дисфункції. Ці дані були отримані з історії хвороби пацієнта, яка для деяких пацієнтів була розкрита дослідникам після візиту 1 і рандомізації. У таких ситуаціях (за наявності ознак порушення функції нирок до включення в дослідження) пацієнта виключали з популяції учасників ITT.
Протягом цього дослідження всі пацієнти в групі енісаміуму вижили, тоді як у групі плацебо троє пацієнтів померли, а один залишився з показником SR 4 на 29-й день спостереження.
Пацієнти в групі енісаміуму досягли первинної кінцевої точки через медіану 10 днів порівняно з медіаною 11 днів для пацієнтів у групі плацебо (рис. 3). Оскільки відмінності між групами енісаміуму та плацебо були значущими (p<0,0131), дослідження було зупинено відповідно до протоколу. Ці відмінності також були присутні та значущі в стратифікованих вікових категоріях (p=0,00945). Пацієнти віком <40 років досягали первинної кінцевої точки з медіаною 8 днів у групі енісаміуму та 9 днів у групі плацебо. У групі від 40 до <65 років медіани становили 10 і 11 днів відповідно, а в групі ≥65 років – 10 і 12 днів відповідно.
Рис. 3. Оцінки Каплана – Меєра кумулятивної частки пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки
На 15-й день значно менше пацієнтів залишалися в лікарні в групі, яка отримувала енісаміум, порівняно з групою плацебо (5,65% проти 14,29%; односторонній р=0,018) (рис. 4A). На 22-й день у групі енісаміуму було 0% госпіталізованих пацієнтів порівняно з 6,3% у групі плацебо (односторонній р=0,004).
Ми також відстежували потребу в кисневій підтримці. Частка пацієнтів, стан яких погіршився, становила 8,4% у групі плацебо та 2,1% у групі енісаміуму, що свідчить про значно кращий результат у групі енісаміуму порівняно з групою плацебо (односторонній р=0,016) (рис. 4Б). Співвідношення шансів щодо запобігання погіршенню стану пацієнта в групі енісаміуму порівняно з групою плацебо дорівнює 4,244 (95% довірчий інтервал 1,171-15,380). Отже, можна зробити висновок, що застосування енісаміуму збільшує шанси запобігти погіршенню стану пацієнтів приблизно в 4 рази порівняно з плацебо.
Ми спостерігали меншу кількість результатів кПЛР-РЧ на SARS-CoV‑2 у групі енісаміуму порівняно з групою плацебо в усі 4 дні дослідження, але ця різниця не була статистично значущою (рис. 4В).
Рис. 4. Пацієнти з позитивним результатом або з погіршенням показника SR: А – відсоток пацієнтів на 15-й день; Б – відсоток пацієнтів зі зміною показника SR із 4 до 3 після рандомізації;
В – відсоток пацієнтів із позитивним результатом на РНК SARS-CoV‑2 за допомогою кПЛР-РЧ
на 15-й день, що є репрезентативним для інших днів
На початку дослідження 98,4% пацієнтів у групі плацебо та 97,2% пацієнтів у групі енісаміуму мали кашель різного ступеня тяжкості (легкий, помірний або тяжкий за шкалою VRS‑4). На 3-й, 4-й і 5-й дні після початку лікування частка пацієнтів, які продемонстрували зменшення тяжкості кашлю, була статистично значуще вищою в групі енісаміуму порівняно з групою плацебо (3-й день: 21,8 проти 10,6%, р=0,007; 4-й день: 33,8 проти 21,1%, р=0,011; 5-й день: 47,9 проти 32,4%, р=0,005) (рис. 5).
Рис. 5. Відсоток пацієнтів, у яких кашель зменшився на 3-5-й день
Дослідники оцінили загальну переносимість енісаміуму як дуже добру (45,3%), добру (49,1%) та помірну (5,6%) у рандомізованих пацієнтів. Відмінності в оцінках переносимості між групами плацебо й енісаміуму не були статистично значущими (двосторонній p=0,289). Пацієнти оцінили загальну переносимість енісаміуму як дуже добру (50,6%), добру (43,4%) та помірну (5,6%). Відмінності в оцінках переносимості між двома групами не були статистично значущими (двосторонній p=0,260).
Зміни загальноклінічних і біохімічних лабораторних показників під час дослідження були статистично та клінічно незначущими. Також спостерігалася нормалізація цих показників, яку пов’язували з покращенням клінічного стану.
Обговорення
Дослідження, проведені під час пандемії COVID‑19, показали, що інгібітори РНК‑полімерази є важливими противірусними препаратами, якщо їх застосовувати незабаром після появи симптомів. Дійсно, різні препарати, як-от паксловід [24], енситрелвір [5] та інші, нині доступні для пацієнтів із COVID‑19. Однак важливо знайти й охарактеризувати додаткові противірусні препарати, оскільки мутації резистентності та навіть подвійної резистентності спостерігаються в пацієнтів із COVID‑19, особливо в довгостроково інфікованих осіб [8], а наша здатність прогнозувати клінічну ефективність препаратів на підставі лабораторних експериментів обмежена [25]. Раніше ми досліджували вплив енісаміуму на пацієнтів із грипом і виявили, що лікування енісаміумом покращувало одужання пацієнтів порівняно з плацебо-контролем [15]. Наразі жодні інші дослідження не описували оцінювання клінічної ефективності енісаміуму для лікування COVID‑19.
Наші дані свідчать про те, що енісаміум сприяє одужанню пацієнтів із вихідним показником SR 4, тобто госпіталізованих пацієнтів, які отримують кисневу підтримку, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (рис. 1). Аналіз вторинних результатів показав зниження позитивності до SARS-CoV‑2 у групі, яка отримувала енісаміум, у всіх часових точках, що є важливим показником у вірусологічних дослідженнях. Однак різниця, що спостерігалася, не була значущою. Можливо, відсутність значущості пов’язана з неінфекційною РНК SARS-CoV‑2, яка може залишатися присутньою протягом тривалого часу після одужання пацієнта, потенційно через інтеграцію вірусної РНК у геном людини [26-28].
У групі енісаміуму в популяції ІТТ не спостерігалося жодного летального випадку, а всі пацієнти досягли первинної кінцевої точки протягом 21 дня. Натомість у групі плацебо було зареєстровано три летальні випадки, а деяким пацієнтам знадобилося більше часу, щоб досягти первинної кінцевої точки. Найбільш значне покращення стану пацієнтів спостерігалося при застосуванні енісаміуму протягом 5 днів, що відповідає спостереженням для інших противірусних препаратів, як-от ремдесивір [21, 29], які також є найефективнішими при застосуванні на ранніх стадіях інфекції, в тому числі в пацієнтів з іншими медичними проблемами [30].
Дизайн нашого дослідження відрізнявся від дизайну дослідження за участю пацієнтів із грипом [15], що було зумовлено недостатнім розумінням хвороби на початку пандемії COVID‑19, великою кількістю випробувань, які проводилися на той час, і додатковими гарантіями забезпечення здоров’я пацієнтів. Тому ми розробили наше дослідження зі включенням проміжного аналізу на основі рекомендацій Bauer і Köhne [20]. У нашому проміжному аналізі не було виявлено значущого ефекту лікування енісаміумом серед пацієнтів із SR 5 (госпіталізованих, але без додаткової кисневої підтримки); це свідчить про те, що ефект енісаміуму може бути пов’язаний із певною групою госпіталізованих пацієнтів, які потребують неінвазивної кисневої підтримки. У зв’язку зі швидкою зміною медичного ландшафту у 2020-2021 роках і заходами щодо найкращого захисту здоров’я пацієнтів ми припинили набір пацієнтів із SR 5 і зосередилися на наборі пацієнтів із SR 4. Подальші аналізи та статистичні розрахунки було виконано відповідно до принципів прикладного адаптивного дизайну дослідження, а для корекції проміжного аналізу було проведено інфляцію рівня значущості.
! Наше дослідження було подвійним сліпим і проводилося в 14 центрах, що обмежило упередженість спостережуваних результатів. Окрім того, перед рандомізацією інфекцію SARS-CoV‑2 у госпіталізованих пацієнтів підтверджували за допомогою кПЛР-РЧ. Це гарантувало, що наше дослідження перевірило вплив енісаміуму на клінічні аспекти COVID‑19 і не обмежувалося прийняттям рішення про включення пацієнта в дослідження виключно на підставі клінічного діагнозу.
Середній вік нашої популяції ІТТ становив 59 років, що є відносно молодим показником, але справедливо відображає пацієнтів із COVID‑19 із середньотяжким перебігом. Тяжкий перебіг COVID‑19 зазвичай спостерігається в людей похилого віку, тому зазначений віковий розподіл не є обмеженням нашого дослідження. Крім того, ми спостерігали, що лікування енісаміумом є безпечним у пацієнтів із COVID‑19 із середньотяжким перебігом і що пероральне застосування препарату Амізон МАКС в капсулах по 0,5 г 4 рази на день протягом 168 год добре переноситься пацієнтами. Обмеженням нашого рандомізованого багатоцентрового дослідження є те, що воно проводилося в одній країні. Майбутні дослідження мають бути спрямовані на розширення сфери застосування на декілька країн і людей із різним походженням.
Отже, стандартне лікування в поєднанні з енісаміумом може бути ефективнішим, аніж стандартне лікування в поєднанні з плацебо, в пацієнтів із COVID‑19 середнього ступеня тяжкості, які потребують додаткового кисню (SR 4). Ми рекомендуємо провести подальші дослідження, щоб підтвердити, що лікування пацієнтів із легким перебігом COVID‑19 забезпечує клінічний ефект в інших групах населення. Енісаміум схвалено для клінічного застосування в Україні.
Висновки
➡️ Енісаміум (Амізон МАКС), що застосовувався разом зі стандартним лікуванням, продемонстрував клінічну ефективність у госпіталізованих дорослих із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які потребували додаткової кисневої терапії.
➡️ У пацієнтів із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, які потребували додаткового кисню, лікування енісаміумом забезпечувало значне скорочення часу до покращення стану та зменшення симптомів порівняно з плацебо, особливо при застосуванні протягом 4 днів після появи симптомів COVID-19.
➡️ Енісаміум є перспективним варіантом лікування для осіб із COVID-19 середнього ступеня тяжкості, що забезпечує швидке одужання та скорочує час перебування в лікарні.
➡️ Ранній прийом енісаміуму (протягом 4 днів від появи симптомів) сприяє швидшому клінічному покращенню, що підкреслює важливість раннього втручання в лікуванні хворих на COVID-19.
Стаття друкується в скороченні.
Holubovska O., Babich P., Mironenko A., Mild, J.,
Lebed Y., Stammer H., Mueller L., te Velthuis A.J., Margitich V., Goy A. RNA Polymerase Inhibitor Enisamium for Treatment of Moderate COVID-19 Patients: A Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter,
Double-Blind Phase 3 Clinical Trial. Adv. Respir. Med. 2024, 92, 202-217.
doi.org/10.3390/arm92030021.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р
