22 вересня, 2024

Захворювання щитоподібної залози та менопауза: рекомендації EMAS

Автори:

Г. Мінціорі, С. Венеті, відділення репродуктивної ендокринології, перше відділення акушерства та гінекології, медичний факультет Університету Аристотеля в Салоніках, Греція; К. Поппе, Університетська лікарня CHU St-Pierre UMC, Вільний університет Брюсселя, Бельгія; Е. Армені, друге відділення акушерства та гінекології, Афінський національний університет ім. Каподістрія, Греція; Королівська вільна лікарня, м. Лондон, Велика Британія; та ін.

Захворювання щитоподібної залози (ЩЗ) часто трапляються в жінок у пізньому репродуктивному віці, що збільшує ймовірність їх виникнення одночасно з менопаузою. Ці два стани можуть мати схожі симптоми, що ускладнює діагностику та може призводити до затримки в установленні діагнозу. Така ситуація підкреслює важливість розроблення рекомендацій для ведення жінок із цими супутніми захворюваннями. Європейське товариство менопаузи й андропаузи (EMAS) розробило перший консенсус щодо ведення захворювань ЩЗ під час менопаузи. Це має підвищити обізнаність медичних працівників і допомогти в прийнятті клінічних рішень з урахуванням особливостей вікової групи.

Жінки проходять через менопаузу на певному етапі свого життя. Водночас субклінічний гіпотиреоз, переважно внаслідок автоімунного тиреоїдиту, є поширеним ендокринним захворюванням у жінок у репродуктивному віці (поширеність становить 6-10%) [1] і часто присутній або виникає під час менопаузального переходу. Багато симптомів, включаючи порушення менструального циклу, нічну пітливість, припливи, перепади настрою, біль у м’язах і суглобах, тривогу/депресію та безсоння, характеризують перименопаузу; жінки також можуть відчувати зниження лібідо та симптоми, пов’язані з вульвовагінальною атрофією, як-от сухість піхви й диспареунію [2]. Тим часом симптоми й ознаки захворювань ЩЗ різняться за характером і ступенем вираженості та можуть негативно впливати на якість життя жінок у будь-який період, у тому числі в перименопаузі. Враховуючи те що підвищена пітливість, перепади настрою, тривога/депресія, зниження лібідо та порушення менструального циклу також можуть бути характерними для захворювань ЩЗ, диференційна діагностика цих двох станів може бути складною. Гіпотиреоз і гіпертиреоз впливають на концентрацію циркулювальних статевих гормонів і порушують регуляцію вегетативної системи, що, своєю чергою, може призвести до погіршення статевої функції [3] – наприклад, до зниження лібідо, потягу та збудження, а також диспареунії. Субоптимальна функція ЩЗ може бути пов’язана з настанням менопаузи, хоча менделівське рандомізоване дослідження з використанням методу двох вибірок і даних досліджень генетичних асоціацій (GWAS) не виявило зв’язку між генетично передбачуваною функцією ЩЗ й овуляторною функцією [4]. Дискутабельними питаннями є вплив менопаузальної гормональної терапії (МГТ) на природний перебіг захворювань ЩЗ, замісної терапії левотироксином (LT4) або антитиреоїдними препаратами – на симптоми менопаузи, а також поширеність і лікування злоякісних новоутворень ЩЗ під час перименопаузи. У цьому документі EMAS висвітлюються діагностичні та терапевтичні проблеми, пов’язані з лікуванням жінок із захворюваннями ЩЗ в перименопаузі, з метою підвищення обізнаності лікарів (зокрема, ендокринологів, гінекологів, лікарів загальної практики та терапевтів) щодо захворювань ЩЗ і пов’язаних з менопаузою станів у їхніх пацієнток, а також надання допомоги клініцистам і пацієнтам у спільному прийнятті рішень щодо терапевтичних варіантів.

Функція ЩЗ та тиреоїдні розлади

Функція ЩЗ регулюється віссю «гіпоталамус – гіпофіз – ЩЗ». Тиротропін-рилізинг-гормон (ТРГ), який виділяється з гіпоталамуса, стимулює гіпофіз до вироблення тиреотропного гормону (ТТГ), який, своєю чергою, впливає на ЩЗ і стимулює секрецію тиреоїдних гормонів. Гормони ЩЗ, тироксин (T4) і трийодтиронін (T3), здійснюють негативний зворотний вплив на секрецію ТРГ і ТТГ. Завдяки цьому механізму організм досягає нормального функціонування ЩЗ. Коли цей баланс порушується, виникає або гіпертиреоз, або гіпотиреоз. Діагноз установлюється за допомогою вимірювання концентрацій ТТГ і тиреоїдних гормонів. Опис найпоширеніших захворювань ЩЗ наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Опис поширених захворювань ЩЗ
Захворювання ЩЗ	Опис
Виражений гіпотиреоз	Концентрація ТТГ у сироватці крові перевищує референтні значення, а концентрація вT4 нижча за референтні значення
Субклінічний гіпотиреоз	Концентрація ТТГ у сироватці крові вища за референтний діапазон, а концентрація вТ4 – в межах референтного діапазону [5]
Виражений гіпертиреоз	Концентрація ТТГ у сироватці крові нижча за референтний діапазон, а концентрація вТ4 – вища за референтний діапазон [6]
Субклінічний гіпертиреоз	Концентрація ТТГ у сироватці крові нижча за референтний діапазон, а концентрація вТ4 – в межах референтного діапазону [6]
Вузол ЩЗ	Дискретне ураження в межах ЩЗ [7]
Багатовузловий зоб	Збільшення ЩЗ із множинними чіткими вузлами [7]
Примітки: вT4 – вільний тироксин.

Менопаузальний перехід і захворювання ЩЗ

Менопауза та дисфункція ЩЗ (гіпертиреоз і гіпотиреоз) можуть супроводжуватися схожими симптомами, включаючи порушення менструального циклу, розлади настрою, зниження лібідо, підвищену пітливість, порушення сну, випадіння волосся та погіршення якості життя (табл. 2).

Таблиця 2. Симптоми менопаузального переходу та захворювань ЩЗ
Симптоми	Перименопауза/менопауза	Гіпотиреоз	Гіпертиреоз
Порушення менструального циклу	+	+	+
Тривога	+
Депресія	+	+	+
Розлади настрою	+	+	+
Біль у суглобах і м’язах	+	+	+
М’язова слабкість	+	+*	+
Тремор			+
Підвищене потовиділення	+		+
Порушення сну	+		+
Проблеми з волоссям	+	+
Відчутне зниження якості життя	+	+	+
Зниження лібідо	+	+	+
Примітка: тільки в разі вродженого гіпотиреозу внаслідок дисфункції мозочка.*

Ця спільна симптоматика становить основну диференційно-діагностичну проблему при лікуванні жінок у період менопаузи. Без специфічних ознак (наприклад, орбітопатії/екзофтальму, періорбітального набряку, зоба) важко віднести симптоми саме до одного захворювання, а не до іншого, що призводить до запізнілої діагностики. Тож лікарі, які працюють із жінками менопаузального віку, за наявності таких симптомів мають призначати гормональне обстеження для виключення патології ЩЗ.

Захворювання ЩЗ впливає на працездатність жінок і призводить до скорочення робочого часу або звільнення з роботи, як це відбувається в менопаузі [8]. Зокрема, пацієнти з гіпертиреозом частіше, ніж у контрольній групі, залишають роботу на тривалий час протягом першого року після встановлення діагнозу [9]. Крім того, пацієнти з гіпер- і гіпотиреозом мають підвищену ймовірність отримання пенсії з інвалідності порівняно з контрольною групою, а пацієнти, які не залишають роботу, мають нижчий рівень доходу [8, 10].

Нижче описано основні клінічні стани, на які може впливати менопауза чи захворювання ЩЗ.

Клінічні стани, на які впливає менопауза чи захворювання ЩЗ

Рак ЩЗ

Хірургічна менопауза призводить до раптового падіння концентрації естрогенів і тяжких менопаузальних симптомів й асоціюється з підвищеним ризиком раку ЩЗ [15, 16]. Цей зв’язок має невідому патофізіологію, оскільки природна менопауза асоціюється зі зниженням захворюваності на рак ЩЗ [13, 15, 16]. Раннє менархе та пізня природна менопауза асоціюються з раком ЩЗ; це означає, що тривалий вплив естрогенів збільшує ризик [17].

Папілярний рак ЩЗ має гірший прогноз у жінок у постменопаузі, ніж у пременопаузі [20-22]. Рівень експресії естрогенових рецепторів може частково визначати агресивність папілярного раку ЩЗ після менопаузи. Окрім того, період менопаузи характеризується зниженням рівня естрогенів і підвищенням рівня фолікулостимулювального гормону, опосередкованим активацією рецептора епідермального фактора росту, який експресується в клітинах папілярного раку ЩЗ більше в постменопаузі, ніж у пременопаузі [25].

Метаболічні хвороби

Гормони ЩЗ відіграють ключову роль у регуляції метаболізму [27]. Їх дефіцит або надлишок асоціюється з метаболічними порушеннями [28]. Низькі концентрації вільного тироксину (вT4) асоціюються з інсулінорезистентністю [29], причому цей зв’язок вираженіший в жінок у постменопаузі, що передбачає синергічний ефект з постменопаузальним статусом [30].

Субклінічний гіпотиреоз асоціюється з підвищеним рівнем тригліцеридів, підвищеним співвідношенням загального холестерину до холестерину ліпопротеїнів високої щільності та підвищеним серцево-судинним ризиком [32]. Зв’язок між гормонами ЩЗ та витратами енергії, а також масою тіла добре встановлений; відомо, що субоптимальна функція ЩЗ асоціюється зі зниженими витратами енергії в стані спокою, підвищеним рівнем холестерину, зниженим глюконеогенезом, ліполізом і, зрештою, збільшенням ваги [41].

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є однією з найпоширеніших форм хронічного захворювання печінки в усьому світі, що характеризується стеатозом гепатоцитів без вторинної причини. Жінки в постменопаузі, які отримують гормональну терапію, мають нижчий ризик розвитку НАЖХП і фіброзу, ніж ті, хто її не отримує.

Безпліддя

Сьогодні дедалі більше жінок бажають мати дітей у старшому віці, часто з наближенням менопаузи. Цим жінкам слід надавати належні рекомендації та консультації щодо ймовірності успіху й потенційних проблем, які можуть виникнути.

Тиреоїдний автоімунітет, як виявилося, відіграє вирішальну роль. Той факт, що в ооциті людини експресується кілька ізоформ мРНК рецептора тиреотропного гормону, може свідчити про те, що останній безпосередньо впливає на ооцит і бере участь у фолікулогенезі [61]. У жінок з автоімунними хворобами ЩЗ були виявлені антитіла до тиреоглобуліну й тиреоїдної пероксидази (анти-ТПО) у фолікулярній рідині в день вилучення ооцитів. Це зумовило формування гіпотези про їхній прямий деструктивний вплив на фолікулогенез [62].

Проблеми лабораторних досліджень гормонів ЩЗ під час перименопаузи

Крім вазомоторних симптомів, поширеними скаргами жінок у постменопаузі є проблеми зі шкірою (сухість, темні плями, зморшки), випадіння та порідіння волосся [64, 65]. Щоби зменшити вплив таких симптомів на якість життя, жінкам часто радять або вони навіть самі приймають рішення про застосування безрецептурних добавок, більшість з яких містять біотин. Біотин використовується в багатьох імунологічних дослідженнях ЩЗ у вигляді біотин-стрептавідинових антитіл; отже, споживання біотину може призводити до хибних результатів ТТГ, вT3, вT4 і загального Т4 [66, 67]: низьких значень в імунометричних аналізах і високих – в аналізах конкурентного зв’язування [68]. Лікарям рекомендується збирати повний анамнез, включаючи інформацію про призначені ліки та безрецептурні препарати. Жінкам слід порекомендувати провести дослідження гормонів ЩЗ після припинення прийому біотиновмісних добавок протягом 2-3 днів.

Терапевтичні виклики захворювань ЩЗ під час перименопаузи

Лікування захворювань ЩЗ

У менопаузі субклінічний гіпотиреоз може погіршити негативні наслідки низьких концентрацій естрогенів, підвищуючи серцево-судинний ризик через дисліпідемію та гіпертензію. Крім того, відсутність лікування або недостатня корекція субклінічного гіпотиреозу під час перименопаузи може збільшити ризик метаболічних порушень, включаючи збільшення маси тіла та НАЖХП, які підвищуються в пізньому репродуктивному віці порівняно з молодшим віком. Незважаючи на позитивний вплив LТ4 у жінок із субклінічним гіпотиреозом на метаболічні показники та НАЖХП, лікування не було пов’язане зі зниженням серцево-судинної смертності [69].

З іншого боку, надмірне лікування пацієнток із субклінічним гіпотиреозом може знизити мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) і підвищити ризик серцево-судинних захворювань. Старіння саме по собі призводить до поступової втрати кісткової тканини, як і менопауза, через зменшення вироблення естрогену. Крім того, надмірне лікування гіпотиреозу в (пери-) менопаузі асоціюється з підвищеним ризиком низької МЩКТ й остеопенії/остеопорозу. У перехресному дослідженні за участю 1477 голландських жінок у перименопаузі без захворювань ЩЗ МЩКТ поперекового відділу хребта <0,937 г/см² була асоційована з вТ4 у вищому квінтилі референтного діапазону [70]. Аналогічно в ретроспективному дослідженні 174 жінок низькі нормальні концентрації ТТГ й анти-ТПО були незалежно пов’язані з остеопорозом [71]. Водночас систематичний огляд зв’язку концентрацій Т4 і ТТГ з МЩКТ у жінок у постменопаузі був непереконливим [72].

Згідно з настановами Національного інституту здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) лікування LТ4 слід розглядати для дорослих із субклінічним гіпотиреозом з рівнем ТТГ 10 мОд/л при двох окремих дослідженнях з інтервалом у 3 міс [73]. До пацієнтів старшого віку слід застосовувати індивідуальний підхід через можливі супутні хвороби. З міркувань безпеки жінкам віком понад 65 років із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі рекомендується початкова доза LТ4 25-50 мкг/добу [73].

Деякі лікарі рекомендують комбіноване лікування LТ4/LТ3 пацієнтам з гіпотиреозом, які не реагують задовільно на призначення лише LТ4. Однак даних щодо застосування комбінованої терапії в жінок у менопаузі недостатньо для надання рекомендацій [74, 75].

Лікування гіпертиреозу залежить від його причини. Тому необхідно проводити диференційну діагностику. Підвищення рівня антитіл до рецепторів ТТГ у сироватці крові є діагностичним критерієм хвороби Ґрейвса. Якщо підвищення немає, потрібно виконати сканування ЩЗ [76].

Лікування гіпертиреозу включає антитиреоїдні препарати, абляційну терапію радіоактивним йодом (РАЙ) і тиреоїдектомію. Препаратом вибору є метимазол/карбімазол. У разі алергії можна використовувати пропілтіоурацил. У разі токсичного зоба чи токсичних вузлів перевага віддається хірургічному втручанню, РАЙ або радіочастотній абляції. Довготривале лікування метимазолом/карбімазолом може бути показане пацієнтам похилого віку або хворим, які не підлягають хірургічному втручанню чи радіоактивній терапії. Хірургічного втручання в літніх пацієнтів уникають через підвищену захворюваність [11].

Не існує різниці між старшими та молодшими особами в лікуванні солітарних вузлів ЩЗ. Рекомендації Європейської тиреоїдної асоціації щодо стратифікації ризику вузлів ЩЗ у дорослих не включають вік як критерій [77]. Однак у клінічній практиці лікування солітарних вузлів ЩЗ може відрізнятися залежно від очікуваної тривалості життя або побажань щодо фертильності. Крім того, Американський об’єднаний комітет з раку включив вік до системи стадій TNM (T (Tumor) – пухлина, N (Node) – лімфатичні вузли, M (Metastasis) – метастази) як чинник стратифікації ризику, оскільки показники смертності від раку ЩЗ зростають після 45 років [11].

Менопаузальна гормональна терапія

МГТ було запроваджено в 1960-х роках. Перша МГТ – препарат кінського естрогену, що продавався під торговою маркою Premarin і був ліцензований у США з 1941 року [78]. Однак на початку 2000-х років дослідження Women’s Health Initiative (WHI; «Ініціатива з дослідження жіночого здоров’я») показало відсутність користі від МГТ для здоров’я та фактично тенденцію до ранньої шкоди [79]. Ці суперечливі результати й відсутність доказових рекомендацій призвели до радикального скорочення призначень МГТ [80].

Естрогени є найприйнятнішою терапією для жінок у менопаузі [81], оскільки вони ефективно лікують вазомоторні симптоми та вагінальну атрофію. МГТ можна починати протягом десяти років після менопаузи або у віці до 60 років, оскільки вона знижує смертність від усіх причин [82]. Призначення МГТ може ґрунтуватися на критеріях прийнятності EMAS (2022) [83]. У дослідженні WHI було підтверджено тенденцію до зниження ризику ішемічної хвороби серця [84]. МГТ допомагає запобігти переломам стегна, що є основною причиною захворюваності в жінок у постменопаузі [85]. Ба більше, не було виявлено підвищеного ризику інсульту при застосуванні МГТ у молодих (50-59 років) нормотензивних жінок у постменопаузі, особливо при застосуванні низьких доз (наприклад, <0,625 мг) кон’югованих кінських естрогенів у поєднанні з призначеним медроксипрогестерону ацетатом [86].

МГТ захищає від раку стравоходу, шлунка та товстої кишки, але пов’язана з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії при пероральному застосуванні, а також раку молочної залози та яєчників залежно від способу введення, тривалості й часу лікування. Тому дуже важливо зібрати докладний особистий і сімейний анамнез. Метааналіз дев’яти когортних досліджень не виявив зв’язку МГТ з ризиком раку ЩЗ у жінок у постменопаузі [87].

Існує припущення, що МГТ може впливати на тиреоїдну автоімунність із плином часу, однак популяційне данське дослідження, в якому спостерігали за жінками протягом 11 років, не виявило зв’язку між тривалістю МГТ і змінами концентрації анти-ТПО [88]. Слід зазначити, що нормальні та неопластичні тиреоцити експресують ERα та β, тому прийом естрогенів може впливати на функцію ЩЗ [89, 90]. 17β-естрадіол (E2) має проліферативну дію на доброякісні та злоякісні клітини ЩЗ. Однак точний механізм канцерогенезу не з’ясований. У цьому контексті роль естрогену та його зв’язування з клітинами ЩЗ може бути різною: або через G‑протеїнозв’язаний рецептор естрогену (GPER1), або через ізоформи ERα та β [91, 92]. У дослідженнях in vitro фолікулярні клітини ЩЗ швидше проліферували в присутності естрогенів; це дає змогу припустити, що МГТ може спричиняти зоб та вузлоутворення [93]. Дослідження, покликане відповісти на це запитання, не виявило різниці в розмірах ЩЗ і вузлів між жінками в постменопаузі, які отримували естрогенну терапію протягом 1 року, та тими, хто її не отримував [94]. Однак 1 рік – це короткий період для моніторингу прогресування вузлів.

Окрім того, існує різниця у впливі на функцію ЩЗ трансдермальних і пероральних естрогенів. Пероральний прийом 17β-естрадіолу в жінок з гіпотиреозом спричиняє підвищення концентрації тироксинозв’язувального глобуліну. Це може зумовлювати клінічні зміни концентрації ТТГ, що призводить до необхідності збільшення дози LТ4 [95, 96]. Натомість трансдермальний Е2 не впливає на функцію ЩЗ [97-99]. Існують також дослідження, котрі показують, що навіть пероральні естрогени не впливають на функцію ЩЗ у жінок у менопаузі з субклінічним гіпотиреозом [100, 101]. До того ж немає даних про взаємодію між МГТ і препаратами, що застосовуються для лікування захворювань ЩЗ [83, 93, 102].

Підсумкові рекомендації

Менопауза та дисфункція ЩЗ (гіпертиреоз і гіпотиреоз) можуть супроводжуватися загальними симптомами, включаючи порушення менструального циклу, розлади настрою, підвищену пітливість, порушення сну й випадіння волосся.
Потрібно підвищити обізнаність медичних працівників, які працюють із жінками в клімактерії, про збіг симптомів менопаузи та дисфункції ЩЗ, щоб вони могли легше виявляти супутні захворювання ЩЗ.
Споживання біотину може призвести до хибних результатів ТТГ, вT3, вT4 і загального Т4, якщо для вимірювання функції ЩЗ використовуються імунологічні аналізи.
Лікарям рекомендується збирати повний анамнез, включаючи інформацію про призначені ліки та безрецептурні препарати. Жінкам, які приймають біотиновмісні добавки, слід рекомендувати пройти обстеження гормонів ЩЗ лише через 2-3 дні після припинення їх прийому.
Хірургічна менопауза, раннє менархе та пізня природна менопауза пов’язані з розвитком раку ЩЗ. У разі папілярного раку ЩЗ повідомлялося про гірший прогноз у жінок у постменопаузі.
Жінкам із хірургічною менопаузою в анамнезі, раннім менархе або пізньою природною менопаузою рекомендовано пройти обстеження на наявність вузлів ЩЗ. У разі їх виявлення слід дотримуватися загальних популяційних рекомендацій щодо їх оцінювання та подальшого спостереження.
Враховуючи те що жінки в менопаузі та жінки з порушеннями функції ЩЗ мають більший ризик розвитку дисліпідемії, варто оцінити їхній ліпідний обмін.
Менопауза порушує зв’язок між концентрацією ТТГ у сироватці крові та концентрацією ліпідів у плазмі. У жінок у менопаузі поширеність НАЖХП збільшується.
Клінічні рішення щодо варіантів лікування менопаузальних симптомів і захворювань ЩЗ треба приймати з обережністю та з урахуванням специфічних особливостей цієї вікової групи. Пропонується персоналізований підхід до пацієнтки, що передбачає залучення жінки до прийняття рішень і врахування її вподобань для досягнення загального добробуту.
МГТ – це безпечний варіант лікування жінок із симптомами менопаузи та захворюваннями ЩЗ.
У менопаузі недостатнє та надмірне лікування захворювань ЩЗ можуть мати несприятливі наслідки (зокрема, на серцево-судинний ризик і щільність кісткової тканини). МГТ запобігає переломам стегна, і немає жодних доказів впливу МГТ на ризик раку ЩЗ у жінок у постменопаузі.
Призначення LT4 та МГТ може покращити перебіг НАЖХП.

Висновки

Цей документ EMAS висвітлює діагностичні та терапевтичні проблеми у веденні жінок із захворюваннями ЩЗ під час перименопаузи з метою підвищення обізнаності медичних працівників (лікарів загальної практики, медсестер, акушерів-гінекологів, ендокринологів) і сприяння спільному з пацієнтками прийняттю рішень. Усі лікарі мають ретельно перевіряти наявність захворювань ЩЗ, пов’язаних з менопаузою, та лікувати їх у разі виявлення. Клінічні рішення щодо лікування обох станів треба приймати з обережністю й увагою до специфічних особливостей цієї вікової групи, застосовуючи персоналізований підхід до пацієнтки.

Список літератури знаходиться в редакції.

Mintziori G., Veneti S., Poppe K. et al. EMAS position statement: thyroid disease and menopause. Maturitas. 2024 Apr 23; 185: 107991.
doi.org/10.1016/j.maturitas.2024.107991.

Реферативний огляд підготувала Дарія Чорна

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (577), 2024 р