15 жовтня, 2024

Підвищення рівня тиреотропного гормона як драйвер атеросклерозу при субклінічному гіпотиреозі. Можливості терапії L-тироксином

Атеросклероз – поширене захворювання артерій середнього та великого калібрів, що характеризується відкладенням ліпідів у внутрішній оболонці та утворенням бляшок. Ускладнення атеросклерозу, як-от захворювання периферичних судин, мозковий інсульт, інфаркт міокарда, є основними причинами смерті. Інформація, надана в численних публікаціях, пов’язує первинну гіпофункцію щитоподібної залози (ЩЗ) зі збільшенням ризику атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Вважається, що це здебільшого зумовлено зниженням рівня гормонів ЩЗ і підвищенням показників тиреотропного гормона (ТТГ). У цьому огляді узагальнено дані щодо взаємозв’язків між гіпотиреозом, ТТГ і атеросклерозом, а також ролі замісної терапії L-тироксином.

Первинний гіпотиреоз і його кардіометаболічні наслідки

Первинний гіпотиреоз (ПГТ) – ендокринний розлад, спричинений нездатністю ЩЗ продукувати достатню кількість гормонів для підтримки швидкості метаболізму в організмі. Явний ПГТ спричиняє непереносимість холоду, поганий апетит, збільшення маси тіла, брадикардію, закреп, депресію. Субклінічний ПГТ характеризується нормальним рівнем тиреоїдних гормонів і підвищенням ТТГ; зазвичай має безсимптомний перебіг. Субклінічний ПГТ – компенсований стан, за якого підвищення ТТГ підтримує нормальну функцію ЩЗ. Найпоширенішою причиною ПГТ є тиреоїдит Хашимото, котрий також називають автоімунним тиреоїдитом. Інші причини: дефіцит йоду, терапія радіоактивним йодом, тиреоїдектомія, прийом деяких ліків, наприклад інтерферону, аміодарону [1].

ПГТ через зниження рівня циркулювальних тиреоїдних гормонів і підвищення рівня ТТГ зумовлює несприятливі системні метаболічні наслідки, включаючи порушення ліпідного гомеостазу, стеатогенний ефект, індукцію хронічного запалення [2]. За даними досліджень типу «випадок – контроль», субклінічний ПГТ часто асоціюється із серцево-судинними захворюваннями, системним запаленням, ендотеліальною дисфункцією [3, 4]. Систематичний огляд і метааналіз показали, що запальні й окислювальні біомаркери, як-от С-реактивний білок і малоновий діальдегід, підвищуються в пацієнтів із субклінічним ПГТ [4]. Крім того, субклінічний ПГТ збільшує ризик розвитку ожиріння та метаболічного синдрому за рахунок підвищення показників відкладання вісцерального жиру [1].

ПГТ індукує прогресування атеросклерозу шляхом підвищення продукції ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), індукції інсулінорезистентності та діастолічної гіпертензії [5]. Товщина внутрішньої оболонки сонної артерії позитивно корелює з рівнем ТТГ у сироватці крові та співвідношенням лімфоцитів до моноцитів у пацієнтів із субклінічним ПГТ [6]. Отже, кардіометаболічні порушення при ПГТ асоціюються з розвитком і прогресуванням атеросклерозу, гіпертонії, ішемічної хвороби серця [5].

Тиреотропний гормон

ТТГ (також відомий як тиреотропін) – глікопротеїновий гормон, який виділяється з передньої частки гіпофіза під впливом тиреотропін-рилізинг-гормона (ТРГ) із гіпоталамуса. ТТГ стимулює ЩЗ синтезувати та вивільняти тиреоїдні гормони. Своєю чергою, гормони ЩЗ за принципом негативного зворотного зв’язку пригнічують вивільнення ТТГ і ТРГ (гіпофізом, гіпоталамусом) [7]. Гіпофункція ЩЗ супроводжується підвищенням рівня ТТГ.

У більшості лабораторій референтні значення ТТГ становлять ≈0,4-4,5 мкМО/мл, однак, за даними досліджень, навіть менший граничний рівень ТТГ >2,5 мкМО/мл асоціюється з підвищеним ризиком розвитку метаболічного синдрому [8]. У когортному дослідженні у жінок із нормальною функцією ЩЗ ТТГ був у межах референтних значень (0,3-4,9 мкМО/мл), але жінки з рівнями ТТГ >2,1 мкМО/мл мали вищий ризик розвитку серцево-судинних розладів унаслідок атеросклерозу [9]. Високий рівень ТТГ асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань через зниження чутливості тканин до інсуліну та порушення ліпідного обміну [10]. Рівень ТТГ підвищується з віком (навіть у літніх людей без захворювань ЩЗ). Більшість досліджень показали підвищений ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) та смертності в групах літніх осіб із субклінічним гіпотиреозом [11].

ТТГ, автофагія та стабільність бляшок

Автофагія – це специфічний субклітинний процес, який бере участь у деградації та переробці ушкоджених органел і білків для підтримки клітинного гомеостазу. Порушення регуляції автофагії пов’язано з розвитком багатьох серцево-судинних захворювань, включаючи атеросклероз [12]. При ПГТ автофагічний процес серйозно порушується через IL‑1-опосередкований шлях [13]. ТТГ-індукована надмірна автофагія може посилити прогресування атеросклерозу та пов’язані з цим ускладнення, зумовлюючи дестабілізацію, розрив атеросклеротичної бляшки. ТТГ активує експресію матриксних металопротеїназ, що сприяє деградації колагену бляшки. Ці зміни провокують ерозію та розрив атеросклеротичної бляшки з подальшими ускладненнями атеротромбозу – інфарктом міокарда, мозковим інсультом [14].

ТТГ і гіпергомоцистеїнемія

Гомоцистеїн – це сірковмісна амінокислота, яка бере участь у метаболізмі метіоніну та цистеїну. Рівень гомоцистеїну в плазмі >15 мкмоль/л називається гіпергомоцистеїнемією, яка пов’язана зі старінням, дефіцитом фолієвої кислоти, вітамінів B6 і B12 [1]. Повідомлялося, що рівень ТТГ позитивно корелює з рівнем гомоцистеїну в сироватці крові в пацієнтів із ПГТ [15, 16]. Гіпергомоцистеїнемія при ПГТ сприяє розвитку інсулінорезистентності та серцево-судинних ускладнень [17]. Гіпергомоцистеїнемія є незалежним фактором ризику атеросклерозу через індукцію ендотеліальної дисфункції, запалення судин і вивільнення прозапальних цитокінів [18]. Отже, ТТГ-індукована гіпергомоцистеїнемія може бути механізмом розвитку та прогресування атеросклерозу.

ТТГ-опосередкований атеросклероз може пов’язуватися з розвитком судинного запалення, окисного стресу, індукцією автофагії, гіпергомоцистеїнемією та прискоренням кардіометаболічної дисфункції, включаючи інсулінорезистентність і гіпертензію [1]. Субклінічний ПГТ із високим рівнем ТТГ зумовлює гіпертензію, інсулінорезистентність, гіперхолестеринемію, гіпергомоцистеїнемію та судинні ускладнення (рис.).

Рис. Механізми прогресування атеросклерозу при гіпотиреозі та підвищеному ТТГ (адаптовано за Alomair et al.) [1]

L-тироксин і атеросклероз

L-тироксин переважно призначається як замісна терапія під час лікування ПГТ. Однак відповідне застосування L-тироксину може бути показано за субклінічного ПГТ для відновлення нормального рівня тиреоїдних гормонів і зниження рівня ТТГ за механізмом негативного зворотного зв’язку. За даними численних досліджень, L-тироксин позитивно впливає на кардіометаболічні порушення, пов’язані з високим рівнем ТТГ. Основний механізм захисного ефекту L-тироксину проти розвитку атеросклерозу в пацієнтів із субклінічним ПГТ пов’язаний із прямим впливом L-тироксину на метаболічний профіль або опосередкованим впливом шляхом відновлення нормального рівня ТТГ [1].

Продемонстровано, що 6-місячне лікування L-тироксином хворих із субклінічним ПГТ покращує ендотеліальну функцію та запобігає атерогенезу [19]. Аналогічно в різних клінічних дослідженнях виявлено, що лікування L-тироксином поліпшує ліпідний профіль і зменшує товщину внутрішньої оболонки артерій у пацієнтів із субклінічним ПГТ [20, 21].

У когортному дослідженні взяли участь 100 жінок із субклінічним ПГТ, 45 жінок з явним ПГТ і 42 здорові жінки як контрольна група. В цьому випробуванні виявлено, що субклінічний ПГТ і пов’язана з ним дисліпідемія підвищували ризик розвитку атеросклерозу, а лікування L-тироксином протягом 6 міс знижувало цей ризик. Концентрації загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, а також співвідношення ХС ЛПНЩ / ХС ЛПВЩ виявилися вищими в групі субклінічного ПГТ, ніж у контрольній, а після замісної терапії L-тироксином усі показники знизилися. Також у групі ПГТ спостерігалося значуще зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску після лікування L-тироксином [22].

Систематичний огляд і метааналіз, що включав 26 клінічних досліджень за участю 36 434 пацієнтів із дисфункцією ЩЗ, показали, що замісна терапія L-тироксином у хворих із ПГТ суттєво знижувала показник товщини внутрішньої оболонки сонної артерії через 1 рік. Окрім того, на тлі прийому L-тироксину спостерігалося зниження ранніх біомаркерів атеросклерозу, зокрема зменшувалася гіпергомоцистеїнемія через покращення метаболізму гомоцистеїну [23].

Ці результати підкреслюють, що лікування L-тироксином може бути ефективним профілактичним заходом проти розвитку та прогресування атеросклерозу через модуляцію ліпідного профілю, коагуляції, запальних біомаркерів. Важливо, що серцево-судинні розлади (включно з атеросклерозом) є зворотними за досягнення еутиреоїдного статусу, а рання діагностика субклінічного ПГТ і лікування L-тироксином можуть запобігти розвитку серцево-судинних ускладнень [180].

Висновки

Субклінічний ПГТ пов’язаний зі збільшенням частоти серцево-судинних факторів ризику, включаючи атеросклероз.
Підвищений рівень ТТГ розглядається як незалежний фактор ризику розвитку та прогресування атеросклерозу внаслідок розвитку судинного запалення, окислювального стресу, індукції автофагії, гіпергомоцистеїнемії та прискорення кардіометаболічної дисфункції, як-от інсулінорезистентність, гіпертензія.
Лікування L-тироксином може бути ефективним профілактичним заходом проти розвитку атеросклерозу та його ускладнень через модуляцію ліпідного профілю, коагуляції, запальних біомаркерів.

Довідка «ЗУ»

Лінійка лікарських засобів L-Тироксин Берлін-Хемі включає дозування по 50, 75, 100, 125 або 150 мкг левотироксину в 1 таблетці, що покривають широкий спектр показань,як-от: доброякісний зоб з еутиреоїдним станом функції ЩЗ; профілактика рецидиву зоба після його резекції з еутиреоїдним станом функції ЩЗ; замісна терапія при гіпотиреозі різної етіології; як допоміжний засіб для тиреостатичної терапії гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія раку ЩЗ (здебільшого після тиреоїдектомії).

Дозування L-Тироксину Берлін-Хемі 100 і 150 мкг додатково мають показання як діагностичний засіб під час проведення тесту тиреоїдної супресії.

Індивідуальну добову дозу препарату визначають на підставі результатів лабораторних аналізів і клінічного обстеження. Терапію слід розпочинати з низької дози та поступово збільшувати (кожні 2-4 тиж) до необхідної терапевтичної. Наприклад, для замісної терапії за гіпотиреозу початкова доза становить 25-50 мкг/добу, підтримувальна – 100-200 мкг/добу. Супресивна та замісна терапія раку ЩЗ потребує вищих доз: 150-300 мкг/добу. У хворих літнього віку, пацієнтів з ІХС, осіб із тяжким або хронічним гіпотиреозом лікування тиреоїдними гормонами слід розпочинати з особливою обережністю; наприклад, рекомендується розпочинати лікування з низької дози, збільшувати її повільно (зі значними інтервалами), часто перевіряючи рівень тиреоїдних гормонів. Оскільки рівень Т4 або вільного тироксину в деяких пацієнтів може бути підвищеним, для спостереження за режимом лікування краще підходить визначення концентрації ТТГ у сироватці крові.

Список літератури знаходиться в редакції.

За матеріалами: Alomair B.M., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I. et al. Increased thyroid stimulating hormone (TSH) as a possible risk factor for atherosclerosis in subclinical hypothyroidism. Thyroid Res. 2024 Jun 17; 17 (1): 13. doi: 10.1186/s13044-024-00199-3. PMID: 38880884; PMCID: PMC11181570.

Реферативний огляд підготував Ігор Петренко