15 жовтня, 2024

Раціональна муколітична терапія як ключовий елемент лікувальної стратегії захворювань респіраторного тракту

Автори:

Синдром обструкції дихальних шляхів у практиці інтерніста зустрічається надзвичайно часто, що зумовлено розмаїттям причин його розвитку, а тому пояснює труднощі його диференційної діагностики. Це патологічний стан, що виникає внаслідок порушення прохідності дихальних шляхів із подальшим зростанням спротиву потоку повітря під час вентиляції і характеризується епізодами задишки в результаті запальної інфільтрації, бронхоконстрикції (бронхообструкції), гіперсекреції та дискринії підслизових залоз, набряку і гіперплазії слизової оболонки дихальних шляхів. З біологічної точки зору обструкція дихальних шляхів є захисно-пристосувальним механізмом, який запобігає проникненню різних чужорідних агентів, у т. ч. інфекційних патогенів та алергенів, у більш глибокі відділи легень (аж до альвеол), таким чином запобігаючи розвитку пневмонії. Виявлення причин і ліквідація обструкції дихальних шляхів, включаючи бронхообструкцію, – ключовий момент у діагностичних і терапевтичних алгоритмах багатьох захворювань респіраторного тракту.

Відомо, що виділення слизу є першою лінією захисту будь-якого, в т. ч. респіраторного, епітелію організму людини від небезпечних патогенів. Слиз містить імуноглобуліни, різноманітні глікопротеїни та навіть антибактеріальні ферменти, які протидіють росту і розмноженню мікроорганізмів, а також утворенню біоплівок.

Слизовий шар достатньої товщини становить також фізичний бар’єр, що запобігає проникненню подразнювальних речовин і втраті рідини. Кількість слизу, яку виділяють клітини епітелію дихальних шляхів, суворо регулюється. Аналогічно регулюється і кліренс слизу за допомогою мукоциліарного транспорту з подальшим відкашлюванням. Однак за низки патологічних станів мукорегуляція порушується і виникає гіперсекреція слизу, з якою неспроможний впоратися фізіологічний мукоциліарний транспорт. Надмірна кількість слизу накопичується, утворюючи своєрідні пробки, на що епітелій дихальних шляхів відповідає вивільненням запальних медіаторів, щоб розчинити ці пробки. Нерідко такий механізм захисту лише погіршує ситуацію, оскільки в’язкість слизу наростає, кліренс ще більше погіршується, а запалення переходить із фізіологічного в патологічне. Застояний у дихальних шляхах слиз – ідеальне середовище для розмноження бактерій, у т. ч. Pseudomonas aeruginosa та Staphylococcus aureus. Відповіддю на бактерійну колонізацію є посилене виділення слизу та прозапальних медіаторів, що закриває хибне коло респіраторних патологій. Саме тому лікування більшості респіраторних захворювань передбачає регуляцію секреції та кліренсу слизу із застосуванням муколітичної терапії для зниження в’язкості слизу й полегшення його відходження (Gupta R., Wadhwa R., 2023).

Гіпертонічний розчин натрію хлориду: багатогранність механізмів дії

Мукоактивні агенти розподіляють на декілька класів препаратів залежно від механізму дії: муколітики, експекторанти, мукокінетики, модифікатори іонного транспорту тощо. Цінним мукоактивним засобом є гіпертонічний розчин натрію хлориду (ГРНХ), який складно класифікувати за цим принципом через багатогранність механізмів дії (Elkins M.R., Bye P.T.P., 2011). Так, ГРНХ руйнує іонні зв’язки слизистих гелів, значно зменшуючи в’язкість слизу, в т. ч. у разі муковісцидозу. Експериментальні дослідження продемонстрували, що застосування ГРНХ асоціюється з покращенням транспорту слизу (Wills P.J. et al., 1995; 1997). Крім того, ГРНХ дисоціює ДНК від мукопротеїнів, що дозволяє природним протеолітичним ферментам руйнувати ці мукопротеїни. Своєю чергою, мукокінетичний ефект ГРНХ полягає у здатності цього розчину стати тригером кашлю, отже, відбувається посилення видалення слизу шляхом відкашлювання (Elkins M.R., Bye P.T.P., 2011; Donaldson S.H. et al., 2006). Окрім мукоактивних, ГРНХ притаманні й інші сприятливі механізми дії. Так, ГРНХ протидіє утворенню біоплівок (продемонстровано для Pseudomonas aeruginosa) та продукуванню факторів вірулентності, а також підвищує вироблення в дихальних шляхах глутатіону та тіоціанату – двох природних тіолів, що чинять антиоксидантну дію (Murray T.S., 2010; Gould N.S., 2010).

ГРНХ притаманна й осмоактивна експекторантна дія: цей розчин осмотично «притягує» воду в слизовий шар і саму товщу стінки дихальних шляхів, покращуючи її зволоженість та полегшуючи відходження слизу (рис.) (Elkins M.R., Bye P.T.P., 2011).

Рис. Механізми дії ГРНХ

Переваги ГРНХ: дані доказової медицини

У німецькій медичній практиці широко застосовується концепція Atemwegpflege (догляд за дихальними шляхами), яка передбачає належне зволоження дихальних шляхів за допомогою назальних спреїв або небулізації розчину натрію хлориду в різних концентраціях. Особливого розвитку ця лікувально-профілактична концепція набула в часи коронавірусної хвороби (COVID‑19). Аналіз літературних даних виявив, що назальні спреї або небулізація розчину натрію хлориду зменшують вірусне навантаження, отже, й інтенсивність розповсюдження вірусу, крім того, вони полегшують симптоми застуди та навіть усувають тривожність, асоційовану з респіраторним захворюванням (Huijghebaert S. et al., 2021). Розчини натрію хлориду різної концентрації дозозалежно пригнічують реплікацію вірусів SARS-CoV‑2, розпочинаючи з концентрації 0,6%. ГРНХ із концентрацією ≥1,5% на 100% пригнічує реплікацію вірусів. Механізм цього ефекту остаточно не з’ясований; імовірно, вагому роль відіграють гіперосмотичний стрес і деполяризація клітин організму-господаря (Machado R. et al., 2020).

Інгаляції ГРНХ дозволяють достовірно збільшити відходження слизу в осіб із муковісцидозом, водночас покращуючи суб’єктивну оцінку самопочуття пацієнтів (Riedler J. et al., 1996). В іншому дослідженні вже через 2 тиж було зафіксовано вираженіше покращення об’єму фіксованого видиху за 1 с у пацієнтів із муковісцидозом на тлі ГРНХ порівняно із фізіологічним розчином натрію хлориду: на 15 проти 3% (Eng P.A. et al., 1996). M.R. Elkins і співавт. (2006) виявили, що краща функція легень після лікування ГРНХ зберігалася і через 48 тиж. Автори відзначили й інші переваги ГРНХ над 0,9% розчином натрію хлориду, а саме зменшення кількості та тривалості загострень муковісцидозу, зменшення кількості днів, у які пацієнт змушений уникати звичної діяльності через хворобу, покращення якості життя, вираженіше полегшення відкашлювання слизу.

ГРНХ – ефективний муколітик і за бронхоектатичної хвороби, яка не асоційована з муковісцидозом. Додавання небулізації ГРНХ (3%) до інгаляції 200 мкг сальбутамолу після 8-тижневого курсу лікування забезпечувало достовірно вищі показники об’єму форсованого видиху за 1 с і форсованої життєвої ємності легень. Пацієнтам, які отримували комплексне лікування із застосуванням ГРНХ, також була притаманна менша кількість загострень (Anuradha K.W.D.A. et al., 2020).

Продемонстровано, що застосування небулізованого ГРНХ асоціюється зі зменшенням тривалості стаціонарного лікування та покращенням оцінки за шкалами тяжкості респіраторних хвороб (Flores-Gonzalez J.C. et al., 2015). Так, А. Mandelberg і співавт. (2003) порівняли ефективність епінефрину в поєднанні з ГРНХ та фізіологічним розчином у дітей з вірусним бронхіолітом. У групі 0,9% розчину натрію хлориду клінічне покращення на 1-й, 2-й та 3-й день госпіталізації виявилося незначущим; натомість у групі ГРНХ спостерігалося достовірне поліпшення стану (на 7,3; 8,9 та 10% за шкалою клінічної оцінки тяжкості бронхіоліту). Застосування ГРНХ зменшувало тривалість стаціонарного лікування на 25% (3±1,2 дня в групі ГРНХ і 4±1,9 дня в групі фізіологічного розчину; р<0,05).

L. Zhang і співавт. (2008) провели метааналіз 7 досліджень (n=581), присвячений застосуванню ГРНХ при нетяжкому гострому вірусному бронхіоліті. Було виявлено, що небулізація ГРНХ (3%) асоціювалася з меншою на 1,16 дня тривалістю лікування в стаціонарі порівняно із групою небулізації фізіологічного розчину. ГРНХ також зменшував клінічну тяжкість бронхіоліту як у стаціонарних, так і в амбулаторних хворих. Значущих побічних ефектів не спостерігалося. Аналогічні результати отримано і в новішому метааналізі (Hsieh C.-W. еt al., 2020). Цей метааналіз проводився з більшою деталізацією; автори з’ясували, що застосування ГРНХ не лише зменшує респіраторний дистрес і знижує частоту та тривалість стаціонарного лікування, а й покращує сон (у середньому пацієнти, яким проводилася небулізація ГРНХ, спали на 1,72 год/ніч довше та в 5 разів рідше прокидалися). Всі виявлені побічні ефекти мали незначну тяжкість, минали самостійно та не потребували відміни ГРНХ.

Останній Кокранівський огляд (2023), присвячений порівнянню небулізації фізіологічного та гіпертонічного розчину при гострому бронхіоліті, свідчить про те, що ГРНХ зменшує імовірність госпіталізації на 13%, а тривалість стаціонарного лікування – на 10 год (Zhang L. et al., 2023). Окремою перевагою небулізації ГРНХ за гострого бронхіоліту в дітей є висока фармакоекономічна доцільність цього методу (Gupta H.V. et al., 2016).

В одноцентровому сліпому проспективному рандомізованому дослідженні K. Patel і співавт. (2017) брали участь пацієнти із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), яким проводилася небулізація альбутеролу в поєднанні з ГРНХ або фізіологічним розчином. Додатково призначалися глюкокортикостероїди, антибіотики та кисень (відповідно до чинних рекомендацій GOLD). Основний критерій ефективності лікування – оцінка за модифікованою шкалою задишки Борга. В середньому оцінка за цією шкалою в пацієнтів групи ГРНХ знизилася на 1,4 бала, а в групі фізіологічного розчину – на 1,0 бала. Автори засвідчують, що ГРНХ – ефективний засіб лікування ХОЗЛ, який потребує подальших досліджень, зокрема безпосереднього порівняння з терапією альбутеролом.

У метааналізі літературних даних, представленому в консенсусі EPOS (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, 2020), зазначено, що додавання натрію гіалуронату до ГРНХ для небулізації забезпечує кращий (порівняно з монотерапією ГРНХ) результат, зокрема після оториноларингологічних оперативних втручань. P. Buonpensiero та співавт. (2010) також стверджують, що додавання гіалуронової кислоти до ГРНХ покращує переносимість останнього та зменшує відчуття солоності розчину, яке може не подобатися деяким пацієнтам. Гіалуроновій кислоті притаманна унікальна здатність затримувати значну кількість молекул води. При інгаляції гіалуронова кислота запобігає бронхообструкції та виділенню прозапальних медіаторів, усуває гіперреактивність бронхів, а також за рахунок антиадгезивної дії руйнує мікробні біоплівки, що сприяють хронізації інфекцій. Додавання гіалуронової кислоти до ГРНХ надає можливість зменшити кількість та вираженість побічних ефектів сольового розчину, а саме кашлю, епізодів бронхообструкції, подразнення горла (Garantziotis S. et al., 2016; Gavina M. et al., 2013; Lamas A. et al., 2016; Furnari M.L. et al., 2012). L. Maiz і співавт. (2018) також доводять доцільність включення гіалуронової кислоти до небулізаційного ГРНХ: у дослідженні цих авторів 2/3 пацієнтів, котрі не переносили ГРНХ, не мали жодних проблем із толерантністю до ГРНХ у поєднанні з гіалуронатом і змогли успішно закінчити 4-тижневий курс лікування. Здатність гіалуронової кислоти покращувати переносимість ГРНХ було підтверджено і в нещодавньому масштабному системному огляді й метааналізі S. Arshid та співавт. (2023). Саме тому доцільно застосовувати ГРНХ у складі комплексних препаратів, які містять також гіалуронат. Це забезпечує додаткове зволоження поверхні слизової оболонки дихальних шляхів і дозволяє покращити прихильність пацієнтів до лікування, що є особливо важливим у разі хронічних хвороб.

Лорде (ТОВ «Юрія-Фарм», Україна) – стерильний розчин для інгаляційного та інтраназального введення, що полегшує дихання шляхом розрідження та поліпшення виведення секрету слизової оболонки верхніх і нижніх дихальних шляхів у пацієнтів із запальними захворюваннями органів дихання за рахунок осмотичного ефекту. Активними складниками Лорде є ГРНХ (3%) – натуральний та безпечний інгаляційний муколітик, а також гіалуронова кислота – засіб для додаткового пом’якшення і зволоження слизової оболонки, а також зменшення потенційної подразнювальної дії ГРНХ під час інгаляції. Насамперед Лорде показаний хворим із кашлем при ларингіті, трахеїтах, муковісцидозі, бронхітах і бронхіолітах, бронхоектатичній хворобі, ХОЗЛ. Окрім того, Лорде успішно застосовується при гострих і хронічних захворюваннях носоглотки, носової порожнини та приносових пазух, гіпертрофії аденоїдів у дітей, цілорічному й сезонному алергічному риніті для зменшення набряку слизової оболонки дихальних шляхів, розрідження секрету, полегшення дихання.

Висновки

Ефективність гіпертонічного (3%) розчину натрію хлориду як монопрепарату, так і в комбінації з гіалуроновою кислотою в комплексній терапії захворювань органів дихання полягає в значному поліпшенні дренажної функції бронхів, а отже, й швидшій евакуації мокротиння та одужанні дитини.
Застосування препаратів ГРНХ (3%) і Лорде також сприяє ефективності комплексної терапії та скорочує перебіг захворювання і термін перебування дітей у стаціонарі.
Небулайзерна терапія комбінованим препаратом (3% розчином натрію хлориду в поєднанні з гіалуронатом натрію (Лорде) завдяки його зволожувальній і регенеруючій дії забезпечує швидший і вираженіший ефект, зменшує негативні ефекти інших інгальованих медикаментів, що робить перспективним використання цього засобу і при захворюваннях зі значною бронхообструкцією, включаючи бронхіальну астму та муковісцидоз у дорослих і дітей, навіть у дітей першого року життя.
Значними перевагами ГРНХ і Лорде є безпека і зручність застосування у хворих різних вікових груп, у т. ч. немовлят.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (578), 2024 р