29 жовтня, 2024
Ефективність і безпека ітоприду як додаткової терапії до інгібіторів протонної помпи в лікуванні ГЕРХ
За визначенням Всесвітньої гастроентерологічної організації (World Gastroenterology Organisation), гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) – низка неприємних симптомів, які значно знижують якість життя пацієнтів унаслідок аномального зворотного відтоку шлункового вмісту до стравоходу, глотки, ротової порожнини та дихальних шляхів [1]. Це може зумовити езофагеальні й екстраезофагеальні ускладнення, що потребують комплексної діагностики та лікування.
Рівень захворюваності на ГЕРХ серед населення західних країн оцінюють у межах 10-30%; у Польщі, за оцінками, він становить >30%, що є однією з найпоширеніших причин відвідування лікарів загальної практики [2, 3]. Хоча ГЕРХ вважають легким станом, вона може спричинити значні ускладнення з боку стравоходу, як-от ерозивний езофагіт, стравохід Барретта, з ризиком розвитку аденокарциноми стравоходу чи виразки та стенозу в тілі стравоходу.
У патогенезі ГЕРХ можна виокремити 2 групи факторів, що сприяють розвитку захворювання: первинні та вторинні порушення моторики стравоходу, як-от зниження тиску нижнього стравохідного сфінктера, порушення кліренсу стравоходу, моторики тіла стравоходу, затримка випорожнення шлунка, дисфункція пілоричного відділу, а також (відносно рідко) надмірна шлункова секреція (синдром Золлінгера – Еллісона) [1, 4]. Такі симптоми, як печія та регургітація, вважають типовими для ГЕРХ [1]; однак вони можуть відносно часто виникати разом з іншими симптомами, що свідчить про моторну дисфункцію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), це іноді потребує корекції лікування. До таких симптомів належать відчуття наповненості після прийому їжі, затримка шлункового вмісту, порушення ковтання, відрижка та багато інших [1, 4, 5].
За даними Американської гастроентерологічної асоціації (American Gastroenterology Association), основною метою лікування ГЕРХ є усунення симптомів, загоєння запальних уражень стравоходу та запобігання рецидивам захворювання і розвитку ускладнень [6]. До препаратів першої лінії належать інгібітори протонної помпи (ІПП), які мають високу ефективність у лікуванні ерозивно-запальних уражень стравоходу, а також зменшують вираженість типових симптомів ГЕРХ [7], але не чинять будь-якого терапевтичного впливу на порушення моторики стравоходу і шлунка. Ймовірно, додавання прокінетичного препарату до ІПП сприятиме ефективному етіотропному лікуванню ГЕРХ [8]. Ітоприд – прокінетичний препарат нового покоління з високим профілем безпеки [9, 10]; стимулюючи рухову активність за подвійним механізмом дії, він як антагоніст дофамінових D2-рецепторів та інгібітор холінестерази [11] покращує компоненти езофагеального кліренсу, тобто т. зв. швидкість ковтання (англ. – swallowing rate), зменшує транзиторні релаксації нижнього стравохідного сфінктера [12], а також прискорює спорожнення шлунка та модулює його моторну функцію [13, 14]. Отже, поєднання препаратів двох груп (ІПП і прокінетиків) у терапії ГЕРХ діє синергічно, зменшуючи вироблення кислоти, а також покращуючи моторику стравоходу, забезпечуючи в такий спосіб кращу терапевтичну відповідь.
Незважаючи на численні звіти, що підтверджують ефективність застосування ітоприду при диспепсії з погляду поліпшення моторних розладів верхніх відділів ШКТ, у сучасній літературі є лише декілька досліджень, де оцінювали його застосування в разі ГЕРХ, хоча за наявності обох захворювань спостерігають одні й ті самі моторні розлади.
Мета дослідження – продемонструвати ефективність і безпеку ітоприду як додаткової до ІПП терапії при ГЕРХ.
Матеріал і методи
Ретроспективне дослідження включало 140 пацієнтів, які мали типові симптоми ГЕРХ, що зберігалися, незважаючи на попереднє лікування ІПП протягом не менше 8 тиж 2 р/день. Перед функціональними тестами учасникам проведено езофагогастродуоденоскопію для виключення інших причин симптомів. Кожному хворому проведено манометрію з високою роздільною здатністю. 24-годинний внутрішньостравохідний pH‑моніторинг підтвердив діагноз ГЕРХ. Усі тести проводили з використанням одних і тих самих систем, що дозволило стандартизувати зібрані дані. Кожному пацієнту після обстеження, аналізу та підтвердження ГЕРХ до лікування ІПП додано ітоприд (без зміни дози чи типу препарату) в добовій дозі 150 мг, розподіленій на 3 прийоми по 50 мг (за 30 хв до вживання їжі впродовж 8 тиж). Під час контрольних візитів оцінювали симптоми захворювання, включаючи печіння в стравоході, печію, регургітацію, відчуття переповнення в шлунку після їди, затримку шлункового вмісту, здуття живота, відрижку, нудоту, проблеми з ковтанням, епігастральний біль, ларингофарингеальні симптоми.
Дані щодо симптомів ГЕРХ, зібрані до та після лікування, були якісними; для їх аналізу використовували тест Мак-Немара. Рівнем значущості вважали 3-бальну шкалу: p<0,05; p<0,01 та p<0,001.
Результати
Загалом до випробування було включено 140 пацієнтів, але лише 94 з них відвідали другий контрольний візит після 2-місячного періоду терапії. Популяція була добре відібрана та мала широкий віковий діапазон – 17-80 років. Середній вік хворих до (46 років) та після (42 роки) лікування був зіставним. На основі інформації, отриманої під час інтерв’ю з пацієнтами, вони спостерігали статистично значуще зменшення вираженості симптомів, включаючи печію, печіння в стравоході та шлунку, відчуття переповнення після їди, затримки шлункового вмісту, нудоти, а також ларингофарингеальних симптомів та розладів ковтання. Найбільше покращення після комбінованої терапії (p<0,001) відзначалося щодо печії, нудоти та ларингофарингеальних симптомів. Також спостерігали високий відсоток статистично значущого (p<0,01) поліпшення щодо відчуття печіння в стравоході та шлунку, переповнення після вживання їжі, затримки шлункового вмісту та розладів ковтання. Водночас суб’єктивно визначене покращення самопочуття спостерігали незалежно від віку та статі.
Обговорення
Незважаючи на беззаперечні досягнення в діагностиці та лікуванні ГЕРХ, захворювання все ще залишається викликом. Водночас деякі пацієнти не отримують повною мірою користі від запропонованого лікування. Застосування ІПП мало б вирішити цю проблему, однак значна частка хворих усе ще страждає через типові симптоми захворювання; останнім часом усе частіше йдеться про рефлюксну хворобу, резистентну до лікування ІПП [15].
З огляду на епідеміологічні дані ГЕРХ – величезна та щоразу більша терапевтична проблема. Згідно з даними популяційних досліджень, частота типових симптомів ГЕРХ становить щонайменше 1 р/тиж у ≈13% населення з явними географічними відмінностями [16]. Дискомфорт, пов’язаний із захворюванням, впливає на багато сфер життя пацієнтів, погіршуючи його якість щодо всіх можливих аспектів, включаючи погіршення фізичного, психічного, емоційного добробуту, життєвої сили, посилення болю та відмову від багатьох соціальних функцій [17-19]. Нещодавній систематичний огляд і метааналіз підтверджують сильний зв’язок між психосоціальними розладами та ГЕРХ [20].
Інші проблеми, пов’язані з ГЕРХ, включають пропуски роботи та низьку продуктивність пацієнтів через дискомфорт, зумовлений захворюванням. Європейське дослідження RANGE (Retrospective Analysis of Gastroesophageal reflux disease) спрямовувалося на виявлення, оцінку відмінностей між хворими, котрі відвідували лікаря загальної практики із причин, пов’язаних із ГЕРХ, щодо симптомів, діагностики, лікування, відповіді на лікування, впливу на продуктивність, витрат і якості життя, що залежить від здоров’я; це надало змогу визначити вплив ГЕРХ на продуктивність як на роботі, так і в повсякденному житті. Середня вартість пропусків роботи, пов’язаних із ГЕРХ, була значною в усіх країнах (від 55 євро/тиж на 1 працевлаштованого пацієнта у Великій Британії до 273 євро/тиж – у Швеції). У країнах Європи спостерігали зниження продуктивності в щоденному житті до 26%. Отже, ГЕРХ – тягар для пацієнтів первинної медичної допомоги з погляду відсутності на роботі та дискомфорту в повсякденному житті. Загальні витрати для місцевої економіки можуть бути дійсно значними. Можна очікувати, що ефективніше лікування ГЕРХ допоможе зменшити вплив захворювання на продуктивність, а також зменшити загальні витрати [21].
Схожі висновки роблять автори американських доповідей щодо цього питання. Так, збільшення тяжкості та частоти симптомів ГЕРХ асоційовано зі значнішою кількістю супутніх захворювань, нижчою якістю життя, продуктивністю праці, збільшенням використання медичної допомоги та зловживання нею, а це свідчить про те, що пацієнти з помірною і тяжкою ГЕРХ повинні отримувати цілеспрямоване лікування, засноване на найефективніших фармакологічних стратегіях [22]. Саме тому зусилля, спрямовані на підвищення ефективності та скорочення термінів лікування ГЕРХ, є цілком логічними заходами, котрі дозволяють зменшити загальні витрати, пропуски на роботі та покращити якість життя хворих.
Важливим етапом у лікуванні ГЕРХ стало впровадження ІПП, які на сьогодні посідають основне місце в лікуванні кислотозалежних захворювань, у т. ч. ГЕРХ. Однак потенційні побічні ефекти препаратів цієї групи останнім часом обговорюють ширше, ніж безсумнівні переваги їхньої терапевтичної ефективності [23, 24]. ІПП є найефективнішими препаратами з метою пригнічення шлункової секреції, що має велике значення для зниження кислотності й об’єму шлункового вмісту, а також потенційного зменшення рефлюксу, але патофізіологічна основа рефлюксної хвороби також включає функціональні розлади стравоходу і шлунка, а не лише надмірне вироблення шлункової кислоти. Саме тому є доцільним введення в терапію, крім препаратів, що пригнічують шлункову секрецію, прокінетиків [8].
До прокінетичних препаратів, доступних (зокрема, в Польщі) для лікування порушень моторики стравоходу, належать ітоприд (антагоніст дофамінових D2-рецепторів, інгібітор ацетилхолінестерази), цизаприд (агоніст 5-HT4-рецепторів), метоклопрамід (антагоніст дофамінових D2-рецепторів і 5-HT4-рецепторів). Прокінетики старшого покоління (метоклопрамід, цизаприд) зумовлювали численні побічні ефекти, тому застосування цизаприду потребує обережності в пацієнтів із серцево-судинним навантаженням, тоді як метоклопрамід вилучено із тривалого застосування через побічні неврологічні й ендокринні ефекти; тому ці молекули зарезервовані винятково для короткочасного епізодичного лікування в конкретних клінічних ситуаціях [25, 26].
Ітоприд – прокінетик нового покоління з дуже високим профілем безпеки, позбавлений побічних ефектів, властивих попередній групі препаратів; він добре переноситься пацієнтами [9, 27], демонструє подвійний механізм дії, оскільки блокує дофамінові D2-рецептори і стимулює вивільнення ацетилхоліну, спричиняючи підвищення його рівня в гладком’язових тканинах, покращуючи в такий спосіб силу скорочення та моторику ШКТ [11]. Він поліпшує кліренс стравоходу, прискорює спорожнення шлунка, модулює його сенсомоторну функцію [14, 15, 28], сприяє стимуляції моторики товстого кишечнику [29]. Ітоприд – препарат, який широко застосовують як лікарі загальної практики, так і гастроентерологи завдяки його ефективності та сприятливому профілю безпеки.
Розлади моторики стравоходу, наявні як у разі диспепсії, так і за рефлюксної хвороби, неможливо розрізнити за допомогою манометрії високої роздільної здатності – золотого стандарту для їхньої діагностики, а також базуються на Чиказькій класифікації. Ітоприд – препарат, що регулює моторику верхніх відділів ШКТ і показаний для лікування функціональної диспепсії, отже, він повинен мати той самий профіль ефективності та безпеки й при лікуванні ГЕРХ.
Згідно з результатами вищезазначеного дослідження, пацієнти відчули значне покращення щодо типових симптомів захворювання після 8 тиж лікування, коли ітоприд додали до ІПП. Усі хворі продовжували лікування ІПП у фіксованій дозі, рекомендованій перед додаванням ітоприду. За результатами дослідження можна дійти висновку, що при додаванні ітоприду до ІПП у разі ГЕРХ (незалежно від типу ІПП) досягнуто поліпшення більшості симптомів, пов’язаних із гіперпродукцією кислоти (печії, печіння в стравоході, шлунку) та порушеннями моторики (дисфагії, відчуття переповненості після їди, затримки шлункового вмісту, нудоти), а також ларингофарингеальних симптомів. Отримані результати також підтверджуються літературними даними [31-40].
Заслуговує на увагу той факт, що покращення спостерігали незалежно від статі та віку пацієнтів, оскільки це ще більше посилює показання й підтверджує профіль безпеки препарату в будь-якій групі хворих, включаючи людей літнього віку, які зазвичай мають супутні захворювання і потребують спеціальної терапії. Варто зазначити, що ітоприд не виявив жодних взаємодій, які могли б створити будь-який ризик ускладнень, також не було жодних значних побічних ефектів.
Висновки
У пацієнтів із ГЕРХ, у котрих монотерапія ІПП виявилася неефективною, додавання до ІПП прокінетика ітоприду протягом 8 тиж у дозі 150 мг/добу суттєво підвищує ефективність лікування щодо покращення симптомів. У майбутніх дослідженнях слід оцінити, чи допоможе додавання ітоприду до ІПП поліпшити якість життя хворих, зменшити частоту відвідувань лікаря та зменшити дозу ІПП (а отже, і їхні імовірні побічні ефекти) та вартість лікування.
Список літератури знаходиться в редакції.
Wasko-Czopnik D., Wiatrak B. (2024) The efficacy and safety of itopride as an add-on therapy to a proton pump inhibitor in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Rev., 19(1): 60-66.
DOI: https://doi.org/10.5114/pg.2023.133915.
Стаття поширюється на умовах Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike
4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0).
Ліцензія (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0)
Переклала з англ. Віталіна Хмельницька
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (579), 2024 р
