1 жовтня, 2020
Ривароксабан для профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь: цінність доказів із реальної практики
Дослідження, що проводяться в умовах реальної практики, є цінним джерелом інформації про довгострокову безпеку й ефективність ліків при їх повсякденному застосуванні, зокрема в тих категорій пацієнтів, які могли не потрапити до рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). Цей огляд присвячено дослідженням реальної практики застосування ривароксабану для профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП). Обговорюються клінічна значущість і обмеження таких даних.
Вступ
РКД визнані золотим стандартом у вивченні ефективності та безпеки ліків, однак часто їм не вистачає зовнішньої валідності, тому результати не можна поширювати на загальну популяцію. До того ж РКД потребують значних затрат і не завжди мають достатню тривалість і розміри вибірки, щоби точно оцінити наслідки терапії, особливо в довгостроковій перспективі. Дослідження реальної практики можуть мати вищий потенціал узагальнення даних. Вони дешевші та відображають досвід застосування препарату в повсякденних умовах надання допомоги, тому вигідно доповнюють дані, отримані в РКД [1, 2]. У реальному житті можна вивчати наслідки фармакотерапії різними методами: аналізуючи бази даних виписаних рецептів та іншу електронну медичну документацію (ЕМД), за допомогою неінтервенційних досліджень (НІД) і реєстрів [3]. Бази даних та ЕМД можуть надати інформацію про групи пацієнтів, які не включалися до РКД, наприклад із низькими чи високими оцінками ризику ішемічного інсульту за шкалою CHA2DS2-VASc, похилого віку, з особливими поєднаннями супутніх захворювань. Окрім того, розміри популяцій, які охоплюються реєстрами та базами даних, значно перевищують розміри вибірки РКД, що надає додаткові можливості для статистичного аналізу.
Неінтервенційні дослідження
За визначенням Європейського Союзу, НІД – це дослідження, в яких лікарські засоби призначаються згідно із зареєстрованими в країні показаннями [8]. Включення пацієнта в групу для застосування того чи іншого методу лікування, а також перелік методів обстеження визначаються не протоколом дослідження, а сучасною клінічною практикою. Дослідники лише спостерігають і фіксують результати лікування.
НІД IV фази, такі як XANTUS (Ксарелто в профілактиці інсульту та системної емболії поза межами центральної нервової системи в пацієнтів із неклапанною ФП) [4], XAMOS (Ксарелто в профілактиці післяопераційного венозного тромбоемболізму після планових великих ортопедичних втручань) [10] і XALIA (Ксарелто для довготривалої та початкової антикоагуляції при венозному тромбоемболізмі) [11], надали фундаментальні докази щодо безпеки ривароксабану в загальній популяції та в реальній практиці.
Порівняння реальних даних із результатами РКД: XANTUS і ROCKET AF
Відмінності в характеристиках пацієнтів ускладнюють порівняння результатів між дослідженнями з різним дизайном. Пацієнти в дослідженнях ROCKET AF і XANTUS мали різні початкові оцінки ризику інсульту: середня оцінка за шкалою CHADS2 у популяції XANTUS становила 2,0 порівняно з 3,5 у групі ривароксабану в дослідженні ROCKET AF [12, 13]. Частоту досліджуваних подій у XANTUS і ROCKET AF порівняли в статистичному аналізі методом попарного скорегованого непрямого порівняння (Matched Adjusted Indirect Comparison, MAIC). Пацієнтів з оцінками за CHADS2 «0» або «1» виключили з популяції XANTUS, щоби привести її у відповідність до популяції ROCKET AF. У результаті частота великих кровотеч становила 3,1% на рік за даними XANTUS і 3,6% на рік у ROCKET AF. Частота інсультів і системної емболії поза межами центральної нервової системи становила 1,54 та 1,7% на рік відповідно. За частотою інфарктів міокарда та судинною смертністю (визначена як смерть від серцево-судинних причин або внутрішньочерепної/позачерепної кровотечі) групи також не відрізнялися, тоді як смертність від усіх причин була вищою в популяції XANTUS порівняно з ROCKET AF (3,22 проти 1,87% на рік відповідно; відношення в аналізі MAIC: 1,72; 95% довірчий інтервал (ДI) 1,31-2,27). Вища смертність від усіх причин у XANTUS, імовірно, зумовлена включенням пацієнтів, які мали серйозні супутні стани, зокрема рак (таких пацієнтів здебільшого виключали з РКД), а також рутинним обсягом медичної допомоги, що надавалася в популяції XANTUS, порівняно з інтенсивнішим лікуванням у рамках РКД.
Аналіз чутливості з поправками на різні вихідні характеристики підтвердив результати первинного аналізу. Зіставлення ефектів лікування в належним чином зрівняних популяціях кожного з досліджень підтримує валідність результатів ROCKET AF у популяції високого ризику та підтверджує ретельність збору даних в умовах реальної практики в дослідженні XANTUS.
Об’єднаний аналіз дослідної програми XANTUS: глобальний профіль безпеки ривароксабану при ФП
В об’єднаний аналіз XANTUS включали невідібраних пацієнтів із ФП, які вперше розпочали терапію ривароксабаном для профілактики інсульту згідно з офіційним показанням. Програма складалася з трьох проспективних обсерваційних досліджень: XANTUS [4]; XANTUS EL (Ксарелто для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП у Латинській Америці та регіоні ЕMEA) [14] та XANAP (Ксарелто для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП в Азії) [15].
Загалом 16 187 пацієнтів пройшли скринінг між червнем 2012-го та груднем 2014 року; з них 11 121 включили до аналізу. Пацієнти із 42 країн були представлені в таких пропорціях: Західна Європа / Канада / Ізраїль (47,5%), Східна Європа (23,2%), Східна Азія (20,1%), Середній Схід / Африка (6,2%), Латинська Америка (3,0%) [16].
Сумарно 8540 пацієнтів (76,8%) отримували ривароксабан і перебували під спостереженням щонайменше 12 міс. У 2566 пацієнтів (23,1%) терапія завершилася достроково, з них 724 (6,5%) припинили прийом ривароксабану через побічні ефекти. Більш ніж 96% пацієнтів об’єднаної популяції XANTUS завершили дослідження живими, уникнувши великих кровотеч, інсультів, емболії в інших судинних басейнах. Було зафіксовано 190 великих кровотеч, пов’язаних із лікуванням, які трапилися в 172 пацієнтів (1,7 події на 100 пацієнто-років; 95% ДI 1,5-2,0). Показники частоти виникнення фатальних кровотеч, кровотеч із критичних органів і внутрішньочерепних крововиливів (ВЧК) становили 0,2 на 100 пацієнто-років (95% ДI 0,1-0,3), 0,6 на 100 пацієнто-років (95% ДI 0,5-0,8) та 0,4 на 100 пацієнто-років (95% ДI 0,3-0,6) відповідно. Великі шлунково-кишкові кровотечі виникли в 71 пацієнта, з частотою 0,7 на 100 пацієнто-років (95% ДІ 0,6-0,9). Симптомні тромбоемболічні події траплялися з частотою 1,8 на 100 пацієнто-років (95% ДІ 1,6-2,1), частота ішемічних і геморагічних інсультів була подібно низькою. Смертність від усіх причин становила 187 (1,7%) пацієнтів (1,9 на 100 пацієнто-років; 95% ДІ 1,6-2,2). Загалом 77,4% пацієнтів залишалися на терапії ривароксабаном протягом повного року спостереження.
У підсумку об’єднаний аналіз XANTUS показав, що результати лікування ривароксабаном були схожими в різних регіонах і популяціях світу, а також подібними до результатів РКД III фази ROCKET AF [13, 16].
Бази даних
Бази даних виписаних рецептів ведуться різними організаціями, котрі оплачують лікування (страховими компаніями, державними фондами тощо), для обліку відшкодувань закладам охорони здоров’я [17]. Дані з таких джерел можуть бути зібрані за тривалий період або отримані зрізом на певний момент (крос-секційно), але вони завжди ретроспективні. (Отже, частота подій, які реєструється в таких дослідженнях, залежить від врахованих і неврахованих в аналізі характеристик пацієнтів і визначень діагнозів, а виявлення причинно-наслідкових зв’язків із призначеною терапією неможливе. – Прим. ред.) Національні бази даних містять різну демографічну та клінічну інформацію про пацієнтів за країнами та регіонами. Безумовною їх перевагою є великі когорти пацієнтів для аналізу. Деякі з них, наприклад Датська національна база, охоплюють за тривалістю спостереження все життя громадянина країни. Такі бази даних можуть бути цінним джерелом інформації про захворювання й ускладнення, що потребують багатьох років спостереження, зокрема повторні венозні тромбоемболії. Серед недоліків слід зазначити можливі помилки й розбіжності в кодуванні діагнозів, унаслідок чого не завжди можливо пов’язати призначення ліків із конкретним медичним станом пацієнта.
Велике обсерваційне дослідження за участі більш як 60 тис. пацієнтів із неклапанною ФП у Данії довело, що апіксабан, дабігатран і ривароксабан можуть бути ефективною альтернативою варфарину в реальній практиці [34]. Усі нові оральні антикоагулянти (НОАК) ефективно запобігали ішемічним інсультам, хоча були відзначені певні відмінності. Терапія ривароксабаном асоціювалася з нижчим ризиком ішемічного інсульту чи системної емболії (комбінована кінцева точка), ніж терапія варфарином, тоді як для дабігатрану й апіксабану не було досягнуто статистично значущої різниці.
Ефективність і безпека знижених доз НОАК порівняно з варфарином
Призначення знижених доз НОАК має бути рутинною практикою в разі ниркової недостатності чи використання супутніх медикаментів. У дослідженні за участі близько 15 тис. пацієнтів із ФП з великої адміністративної бази даних США показано, що в реальній практиці лікарі часто призначають знижені дози НОАК безпідставно, наприклад ривароксабан у дозі 15 мг, за відсутності зниження функції нирок, і навпаки: не знижують дозу, коли в цьому є потреба [35]. Ба більше, показано, що редукція дози апіксабану в пацієнтів без тяжкого ураження нирок призводить до зниження ефективності профілактики інсульту без будь-якого виграшу в безпеці [35].
Отже, передозування чи безпідставне застосування зниженої дози може скомпрометувати препарат. У національному обсерваційному дослідженні в Данії вивчали безпеку й ефективність апіксабану в дозі 2,5 мг двічі на день, дабігатрану 110 мг двічі на день і ривароксабану в дозі 15 мг 1 раз на день порівняно з варфарином у пацієнтів із неклапанною ФП, які вперше починали терапію НОАК [36].
Із 55 644 пацієнтів середнього віку 73,9 року 69,9% приймали варфарин, 7,9% – апіксабан, 15,9% – дабігатран і 6,3% – ривароксабан. Найбільша поширеність хвороби нирок була в групах апіксабану й ривароксабану (9,5 та 9,1% відповідно), порівняно з 3,9 та 8,3% у групах дабігатрану й варфарину. Пацієнти, котрі приймали апіксабан, мали більше супутніх захворювань і вищу середню оцінку за CHA2DS2-VASc (4,3 проти 3,8; 3,6 та 3,0 у групах дабігатрану, ривароксабану та варфарину відповідно). Загалом у 1779 пацієнтів трапились ішемічний інсульт або системна емболія впродовж першого року спостереження. Зважені показники частоти подій кінцевої точки для груп апіксабану, дабігатрану, ривароксабану та варфарину становили 4,8; 3,3; 3,5 та 3,7% відповідно. При порівнянні ефективності НОАК із варфарином відношення ризиків (ВР) зворотної ймовірності настання подій становили 1,19 для апіксабану, 0,89 – для дабігатрану та 0,89 – для ривароксабану. ВР будь-яких кровотеч під час терапії НОАК порівняно з варфарином становили 0,96 для апіксабану, 0,80 – для дабігатрану й 1,06 – для ривароксабану [36].
У когорті пацієнтів, яка була стратифікована за показаннями до зниження дози (вік – 80 років та/або хвороба нирок; n=21 949), спостерігали гірші результати, ніж в основному аналізі. Апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на день асоціювався з вищою частотою розвитку ішемічних інсультів / системної емболії порівняно з варфарином, тоді як ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на день і дабігатран у дозі 110 мг двічі на день виявили тенденцію до зменшення частоти виникнення тромбоемболічних подій, хоча жодне з порівнянь не набуло статистичної значущості.
Хоча ці дані надають вагомі докази на користь застосування знижених доз НОАК у клінічній практиці, невраховані фактори впливу та вибірковість призначень могли обмежити цінність дослідження, також могли мати місце помилки в класифікації та кодуванні діагнозів. Автори рекомендували проводити подальші дослідження ефективності та безпеки знижених доз НОАК з огляду на прихильність лікарів до інструкцій, особливо при лікуванні пацієнтів із нирковою дисфункцією [36].
Ефективність і безпека НОАК порівняно з варфарином у пацієнтів із ФП та інсультом в анамнезі: дослідження REAFFIRM
Пацієнти з неклапанною ФП, які вже перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), мають підвищений ризик повторного інсульту та кровотечі. У дослідженні REAFFIRM у таких пацієнтів вивчали ефективність і безпеку НОАК порівняно з варфарином. Інформаційним ресурсом слугувала база даних про виписані в США рецепти – U. S. Truven MarketScan; в аналіз включили дані з січня 2012-го по червень 2015 року [37]. Було сформовано три когорти для попарного порівняння кожного НОАК із варфарином: апіксабан проти варфарину (n=2514), дабігатран проти варфарину (n=1962), ривароксабан проти варфарину (n=5208). За результатами регресійного аналізу Кокса, ані апіксабан, ані дабігатран не впливали на комбіновану первинну кінцеву точку, що включала ішемічний інсульт або ВЧК, а також не мали значущого впливу на ризик великих кровотеч, порівняно з варфарином. Ривароксабан зменшував частоту ішемічних інсультів і ВЧК (ВР 0,45; 95% ДІ 0,29-0,72), не збільшуючи частоту виникнення великих кровотеч (ВР 1,07; 95% ДІ 0,71-1,61). Ці результати мають переконати клініцистів призначати НОАК пацієнтам із ФП та інсультом або ТІА в анамнезі. Проте автори радять утриматися від будь-яких порівнянь між собою різних НОАК через відмінності популяцій у кожній із когорт дослідження [37].
Постмаркетингове дослідження безпеки ривароксабану в США
Протокол дослідження U. S. DoD MHS Post-Marketing Safety Surveillance (PMSS) був розроблений компанією Janssen у співпраці з Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для вивчення профілю безпеки ривароксабану в чисельній когорті пацієнтів із неклапанною ФП [19].
Початкові дані про 27 467 пацієнтів дали змогу встановити реальну частоту великих кровотеч на терапії ривароксабаном, вона дорівнювала 2,86 на 100 пацієнто-років (496 великих кровотеч виникли в 478 пацієнтів) [19]. Серед пацієнтів із великими кровотечами 63,2% приймали ривароксабан у дозі 20 мг, 32,2% – у зниженій дозі 15 мг, іще 4,6% – у дозі 10 мг. Пацієнти, в яких виникли геморагічні ускладнення, при порівнянні з пацієнтами, котрі уникнули кровотеч, були старшими (середній вік – 78,4 проти 75,7 року) та мали вищу поширеність супутніх захворювань, зокрема коронарної хвороби серця (64,2 проти 36,7%), серцевої недостатності (48,5 проти 23,7%) і гіпертензії (95,6 проти 75,8%). Здебільшого кровотечі виникали зі шлунково-кишкового тракту (88,5%), на другому місці за частотою виникнення були ВЧК (7,5%). Фатальні кровотечі траплялися рідко: 0,08 на 100 пацієнто-років (95% ДІ 0,05-0,14) [19].
Наступні дані про 44 793 пацієнтів із популяції PMSS показали сильний прямий зв’язок між оцінками за CHA2DS2-VASc (від 0 до 5 і вище) та ризиком великих кровотеч у пацієнтів, які приймали ривароксабан [38]. Тобто що вищим був ризик ішемічного інсульту, то вищим був і ризик кровотеч. Із найвищою частотою великих кровотеч (5,69 на 100 пацієнто-років) асоціювався такий компонент шкали CHA2DS2-VASc, як судинні захворювання. Найвища частота виникнення ВЧК спостерігалася серед пацієнтів, які мали інсульт, ТІА чи венозні тромбоемболії в анамнезі.
Серед недоліків дослідження варто зазначити збір лише інформації про видачу ліків; отже, встановлений зв’язок між ривароксабаном і кровотечею був радше часовим, аніж причинно-наслідковим. Також траплялися неточності в рапортуванні про великі кровотечі через обмеження бази даних. Іще одним недоліком була відсутність даних про Міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), що унеможливлювало точний розрахунок ризику кровотеч за шкалою HAS-BLED [38].
Цукровий діабет (ЦД) є вагомим фактором ризику інсульту та підвищує ймовірність розвитку ФП. Додатковий аналіз даних про 44 793 пацієнтів показав, що хворі на ЦД мають більше супутніх захворювань і вищу ймовірність великої кровотечі порівняно з хворими без діабету [39]. ЦД мали 12 039 пацієнтів (26,9%), серед них було більше чоловіків, вони були молодші, більше обтяжені коморбідними станами та з вищими оцінками за CHA2DS2-VASc. Частота великих кровотеч у групі ЦД порівняно з пацієнтами без діабету становила 3,68 проти 2,51 на 100 пацієнто-років відповідно (для порівняння: в дослідженні ROCKET AF частота великих кровотеч становила 3,79 на 100 пацієнто-років у групі ЦД проти 3,47 на 100 пацієнто-років у групі без діабету). Частота виникнення ВЧК у групі ЦД порівняно з пацієнтами без діабету становила 0,19 проти 0,25 на 100 пацієнто-років відповідно. Фатальні наслідки траплялися рідко в обох когортах (0,09 на 100 пацієнто-років).
Обмеження цього дослідження вже обговорювалися вище. Варто зауважити, що визначення ЦД базувалося на діагностичних кодах, а не на лабораторних критеріях. Це означає, що в аналіз не включалися важливі клінічні показники, такі як рівень глікованого гемоглобіну, та не встановлено їхній зв’язок із великими кровотечами. Подібним чином, роль контролю глікемії та його потенційний вплив на частоту виникнення великих кровотеч залишається недослідженим у цій популяції пацієнтів [39].
Підсумки
Дослідження різних типів роблять свій внесок інформації в доказову базу для розуміння справжньої клінічної цінності тієї чи іншої терапії. Одне дослідження не замінює інше, й не існує універсального підходу для пошуку відповідей на всі запитання. Численні дослідження реальної практики, що проводяться в різних країнах і системах медичної допомоги, надали та продовжують надавати важливі дані про ефективність і безпеку застосування НОАК у пацієнтів із ФП. Наразі очевидно, що НОАК мають переваги над традиційним стандартом антикоагулянтної терапії. Дослідження реальної практики послідовно демонструють, що ривароксабан є ефективною опцією з прийнятним профілем безпеки для профілактики інсультів у великій популяції пацієнтів із ФП у всьому світі.
Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Camm A.J., Coleman C.I., Larsen T.B. Understanding the value of real-world evidence: focus on stroke prevention in atrial fibrillation with rivaroxaban. Thromb. Haemost. 2018 May; 118 (S01): S45-S60. doi: 10.1055/s‑0038-1635084. Epub 2018 Mar 22.
Переклав з англ. Андрій Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (484), 2020 р.
