17 серпня, 2023
Сучасні підходи до лікування артеріальної гіпертензії: фокус на подвійні фіксовані комбінації
Артеріальна гіпертензія (АГ) є основною причиною захворюваності та смертності, що вражає приблизно 1,13 млрд осіб у всьому світі (WHO, 2021). Сучасне лікування АГ передбачає застосування п’яти основних класів препаратів: β-блокатори (ББ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори кальцієвих каналів (БКК) і діуретики. За даними дослідження, у 50‑75% випадків монотерапія не забезпечує адекватний контроль артеріального тиску (АТ), такі пацієнти для досягнення цільового рівня АТ потребують комбінації зазначених класів препаратів. Більшість настанов щодо лікування пацієнтів з АГ рекомендують починати антигіпертензивну терапію (АГТ) із комбінації лікарських засобів, зокрема з поєднання фіксованих доз (Williams et al., 2018; Unger et al., 2020).
Доцільність комбінованого лікування АГ: серцево-судинні наслідки початкової подвійної терапії
АГ є найважливішим модифікованим чинником ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), як-от інсульт, інфаркт міокарда (ІМ) і хронічна серцева недостатність (ХСН), а також захворювань нирок. З ускладненнями АГ щороку пов’язано близько 9,4 млн смертей, із яких 45 і 51% спричинені хворобами серця та інсультом відповідно. Натомість швидке та ефективне лікування АГ може значно знизити захворюваність і смертність, пов’язану з ССЗ та інсультом, і є важливим засобом їх профілактики.
Проте початкова антигіпертензивна монотерапія, як зазначають дослідники, часто є неефективною або забезпечує повільне досягнення цільових рівнів АТ (Yu et al., 2015; You et al., 2020).
Відповідно до результатів рандомізованих досліджень, виконаних у 1970-х і 1980-х рр., у яких для початкової терапії використовували дуже великі дозування одного препарату, збільшення дози початкового антигіпертензивного засобу зазвичай майже не підвищує ефективність монотерапії.
Крім того, високі дози майже всіх антигіпертензивних засобів підвищують ризик негативних наслідків. На практиці побічна дія лікарських засобів є основною причиною низької комплаєнтноті пацієнтів до АГТ. Своєю чергою, раціональна комбінована терапія не лише зменшує ризик розвитку побічних реакцій завдяки використанню низьких дозувань засобів у комбінації, але й здатна забезпечити протидію, яку кожен із засобів у поєднанні може чинити на небажані ефекти іншого засобу (Weir et al., 2017).
Дослідження неодноразово демонстрували, що у пацієнтів із високим СС-ризиком початкове комбіноване лікування за допомогою антигіпертензивних препаратів двох класів сприяє швидшому досягненню цільового АТ, а також забезпечує більш своєчасний захист від ССЗ (Rea et al., 2018).
Так, у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC, 2018) і Європейського товариства гіпертензії (ESH, 2018) щодо ведення пацієнтів з АГ зазначено, що «монотерапія дає змогу досягти цільового АТ лише в обмеженої кількості пацієнтів» і «зазвичай для досягнення цільового АТ є необхідним використання більш ніж одного препарату» (Williams, et al., 2018).
Рекомендації Американського коледжу кардіологів (ACC) / Американської кардіологічної асоціації (AHA, 2017) також пропонують початкове комбіноване лікування двома антигіпертензивними препаратами першого ряду різних класів для дорослих пацієнтів із АГ 2-ї стадії та середнім АТ, що на >20/10 мм рт. ст. перевищує цільовий (Whelton et al, 2017).
Зниження систолічного АТ (САТ) до <140 мм рт. ст. і діастолічного АТ (ДАТ) до <90 мм рт. ст. асоціюється зі зниженням частоти СС-ускладнень. Втім, у двох третин пацієнтів з АГ не вдається досягти рівнів АТ <140/90 мм рт. ст.
Отже, якщо АТ перевищує цільове значення на 20/10 мм рт. ст., рекомендовано розглянути призначення для початкової терапії двох препаратів (у вигляді окремих лікарських засобів або у фіксованій комбінації (Gottwald-Hostalek et al., 2017).
У ретроспективному обсерваційному когортному дослідженні, порівнюючи СС-результати пацієнтів із нещодавно діагностованою АГ, які отримували оптимальну початкову подвійну терапію (ББ+БКК, БРА / ІАПФ+діуретик, БРА / ІАПФ+БКК, БКК+діуретик), було встановлено, що ті, хто приймав початкову подвійну терапію ББ+БКК, мали значно менший ризик розвитку великих несприятливих подій (MACE), нефатального інсульту та нефатальної ХСН порівняно з учасниками інших груп лікування (Lin et al., 2023).
Зазначене вище дослідження продемонструвало кращий захист СС-системи (зокрема, нижчий ризик MACE, інсульту та застійної серцевої недостатності) в разі застосування ББ+БКК порівняно з іншими варіантами початкової подвійної терапії у пацієнтів із нещодавно діагностованою АГ (Lin et al., 2023).
Ефективність і безпека комбінації фіксованих доз бісопрололу та амлодипіну за есенціальної АГ
Спрощення режиму АГТ за допомогою комбінації препаратів в одній таблетці сприяє значному підвищенню прихильності пацієнтів до призначеної терапії. Власне, добре себе зарекомендувала подвійна комбінація бісопрололу та амлодипіну, які є широко застосовуваними антигіпертензивними засобами.
Фізіологічно та фармакологічно раціональним підґрунтям для поєднання цих препаратів є те, що вони мають різні, взаємодоповнювальні механізми дії щодо зниження АТ та можуть протидіяти побічним ефектам один одного. Наприклад, БКК мають тенденцію до збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) (рефлекторна тахікардія), натомість ББ демонструють тенденцію до її зниження.
Отже, судинний селективний БКК амлодипін, знижує загальний периферичний опір, а β1-селективний блокатор бісопролол – ЧСС і, своєю чергою, серцевий викид (Hostalek-Gottwald, 2022).
Комбінація бісопрололу та амлодипіну дає змогу підвищити антигіпертензивну і антиангінальну ефективність завдяки комплементарному механізму дії двох активних речовин: вазоселективної дії блокатора кальцієвих каналів амлодипіну (знижує периферичний опір) і кардіоселективного β-блокатора бісопрололу (знижує серцевий викид).
Раціональність зазначеної комбінації підсилює той факт, що обидва препарати застосовують лише раз на добу. Для збільшення доказової бази було проведено обсерваційне дослідження, спрямоване на збір даних щодо реального досвіду безпеки й ефективності комбінації бісопрололу та амлодипіну в лікуванні пацієнтів з есенціальною гіпертензією 2-ї стадії (Rana and Patil, 2022).
У відкритому проспективному непорівняльному дослідженні за участю 801 пацієнта (чоловіки та жінки віком від 18 до 70 років) із нещодавно діагностованою клінічно підтвердженою есенціальною гіпертензією 2-ї стадії (у середньому на підставі двох або більше записів, кожен із яких зроблено під час двох або більше відвідувань) було відібрано пацієнтів з АГ 2-ї стадії, що не контролювалася монотерапією амлодипіном або атенололом.
Критерії виключення: гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату в анамнезі; загальні протипоказання до приймання ББ або БКК; супутні захворювання, як-от неконтрольований цукровий діабет, дисфункція печінки чи нирок, декомпенсована серцева недостатність; зловживання алкоголем або наркотичними засобами; вагітність і лактація; потреба у супутній медикаментозній терапії, що може спотворити інтерпретацію результатів.
Учасники дослідження отримували комбінацію фіксованих дозувань амлодипіну (5 мг) і бісопрололу (5 мг) раз на добу (бажано вранці) упродовж 4 тижнів. Призначення еналаприлу (5 мг) допускали за неадекватного контролю АТ наприкінці 2-го тижня лікування.
Загалом завершили дослідження 749 пацієнтів (середній вік 53,6 року). Середній САТ на початку дослідження становив 171,9±17,9 мм рт. ст. На тлі терапії фіксованою комбінацією бісопрололу й амлодипіну САТ достовірно (p<0,001) знизився до 152,9±16,4 мм рт. ст., 142,1±13,1 мм рт. ст. і 134,3±10,1 мм рт. ст. наприкінці 1, 2 і 4-го тижнів лікування відповідно (табл. 1).
|
Таблиця 1. Середнє значення систолічного артеріального тиску (САТ) пацієнтів з АГ упродовж дослідження |
||||
|
Час |
n |
Середнє значення САТ (mmHg) |
Середнє відхилення,% |
Статистична достовірність |
|
На початку дослідження |
749 |
171,7 |
- |
- |
|
Тиждень 1-й |
749 |
152,9 |
-10,9 |
p<0,0001 (S) |
|
Тиждень 2-й |
749 |
142,1 |
-17,2 |
p<0,0001 (S) |
|
Тиждень 3-й |
749 |
134,3 |
-21,8 |
p<0,0001 (S) |
Середній ДАТ на початку дослідження становив 103,9±9,6 мм рт. ст. Вказаний показник також достовірно (p<0,001) знизився до 93,5±8,8 мм рт. ст., 88±7,3 мм рт. ст. і 83,4±6,2 мм рт. ст. наприкінці 1, 2 і 4-го тижнів лікування відповідно (табл. 2). Також зафіксовано достовірні (p<0,0001) зміни ЧСС: якщо середня ЧСС на початку терапії становила 83,3 ± 9,6 уд./хв, то застосування фіксованої комбінації дало змогу знизити значення цього показника до 78,3±7,2; 75,8±6,8 і 74,6±6,8 уд./хв після 1, 2 та 4-го тиж. лікування відповідно.
|
Таблиця 2. Середнє значення діастолічного артеріального тиску (ДАТ) пацієнтів з АГ упродовж дослідження |
||||
|
Час |
n |
Середнє значення ДАТ (mmHg) |
Середнє відхилення, % |
Статистична достовірність |
|
На початку дослідження |
749 |
103,9 |
- |
- |
|
Тиждень 1-й |
749 |
93,5 |
10 |
p<0,0001 (S) |
|
Тиждень 2-й |
749 |
88 |
15,3 |
p<0,0001 (S) |
|
Тиждень 3-й |
749 |
83,4 |
19,7 |
p<0,0001 (S) |
Відсоток відповіді на терапію наприкінці 4-го тижня лікування становив 82,5 – у цих пацієнтів досягнуто контролю АТ зі значенням <140/90 мм рт. ст. наприкінці 4-го тижня лікування. Ефективність і переносимість на рівні відмінної й хорошої спостерігали в 91,4 і 90,3% учасників дослідження відповідно. Застосування комбінації фіксованих дозувань амлодипіну (5 мг) і бісопрололу (5 мг) раз на добу продемонструвало значне зниження як САТ, так і ДАТ наприкінці 4-го тижня лікування. Усі зареєстровані побічні явища були легкого ступеня тяжкості та не потребували госпіталізації чи припинення терапії.
Автори дійшли висновку, що застосування фіксованої комбінації амлодипіну (5 мг) і бісопрололу (5 мг) раз на добу для лікування пацієнтів із помірною есенціальною гіпертензією є ефективним, безпечним і добре переноситься.
Доказова база ефективності комбінації фіксованих доз бісопрололу та амлодипіну
За тривалого лікування хронічних захворювань, як-от АГ, прихильність пацієнтів до терапії є проблемою. АТ часто погано контролюється, якщо пацієнти не повністю дотримуються призначеної фармакологічної терапії (Williams et al., 2018).
Як правило, погану прихильність до лікування мають пацієнти з великим навантаженням через значну кількість призначених ліків. Отже, режим терапії у вигляді застосування однієї таблетки на добу є кращою стратегією, оскільки спрощує лікування та поліпшує прихильність пацієнта (Hostalek et al., 2016).
Так, за даними великого когортного аналізу, комплаєнтність знижувалася зі збільшенням кількості ліків (Fung et al., 2006).
У метааналізі, до якого увійшли пацієнти з АГ, застосування фіксованої дози раз на добу на 24% поліпшувало прихильність до лікування порівняно з комбінаціями вільних доз (Bangalore et al., 2007).
Крім того, нещодавній метааналіз засвідчив кращий контроль АТ у разі застосування однієї таблетки з фіксованими дозами раз на добу порівняно з еквівалентними комбінаціями вільних доз (Parati et al, 2021).
Для збільшення доказової бази щодо ефективності, безпеки та прихильності до лікування в разі застосування фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну в пацієнтів з АГ вивчали дані чотирьох досліджень (одне обсерваційне дослідження; два рандомізовані клінічні дослідження; один аналіз непрямого порівняння) (Hostalek-Gottwaldaand and Gaciong, 2022).
Дослідження ефективності, профілю безпеки та прихильності до лікування в разі застосування подвійної фіксованої комбінації після переходу з поєднання вільних дозувань
У великому когортному дослідженні було продемонстровано поліпшення контролю АТ і прихильності до лікування на тлі застосування комбінації фіксованих доз бісопрололу й амлодипіну після переходу з поєднання вільних доз. До участі в дослідженні пацієнти з АГ із шести країн Східної Європи (Чехія, Угорщина, Польща, Румунія, Сербія та Словаччина; n=12 424) перед переходом на фіксовану комбінацію бісопрололу й амлодипіну впродовж 4 тиж. отримували вільну комбінацію зазначених препаратів. Дані пацієнтів і клінічні результати реєстрували на початку дослідження та після 6 місяців лікування фіксованою комбінацією (Hostalek et al., 2016).
Через 6 міс. після початку терапії бісопрололом і амлодипіном спостерігали прихильність до лікування у 99% пацієнтів. Отримані дані доповнюють попередні докази високого рівня комплаєнтності пацієнтів, що на тлі застосування фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну зросла у 2,2 раза проти еквівалентної комбінації вільних дозувань. САТ і ДАТ наприкінці 6-тижневої терапії знизилися: середній САТ – із 147,6 до 131,2 мм рт. ст.; середній ДАТ – із 88,3 до 78,9 мм рт. ст., тобто на 16,5 мм рт. ст. і 9,5 мм рт. ст. відповідно. Показово, що в 30% пацієнтів (n=3664) АТ на початку дослідження не вдавалося тримати під контролем; після 6 міс. лікування (n=130) АТ недостатньо контролювався лише в 1% пацієнтів. Крім того, показники зниження АТ підтверджують дані попередніх досліджень, які підтверджують, що комбінована терапія є ефективнішою за монотерапію для контролю гіпертензії (Law et al., 2003; Wald et al., 2009).
Пульсовий тиск і ЧСС, що є незалежними чинниками ризику ССЗ, під час дослідження значно покращилися. Середній пульсовий тиск знизився із 59,3 мм рт. ст. (на початку лікування) до 52,3 мм рт. ст. після 6 міс. терапії. Також знизилася з 75,8 до 68,4 уд./хв середня ЧСС. Результати попереднього дослідження продемонстрували поліпшення контролю пульсового тиску за допомогою комбінації фіксованих доз бісопрололу й амлодипіну, що потенційно пов’язано з кращою комплаєнтністю пацієнтів (Сhesnikova et al., 2014).
Частота припинення лікування становила лише 0,07% (Hostalek et al., 2016). Це свідчить про низькі показники припинення лікування через побічні ефекти під час дослідження комбінації фіксованих доз бісопрололу й амлодипіну.
Як зазначають дослідники, лікування припиняли ≤1% учасників без жодних повідомлень про відхилення лабораторних показників.
Поліпшення контролю АТ та зниження ризику СС-подій на тлі застосування фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну можна пояснити високою комплаєнтністю до терапії. Власне, це узгоджується з даними нещодавніх досліджень, у яких висока прихильність до лікування може поліпшувати контроль АТ і знижувати ризик ССЗ, посилюючи клінічну користь терапії фіксованою комбінацією бісопрололу й амлодипіну порівняно з поєднанням вільних доз (Parati et al., 2021; Lee et al., 2021).
Більшість пацієнтів (90%) віддавали перевагу фіксованій комбінації над поєднанням вільних дозувань, демонструючи високу комплаєнтність до терапії (Hostalek et al., 2016).
Оцінювання ефективності фіксованої комбінації у повсякденній практиці в багатоцентровому рандомізованому порівняльному дослідженні фази 3
Дослідження поліпшення контролю АТ за допомогою фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну після неефективної монотерапії в клінічному дослідженні фази 3 представило додаткові докази, що підтверджують хорошу переносимість і високу прихильність пацієнтів до лікування в разі застосування фіксованої комбінації, що може поліпшувати контроль АТ і знижувати ризик СС-подій проти комбінації вільних доз (Gottwald-Hostalek et al., 2016).
Зокрема, 18-тижневе багатоцентрове рандомізоване порівняльне дослідження фази 3 (NCT01977794) за участю 200 пацієнтів з АТ, що неадекватно контролювався монотерапією бісопрололом або амлодипіном (5 мг раз на добу). Пацієнти розпочали лікування бісопрололом і амлодипіном у дозі 5/5 мг раз на добу і були згруповані відповідно до попередньої невдалої монотерапії зазначеними препаратами.
Учасники з контрольованим АТ на 6-му тижні продовжували приймання фіксованої комбінації в дозі 5/5 мг (83,2%); пацієнтів із неконтрольованим АТ рандомізували для застосування вищої дози фіксованої комбінації (5/10 мг або 10/5 мг). На 12-му тижні учасники дослідження з контрольованим АТ продовжували приймати поточну дозу; пацієнтам з неконтрольованим АТ на тлі застосування дози 5/10 мг або 10 м/5 мг дозу титрували до 10/10 мг. Первинною кінцевою точкою була зміна САТ на 18-му тижні порівняно з початковим рівнем.
Ефективність фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну щодо зниження АТ продемонстровано незалежно від неефективності монотерапії бісопрололом або амлодипіном. Середнє значення САТ знизилося зі 151,1±10,04 мм рт. ст. на початку дослідження до 125,8±11,91 мм рт. ст. на 18-му тижні лікування (середнє зниження САТ: -25,3 мм рт. ст.; p<001). Схожі результати фіксували також щодо середнього значення ДАТ, який знизився із 91,2±7,95 мм рт. ст. на початку дослідження до 77,7±7,35 мм рт. ст. через 18 тижнів (середнє зниження ДАТ: -13,5±12,25 мм рт. ст. (p<0,001).
Крім того, в обох групах спостерігали значне зниження ЧСС проти вихідного рівня до 4-го тижня (p <0,001): зниження на -6,6±9,67 уд./хв і -11,5±8,65 уд./хв у групах попередньої невдалої монотерапії бісопрололом та амлодипіном відповідно. Серед пацієнтів, які отримували найнижчу дозу фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну, у більшості (83,2%) вдалося досягти хорошого контролю АТ протягом короткого періоду часу (6 тиж.) без потреби у підвищенні дози. Тобто успішна відповідь на терапію низькими дозами допомагає уникнути ескалації дози, що супроводжується меншою кількістю побічних ефектів і потенційно знижує ризик припинення лікування.
Результати цього дослідження доповнюють наявні докази ефективності та переносимості фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну, яка асоціюється зі значним поліпшенням АТ та дає змогу контролювати АТ в пацієнтів, яким раніше не вдавалося досягти цього за допомогою монотерапії.
Фіксована комбінація проти монотерапії амлодипіном: результати фази 3 дослідження AMCOR
Поліпшення контролю АТ за допомогою бісопрололу й амлодипіну порівняно з монотерапією амлодипіном продемонстровано у фазі 3 багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження AMCOR (Jеdrusik et al., 2023).
У дослідженні взяли участь 367 пацієнтів із неконтрольованим АТ після лікування амлодипіном (5 мг), які були у випадковий спосіб розподілені для застосування комбінації бісопрололу (5 мг) та амлодипіну (5мг) (n=181) і монотерапії амлодипіном (5 мг) (n=186) упродовж 8 тижнів.
Як через чотири, так і через вісім тижнів лікування спостерігали значну різницю щодо зниження САТ і ДАТ між групами комбінованого лікування і монотерапії: після 4-тижневого лікування фіксованою комбінацією у 62% пацієнтів вдалося досягти цільових як САТ, так і ДАТ порівняно з 41% у групі монотерапії (p=0,002). Крім того, після 8-тижневого лікування цільових САТ і ДАТ досягли 65 і 46% пацієнтів у групі фіксованої комбінації та монотерапії відповідно (p =0,004). Пацієнти, які отримували комбінацію бісопрололу й амлодипіну, також мали нижчу ЧСС, ніж у групі застосування амлодипіну, а різниця через 4 і 8 тиж. становила -7,23±9,84 і -6,25±9,26 уд./хв відповідно (p<0,0001). Під час дослідження смертельних випадків або серйозних побічних ефектів зареєстровано не було. Як зазначають дослідники, застосування комбінації бісопрололу й амлодипіну було ефективнішим за монотерапію амлодипіном щодо зниження АТ і ЧСС.
Фіксована комбінація низьких дозувань проти монотерапії високими дозами
Минулого року було проведено порівняння зміни САТ і ДАТ проти вихідного рівня на 8-му тижні застосування фіксованої комбінації амлодипіну та бісопрололу (5/5 мг) та амлодипіну в підвищеній дозі (10 мг) у пацієнтів із неконтрольованою АГ на тлі монотерапії амлодипіном (5 мг) (Foch et al., 2022).
Учасників дослідження відібрали зі 129 центрів у Бельгії, Канаді, Данії, Фінляндії, Франції, Кореї, Нідерландах, Норвегії, Філіппінах, Південній Африці, Швеції та Тайвані (із жовтня 2007 р. до жовтня 2008 р.).
Середнє зниження САТ проти початкового рівня на 8-му тижні становило -6,18 мм рт. ст. у групі амлодипіну в дозі 5 мг (n=255) і -11,11 мм рт. ст. у групі застосування амлодипіну в дозуванні 10 мг (n=261). Середнє зниження ДАТ становило -5,71 мм рт. ст. і -7,95 мм рт. ст. у групах амлодипіну в дозуваннях 5 і 10 мг відповідно. Для індивідуальних даних пацієнтів із дослідження AMCOR було отримано дві регресійні моделі.
Змодельоване порівняння лікування виявило сильніше зниження САТ і ДАТ проти базового рівня на 8-му тижні застосування фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну порівняно з монотерапією амлодипіном у дозі 10 мг (-1,6 мм рт. ст. і -3,3 мм рт. ст. для САТ і ДАТ відповідно). Це підтверджує дані попередніх досліджень, згідно з якими застосування комбінації двох препаратів із різними механізмами дії, наприклад бісопрололу й амлодипіну, може бути ефективнішим за монотерапію високими дозами (Law et al., 2003; Wald et al., 2009).
Крім того, клінічно значущого зниження АТ можна досягти за допомогою низьких дозувань комбінації бісопрололу й амлодипіну, уникаючи необхідності збільшення дози амлодипіну за монотерапії, що супроводжувалося зростанням частоти побічних реакцій порівняно з меншим дозуванням.
Результати дослідження продемонстрували ефективність зниження САТ і значущого зниження ДАТ за комбінації низьких доз бісопрололу та амлодипіну порівняно зі збільшенням дозування амлодипіну до 10 мг, доповнюючи попередні докази дії фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну в лікуванні пацієнтів з АГ (Foch et al., 2022).
Висновки
За поточними настановами з лікування АГ рекомендовано розглянути можливість початку терапії з двох препаратів, оскільки застосування фіксованої комбінації (замість поєднання вільних дозувань) сприяє кращим клінічним результатам і комплаєнтності пацієнта.
Для спрощення схеми лікування пацієнтів з АГ, підвищення його ефективності, поліпшення профілю безпеки та зручності терапії розроблено комбінацію фіксованих дозувань бісопрололу (5 мг) і амлодипіну (5 мг).
Власне, дослідження фіксованої комбінації бісопрололу та амлодипіну доповнюють зростаючу кількість доказових даних ефективності й безпеки такого лікування пацієнтів з АГ, акцентуючи на клінічно значущому зниженні САТ, ДАТ і ЧСС, а також високій комплаєнтності до терапії.
Підготувала Олександра Демецька
