17 липня, 2024
Ефективність і безпека агоністів імідазолінових рецепторів при артеріальній гіпертензії: систематичний огляд і метааналіз
Артеріальна гіпертензія (АГ) може збільшувати ризик багатьох захворювань органів і спричинити передчасну смерть. На АГ страждають приблизно 1,4 млрд людей у всьому світі, однак лише 14% із них тримають її під контролем [1]. При підтвердженні діагнозу АГ Всесвітня організація охорони здоров’я настійно рекомендує розпочинати фармацевтичне антигіпертензивне лікування. Також існує пропозиція щодо застосування антигіпертензивних препаратів (АГП) 1-го ряду: тіазидних діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину II, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів тривалої дії, блокаторів β-адренорецепторів.
Препарати центральної дії не рекомендують як терапію 1-ї лінії, хоча їх можна застосовувати в разі резистентної АГ [2]. Однак група антиадренергічних засобів центральної дії – агоністи імідазолінових рецепторів (АІР) – є потужними АГП. До того ж побічні ефекти, як-от сухість у роті та седація, менш поширені при застосуванні цих препаратів, аніж у разі використання інших антиадренергічних засобів центральної дії (наприклад, метилдопи). АІР не слід комбінувати з блокаторами β-адренорецепторів, оскільки вони можуть посилювати AV-блокувальний ефект останніх [3]. Через затримку рідини ефективність симпатолітичних АГП обмежена [4], проте цього можна уникнути, поєднуючи їх із тіазидним діуретиком [5]. Рилменідин і моксонідин вважаються селективними АІР, вони виявляють низьку спорідненість до α2-адренергічних рецепторів [6]. Ці два препарати добре контролюють артеріальний тиск (АТ), а також мають менше побічних ефектів порівняно з іншими антиадренергічними препаратами центральної дії [7]. Рилменідин і моксонідин можуть бути особливо корисними, якщо АГ пов’язана з цукровим діабетом (ЦД), оскільки зменшують вираженість мікроальбумінурії [8, 9]. У 2017 р. моксонідин був доступний у 25 країнах Європи відповідно до переліку дозволених на національному рівні лікарських засобів Європейського агентства з лікарських засобів (EMA). Гуанфацин демонструє високу спорідненість до α2-адренергічних рецепторів і низьку – до імідазолінових [10]. Клонідин демонструє високу спорідненість до імідазолінових рецепторів, але має також високу спорідненість до α2-адренергічних рецепторів [10]. Його застосування обмежене через побічні ефекти (сухість у роті, седація, ортостатична гіпотензія, імпотенція, рикошетна АГ) [13]. Значення толонідину обмежене; наразі в базах даних EMA чи Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) немає АГП, що містять його.
Нижче представлено дані мережевого метааналізу, в якому порівнювали ефективність і безпеку АІР з іншими АГП та/або плацебо, щоб охарактеризувати можливу функцію та значення цих препаратів у сучасній терапії.
Методи
Для визначення критеріїв відбору використовували формат PICO (Patient – пацієнт, Intervention – втручання, Comparison – порівняння, Outcome – результат). Пацієнти – дорослі особи з АГ, втручання – АІР, порівняння – плацебо або АГП, а результати – антигіпертензивна ефективність і побічні ефекти. В аналізі порівнювали лише монотерапію; показанням до застосування АІР була АГ. Супутні хвороби (наприклад, АГ, пов’язана з ЦД або хворобою нирок) не були критеріями виключення. Розглядали лише постійну пероральну фармакотерапію. В аналіз були включені лише подвійні сліпі рандомізовані контрольовані дослідження.
Результати
Придатними для аналізу визначено 27 досліджень. Із них 4 містили інформацію лише про АТ, 6 – лише про побічні ефекти, 17 – про те й інше. Дослідження проводилися в різних місцях: 7 – у Німеччині, 5 – у Франції, по 4 – в Італії та Великій Британії, 3 – в Бельгії, 2 – в США й по 1 – у Фінляндії та Нідерландах. Клонідин і рилменідин застосовували у 8, моксонідин – у 7, гуанфацин – у 2 дослідженнях.
Антигіпертензивний ефект
АТ вимірювали в положенні сидячи в 6 дослідженнях. Два АІР – моксонідин і клонідин – порівнювали з АГП 1-го ряду, як-от еналаприл, гідрохлортіазид, та іншими АГП: атенололом, пропранололом, дилтіаземом уповільненого вивільнення, каптоприлом, празозином.
У 2 дослідженнях вимірювали АТ після 8 тиж лікування. Однак інші 4 дослідження [34, 35, 37, 38] не аналізували, оскільки лише 1 з них було проведено в певний момент часу (2, 3 та 26 тиж). Якщо було принаймні 2 дослідження, в яких вимірювали АТ одночасно (4 та 12 тиж), спільного втручання між ними не було. У дослідженнях, у яких оцінювали АТ після 8 тиж лікування [33, 36], середня різниця (СР) систолічного АТ (САТ) порівняно з плацебо була значно нижчою в пацієнтів, які отримували АІР, у такому порядку: моксонідин (СР 23,80; 95% довірчий інтервал (ДІ) 17,45-30,15; p<0,05), еналаприл (СР 20,70; 95% ДІ 14,74-26,66; p<0,05), клонідин (СР 13,00; 95% ДІ 10,33-15,67; p<0,05), гідрохлортіазид (СР 11,00; 95% ДІ 8,37-13,63; p<0,05), дилтіазем уповільненого вивільнення (СР 10,00; 95% ДІ 7,45-12,55; p<0,05), празозин (СР 9,00; 95% ДІ 6,39-11,61; p<0,05), атенолол (СР 8,00; 95% ДІ 6,20-9,80; p<0,05) і каптоприл (СР 6,00; 95% ДІ 3,37-8,63; p<0,05). Щодо діастолічного АТ (ДАТ) порядок ефективності був дещо іншим: моксонідин (СР 10,90; 95% ДІ 8,45-13,35; p<0,05), еналаприл (СР 9,60; 95% ДІ 7,21-11,99; p<0,05), дилтіазем уповільненого вивільнення (СР 9,00; 95% ДІ 7,90-10,10; p<05), клонідин (СР 7,00; 95% ДІ 5,82-8,18; p<0,05), атенолол (СР 7,00; 95% ДІ 5,80-8,20; p<0,05), празозин (СР 6,00; 95% ДІ 4,75-7,25; p<05), каптоприл (СР 5,00; 95% ДІ 3,73-6,27; p<0,05) і гідрохлортіазид (СР 5,00; 95% ДІ 3,82-6,18; p<0,05). Показники р демонструють, що моксонідин має найкращий потенціал для зниження САТ і ДАТ. Окрім того, він значно знижував САТ і ДАТ порівняно з плацебо й іншими лікарськими засобами, за винятком еналаприлу та дилтіазему уповільненого вивільнення щодо зниження ДАТ. Отже, клонідин і моксонідин були значно ефективнішими, ніж плацебо, в усіх випадках.
В 11 дослідженнях вимірювали АТ пацієнта в положенні стоячи (у 2 – через 2, у 6 – через 4, у 2 – через 6 і в 4 – через 8 тиж після початку терапії). Через 2 тиж СР САТ між плацебо та рилменідином і клонідином була значною на користь активної терапії (рилменідин – СР 10,00; 95% ДІ 1,69-18,31; p<0,05; клонідин – СР 12,00; 95% ДІ 2,21-21,79; p<0,05). Середнє зниження також було значущим щодо ДАТ (рилменідин – СР 7,00; 95% ДІ 3,08-10,92; p<0,05; клонідин – СР 8,00; 95% ДІ 3,20-12,80; p<0,05) [14, 21].
Середнє зниження САТ після 6-тижневого лікування рилменідином було менш помітним порівняно з клонідином, і ця різниця не була значущою (рилменідин – СР –1,00; 95% ДІ –6,17-4,17; p>0,05). Подібні результати також отримано щодо ДАТ (рилменідин – СР –1,00; 95% ДІ –3,76-1,76; p>0,05) [19, 21].
Через 8 тиж гідрохлортіазид і атенолол знижували САТ ефективніше, ніж рилменідин, хоча ці відмінності не були значущими (гідрохлортіазид – СР 5,50; 95% ДІ –5,42-16,42; p>0,05; атенолол – СР 1,00; 95% ДІ –0,08-2,08; p>0,05). Атенолол значно знижував ДАТ порівняно з рилменідином. Гідрохлортіазид також знижував ДАТ порівняно з рилменідином, хоча ця різниця не була суттєвою (гідрохлортіазид – СР 2,40; 95% ДІ –4,50-9,30; p>0,05; атенолол – СР 1,40; 95% ДІ 0,81-1,99; p<0,05) [22, 27, 32, 33].
АТ вимірювали в положенні лежачи в 15 дослідженнях: у 4 – через 2, у 2 – через 3, у 8 – через 4, у 2 – через 6, у 6 – через 8 і в 1 – через 12 тиж.
Порядок зниження ефективності АГП щодо зниження САТ після 2-тижневої терапії такий: моксонідин (СР 13,85; 95% ДІ 6,00-21,66; p<0,05), клонідин (СР 13,85; 95% ДІ 6,65-21,01; p<0,05), празозин (СР 12,63; 95% ДІ 1,51-23,75; p<0,05) і рилменідин (СР 12,35; 95% ДІ 5,67-19,02; p<0,05). Порядок такий самий щодо середнього зниження ДАТ (моксонідин – СР 11,93; 95% ДІ 7,46-16,39; p<0,05; клонідин – СР 10,93; 95% ДІ 7,13-14,72; p<0,05; празозин – СР 9,48; 95% ДІ 4,02-14,94; p<0,05; рилменідин – СР 8,67; 95% ДІ 5,08-12,25; p<0,05) [18, 19, 24, 26].
Рилменідин і клонідин виявилися ефективнішими, ніж урапідил, у зниженні САТ після 6 тиж фармакотерапії (рилменідин – 95% ДІ –10,30-34,30; p>0,05; клонідин – 95% ДІ –9,95-33,95; p>0,05). Середнє зниження ДАТ через 6 тиж було вираженіше при застосуванні клонідину та рилменідину, ніж у групі урапідилу (клонідин – СР 6,00; 95% ДІ –4,66-16,66; p>0,05; рилменідин – СР 5,00; 95% ДІ –6,01-16,01; p>0,05), але ці відмінності не були значущими [19, 21].
Рилменідин, моксонідин і метилдопа мали подібний потенціал щодо середнього зниження САТ після 8 тиж терапії (метилдопа – СР 0,00; 95% ДІ –5,82-5,82; p>0,05; моксонідин – СР 0,30; 95% ДІ –3,64-4,24; p>0,05). Щодо ДАТ, то середнє значення при застосуванні рилменідину було трохи ефективнішим, аніж моксонідину та метилдопи (моксонідин – СР –0,70; 95% ДІ –3,19-1,79; p>0,05; метилдопа – СР –0,60; 95% ДІ –3,23-2,03; p>0,05); однак жодна з цих відмінностей не була суттєвою [18, 22, 23, 27, 29, 32].
Побічні ефекти
Про частоту сухості в роті – одного з найпоширеніших побічних ефектів АІР – повідомляли у 20 дослідженнях. Після 3-тижневої фармакотерапії підлягали аналізу 2 дослідження. Сухість у роті спостерігали частіше при застосуванні клонідину або гуанфацину (клонідин – відносний ризик (ВР) 6,05; 95% ДІ 0,26-142,04; p>0,05; гуанфацин – ВР 3,63; 95% ДІ 0,11-115,06; p>0,05) порівняно з урапідилом, хоча ці відмінності не були суттєвими [20, 21].
Після 4-тижневої терапії підлягали аналізу 4 дослідження. Моксонідин уповільненого вивільнення та клонідин значно підвищили ризик сухості в роті порівняно з плацебо (моксонідин уповільненого вивільнення – ВР 6,61; 95% ДІ 1,13-38,70; p<0,05; клонідин – ВР 2,31; 95% ДІ 1,40-3,81; p<0,05). Рилменідин також збільшував ризик сухості в роті, однак ця різниця не була значущою (ВР 4,59; 95% ДІ 0,48-43,63; p>0,05) [26-28, 41].
Після 6 тиж фармакотерапії підлягали аналізу 2 дослідження. Порівняно з моксонідином клонідин значно підвищував ризик виникнення сухості в роті (ВР 3,57; 95% ДІ 1,54-8,32; p<0,05) [21, 44].
Після 8 тиж фармакотерапії підлягали аналізу 9 досліджень. Застосування моксонідину, клонідину та метилдопи було пов’язане зі значно підвищеним ризиком сухості в роті порівняно з плацебо (метилдопа – ВР 11,60; 95% ДІ 1,40-95,92; p<0,05; клонідин – ВР 9,27; 95% ДІ 4,70-18,29; p<0,05; моксонідин – ВР 7,11; 95% ДІ 1,21-41,64). Рилменідин, атенолол, гуанабенз і гідрохлортіазид також підвищували ризик сухості в роті, однак ці відмінності не були значущими порівняно з плацебо (рилменідин – ВР 6,46; 95% ДІ 0,85-49,13; p>0,05; атенолол – ВР 3,57; 95% ДІ 0,15-85,29; p>0,05; гуанабенз – ВР 2,83; 95% ДІ 0,23-34,52; р>0,05; гідрохлортіазид – ВР 2,15; 95% ДІ 0,10-46,47; р>0,05). З іншого боку, ризик виникнення сухості в роті був нижчим у разі застосування еналаприлу, ніж у групі плацебо після 8 тиж терапії, хоча ця різниця не була значущою (ВР 0,42; 95% ДІ 0,03-5,65; p>0,05). АІР значно підвищували ризик сухості в роті, за винятком рилменідину, однак істотних відмінностей між ними не виявлено.
У 13 дослідженнях повідомляли про появу запаморочення. Після 8 тиж фармакотерапії підлягали аналізу 2 дослідження. Моксонідин і клонідин збільшували ризик запаморочення, проте ці відмінності не були значущими (моксонідин – ВР 5,00; 95% ДІ 0,23-106,89; p>0,05; клонідин – ВР 1,77; 95% ДІ 0,75-4,15; p>0,05) [33, 36].
У 13 дослідженнях повідомляли про головний біль як побічний ефект. Через 6 тиж підлягали аналізу 3 дослідження. Ризик виникнення головного болю був нижчим у разі застосовування клонідину або моксонідину порівняно з рилменідином, хоча ці відмінності не були значущими (клонідин – ВР 0,94; 95% ДІ 0,54-1,65; p>0,05; моксонідин – ВР 0,23; 95% ДІ 0,01-3,93; p>0,05) [19, 21, 39].
Після 8 тиж підлягали аналізу 3 дослідження. Застосування метилдопи значно підвищувало ризик головного болю порівняно з рилменідином після 8 тиж терапії (ВР 2,79; 95% ДІ 1,37-5,70; p<0,05) [29, 32, 41].
У 9 дослідженнях повідомляли про сонливість. Після 8 тиж підлягали аналізу 3 дослідження. Поява сонливості була меншою при застосуванні моксонідину порівняно з рилменідином, але різниця була незначною (моксонідин – ВР 0,63; 95% ДІ 0,17-2,31; p>0,05) [23, 29, 46].
У 44 дослідженнях повідомляли про зниження лібідо або астенію, в 6 – про тривогу. Із 4 досліджень лише 2 були придатні для аналізу ризику зниження лібідо. При застосуванні клонідину ризик зниження лібідо був у 10 разів вищим порівняно з плацебо (ВР 10,98; 95% ДІ 0,65-184,61; p>0,05). При застосуванні рилменідину зниження лібідо було більш ніж у 3 рази ймовірнішим, аніж у групі плацебо (ВР 3,20; 95% ДІ 0,13-81,50; p>0,05). Проте жодна з цих відмінностей не була суттєвою [26, 28].
Для аналізу ризику астенії підійшли 3 дослідження. Астенія була ймовірнішою, ніж у групі плацебо, при застосуванні рилменідину, однак ця різниця не була значущою (ВР 2,59; 95% ДІ 0,10-66,49; p>0,05) [26, 30, 41].
Для аналізу ризику тривоги підходили 2 дослідження. Тривога була поширенішою при застосуванні гідрохлортіазиду або атенололу порівняно з рилменідином після 8-тижневої терапії; однак ці відмінності не були значущими (гідрохлортіазид – ВР 3,23; 95% ДІ 0,13-81,58; p>0,05; атенолол – ВР 1,14; 95% ДІ 0,15-8,46; p>0,05) [32, 46].
У 8 дослідженнях повідомляли про втому, в 6 – про запор. Після 6 тиж фармакотерапії підлягали аналізу 2 дослідження. Втому спостерігали більш ніж у 2 рази частіше при застосуванні моксонідину або клонідину порівняно з рилменідином; але ці відмінності не були значущими (моксонідин – ВР 2,07; 95% ДІ 0,41-10,36; p>0,05; клонідин – ВР 2,74; 95% ДІ 0,84-8,94; p>0,05) [19, 44].
Після 8 тиж фармакотерапії підлягали аналізу 3 дослідження. Ризик запору був у 5 разів вищий у разі застосування гідрохлортіазиду порівняно з рилменідином (ВР 5,52; 95% ДІ 0,25-118,61; p>0,05) [32, 42, 46].
Оцінка ефективності та безпеки
Якщо оцінювати ефективність активних речовин за середнім показником p, п’ятіркою найпотужніших АГП є хлорталідон (0,8987±0,0684), гуанфацин (0,8817±0,0921), еналаприл (0,8688±0,0319), моксонідин (0,6918±0,3149) і клонідин (0,6859±0,1411). За середнім показником p найменш ефективним АІР є рилменідин (0,4175±0,1741).
Оцінка безпеки продемонструвала інший висновок, аніж результати ефективності. П’ять активних речовин, які мають найкращі профілі щодо побічних ефектів серед досліджуваних засобів, упорядковані за їхніми загальними середніми балами p так: урапідил (0,7191±0,1709), еналаприл (0,6849±0,3229), атенолол (0,6085±0,1866), гуанабенз (0,5494±0) і моксонідин (0,5459±0,2375). Моксонідин уповільненого вивільнення мав найнижчий бал p серед АІР (0,1849±0), у разі застосування цієї активної речовини спостерігали лише сухість у роті. Проте в аспекті побічних ефектів клонідин мав найнижче серед АІР середнє значення p (0,3319±0,2135).
Обговорення
Представлена робота являє собою перший мережевий метааналіз, у якому оцінювали ефективність і безпеку АІР. Загалом було включено 27 досліджень для аналізу ефективності та безпеки препаратів цього класу. За винятком толонідину, всі АІР застосовували принаймні у 2 дослідженнях. Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я АТ слід вимірювати в положенні сидячи. У цьому положенні моксонідин знижував САТ і ДАТ істотніше, ніж АГП 1-го ряду, які застосовували в цих дослідженнях (еналаприл, гідрохлортіазид); це означає, що моксонідин такий само або навіть більш ефективний, аніж зазначені АГП 1-го ряду. Зважаючи також на показники p, гуанфацин, моксонідин і клонідин мають найкращий потенціал щодо зниження САТ і ДАТ серед АІР.
Попри значну кількість включених досліджень, усім їм принаймні 20 років. Найдовше дослідження тривало 8 тиж; отже, довгострокова ефективність і безпека АІР недостатньо підтверджені. Оскільки в аналіз були включені лише дослідження, в яких застосовували монотерапію, ефективність комбінацій (наприклад, АІР + діуретик) не оцінювали.
Загалом більшість скасувань через побічні ефекти були пов’язані із застосуванням клонідину. Схоже, що клонідин і гуанфацин мають поширеніші побічні ефекти, ніж селективні АІР (рилменідин, моксонідин), можливо, через їхню високу спорідненість до α2-адренергічних рецепторів. У деяких дослідженнях повідомляли про зменшення сухості в роті протягом тривалого часу [18-20].
Після 8-тижневої терапії ефективність рилменідину, клонідину й моксонідину знизилася, коли АТ вимірювали в положенні лежачи та стоячи. Дослідження, в яких вимірювали АТ у положенні стоячи, не вказували на те, що вони відстежували появу ортостатичної гіпотензії, але використовуваний метод дав змогу це зробити [47]. Згідно з представленим аналізом моксонідин не спричиняв надмірної смертності в пацієнтів з АГ.
Моксонідин значно знижував АГ, рівні глюкози натще, тригліцеридів, загального холестерину, HOMA-IR і екскрецію альбуміну в дослідженні за участю пацієнтів без ЦД з АГ та жінок із нормальним АТ [53].
У рандомізованому контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з АГ за допомогою серцево-судинного магнітного резонансу доведено, що після застосування одного з двох рівносильних антигіпертензивних режимів протягом 6 міс зменшення маси лівого шлуночка було значно більшим у групі валсартану та моксонідину порівняно з бендрофлуметіазидом і амлодипіном [55].
У рандомізованому порівняльному дослідженні за участю жінок з АГ у період постменопаузи після 6 міс лікування моксонідином значно зменшилася маса міокарда лівого шлуночка, а також виявлено його позитивний вплив на параметри ліпідного обміну [56].
Отже, згідно з літературними даними моксонідин, як і рилменідин, має такі само корисні властивості щодо метаболізму глюкози та ліпідів, а також органів-мішеней. Відповідно до бази даних Національного фонду медичного страхування Угорщини у 2022 р. після периндоприлу, амлодипіну та препаратів, що містять алопуринол, четвертою за кількістю призначуваних і відпущених ліків активною речовиною в Угорщині був рилменідин [57]. Це свідчить про те, що застосування рилменідину в Угорщині є частим, але згідно з даними вищенаведеного аналізу моксонідин має кращий профіль щодо побічних ефектів і вищу ефективність.
Висновки
АІР такі само потужні, як і АГП 1-го ряду, хоча їхній профіль побічних ефектів гірший, аніж у АГП 1-го ряду. Ці ліки не застосовуються в монотерапії та не вважаються АГП 1-го ряду [58]. Натомість коли АГП 1-го ряду не здатні контролювати АГ, корисним варіантом є АІР [59]. Потрібно з обережністю поєднувати їх із блокаторами β-адренорецепторів. Окрім того, може знадобитися поєднувати їх із діуретиками, щоб уникнути зниження ефективності. Згідно з наведеним аналізом монотерапія моксонідином є ефективнішою щодо зниження САТ і ДАТ після 8-тижневої терапії, ніж застосування АГП 1-ї лінії еналаприлу. Через коротку тривалість (до 8 тиж) і вік (принаймні 20 років) включених досліджень наявні докази не підтверджують те, що АІР є добрим вибором для тривалого лікування АГ. Проте моксонідин є найкращим вибором для лікування АГ серед АІР у випадках, коли АГП 1-го ряду не забезпечують належного контролю АГ.
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України зареєстровано препарат Моксогама®, представлений у формі таблеток (1 таблетка містить моксонідину 0,2; 0,3 або 0,4 мг). Препарат зменшує периферичний судинний опір із подальшим зменшенням АТ. Показанням до застосування препарату Моксогама® є АГ від легкої до помірної. Завдяки низькій спорідненості моксонідину з центральними α-адренергічними рецепторами порівняно зі спорідненістю з імідазоліновими рецепторами седативний ефект і сухість у роті при застосуванні препарату виникають рідко.
Список літератури знаходиться в редакції.
За матеріалами: Érszegi A., Viola R., Bahar M.A. et al. (2024). Not first-line antihypertensive agents, but still effective – The efficacy and safety of imidazoline receptor agonists: A network meta-analysis. Pharmacol. Res. Perspect. 12: e1215. https://doi.org/10.1002/prp2.1215.
Підготувала Віталіна Хмельницька
