3 квітня, 2021
Ефективність комбінації розувастатину та езетимібу в пацієнтів із гіперхолестеринемією
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) призводять до більш ніж 4 млн летальних випадків щорічно лише в Європі, через що є основною причиною смертності в цьому регіоні. Підвищений рівень холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) вважається важливим модифікованим фактором ризику серцево-судинних (СС) подій, а зменшення цього показника зумовлює стійке поступове зниження імовірності СС-ускладнень та смертності. Лікування гіперхолестеринемії залишається основним напрямом у первинній та вторинній профілактиці атеросклеротичних ССЗ (АССЗ). Пропонуємо до вашої уваги ключові положення огляду досліджень Y.N. Lamb, в якому розглянуто клінічну ефективність і переносимість фіксованої комбінації розувастатину та езетимібу при лікуванні осіб із гіперхолестеринемією. Матеріал опубліковано у виданні American Journal of Cardiovascular Drugs (2020; 20: 381‑392).
Статини на додаток до корекції способу життя є наріжним каменем терапії гіперхолестеринемії (Grundy et al., 2019). Ці препарати є ефективними, істотно знижують СС-захворюваність та смертність і зазвичай добре переносяться. Однак у клінічній практиці значна частка пацієнтів на тлі застосування статинів навіть у високих дозах не досягає бажаного рівня ХС ЛПНЩ (Gitt et al., 2012). Дійсно, ~40% хворих не досягають цільового показника ХС ЛПНЩ 1,81 ммоль/л, що є метою лікування у пацієнтів із високим СС-ризиком (Mach et al., 2020; Boekholdt et al., 2014). Крім того, у деяких хворих має місце непереносимість високих доз статинів або ж розвивається індукована терапією міопатія (Ferreira, da Silva, 2017; Feng et al., 2012).
Тож багато пацієнтів для досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ потребують поєднання гіполіпідемічних засобів із механізмами дії, що доповнюють один одного (Catapano et al., 2016). Езетиміб є представником класу цієї групи медикаментів, який пригнічує всмоктування ХС у кишечнику та є ефективним і зазвичай добре переносимим препаратом для лікування гіперхолестеринемії (Darkes et al., 2003; Pandor et al., 2008). Показано, що додавання езетимібу до статину дозволяє більшій кількості хворих досягти рекомендованих значень ХС та застосовувати менші дози статинів (Murdoch, Scott, 2004).
Розувастатин – гіполіпідемічний засіб ІV покоління із групи статинів, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що чинить потужний інгібувальний вплив на синтез ХС у печінці. Розувастатин, хоча і має порівнянний профіль переносимості з доступними статинами, є значно ефективнішим, ніж інші препарати даної групи (зокрема аторвастатин та симвастатин) у зменшенні концентрації ХС ЛПНЩ (Carter, 2010; Keating, Robinson, 2008). Застосування комбінації розувастатину та езетимібу в фіксованих дозах показане як додаткова терапія до корекції режиму харчування для лікування первинної гіперхолестеринемії у дорослих пацієнтів багатьох країн світу.
В огляді досліджень Y.N. Lamb (2020) розглянуто клінічну ефективність та переносимість поєднаного застосування розувастатину/езетимібу при лікуванні гіперхолестеринемії, з фокусом на дозуваннях 10/10 мг та 20/10 мг відповідно. Також підсумовані фармакологічні властивості даних препаратів.
Фармакологічні властивості розувастатину та езетимібу
Оскільки розувастатин та езетиміб мають взаємодоповнювальні механізми дії, при спільному застосуванні вони можуть чинити додаткові терапевтичні ефекти (Verschuren et al., 2012). У межах дослідження пацієнти з гіперхолестеринемією були рандомізовані для приймання 10 мг розувастатину + 10 мг езетимібу (n=12), 10 мг розувастатину + плацебо (n=12), 10 мг езетимібу + плацебо (n=8) або двох таблеток плацебо (n=8) щодня протягом двох тижнів. Застосування комбінації розувастатину та езетимібу приводило до значуще більшого зниження рівня ХС ЛПНЩ (на 61%) та загального ХС, ніж плацебо або дані препарати окремо (на 45 та 17% відповідно).
Окрім того, у пацієнтів чоловічої статі при сумісному використанні 20 мг розувастатину та 10 мг езетимібу (n=25) мало місце ефективне зниження ХС ЛПНЩ та загального ХС (Kim et al., 2017). На додаток, популяційна фармакодинамічна модель, основана на рівні ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які отримували статини (n=378), підтверджує переваги комбінації розувастатину (в низькій дозі) та езетимібу та поліпшення клінічної відповіді порівняно з монотерапією розувастатином (у вищих дозах) (Kakara et al., 2014).
Також доведено, що розувастатин у поєднанні з езетимібом може бути ефективніший щодо зменшення коронарних бляшок, ніж розувастатин окремо (Wang et al., 2016). У рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) 5 мг розувастатину + 10 мг езетимібу (n=21) та 5 мг розувастатину (n=19) асоціювалися зі зниженням обсягу бляшок на 13,2 та 3,1% відповідно від вихідного рівня до шостого місяця (первинна кінцева точка) при застосуванні один раз на день (Masuda et al., 2015). На додачу, під час випробування тривалістю 12 місяців хворі на ІХС з атеросклеротичними бляшками та гіперліпідемією отримували 10 мг розувастатину + 10 мг езетимібу один раз на добу (n=55). За результатами, на тлі даного лікування спостерігалося значне зменшення навантаження бляшок, площі поперечного перерізу та відсотка некротичного компонента бляшок, ніж при монотерапії розувастатином у дозі 10 мг/добу (n=51) (Wang et al., 2016).
Терапевтична ефективність розувастатину/езетимібу
У низці клінічних досліджень було продемонстровано, що розувастатин та езетиміб у пероральній формі суттєво поліпшують ліпідний профіль у дорослих пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (Darkes et al., 2003; Carter, 2010; Scott et al., 2004). За результатами рандомізованих подвійних сліпих багатонаціональних (ACTE) та мультицентрових (SP-RE‑003, ROSE, MRS-ROZE, I-ROSETTE) випробувань III фази, доведено терапевтичну ефективність комбінації розувастатину та езетимібу, а також як окремих препаратів (n>200) (Bays et al., 2004; Kim et al., 2016, 2018; Hong et al., 2018; Yang et al., 2017). У межах рандомізованого відкритого багатонаціонального дослідження IIIb фази (GRAVITY) було показано кращі переваги розувастатину/езетимібу порівняно з симвастатином/езетимібом для лікування гіперхолестеринемії (Ballantyne et al., 2014).
Усі хворі, залучені у дослідження, потребували призначення гіполіпідемічної терапії з приводу гіперхолестеринемії для досягнення показників, рекомендованих Національною освітньою програмою з холестерину США (NCEP ATP III). Середній вік пацієнтів був 59‑66 років, 55‑63% – чоловіки. Додаткові критерії включення до ACTE та ROSE передбачали наявність високого або помірно високого ризику розвитку ІХС, тоді як до GRAVITY зараховували лише осіб з ІХС в анамнезі або еквівалентом ризику ІХС, клінічним підтвердженням атеросклерозу або 10-річним ризиком ІХС за фрамінгемською шкалою >20% та рівнем ХС ЛПНЩ натще від 3,36 до <5,69 ммоль/л. Загальними основними критеріями виключення були неконтрольовані ЦД (або глікозильований гемоглобін >9%), гіпертонія та наявність деяких ССЗ в анамнезі.
В усіх випробуваннях призначене лікування застосовували один раз на день. Дослідження включали підготувальний період тривалістю ≥4 тижні, коли пацієнти отримували рекомендації щодо модифікації способу життя під час терапії; в ACTE хворі також приймали розувастатин у дозі 5 або 10 мг. Далі йшов період рандомізації, впродовж якого учасники ACTE отримували 10 мг езетимібу як доповнення до розувастатину або підвищену дозу останнього з 5 та 10 мг до 10 та 20 мг відповідно протягом шести тижнів. У SP-RE‑003, ROSE, MRS-ROZE і I-ROSETTE пацієнти застосовували 5, 10 чи 20 мг розувастатину та 10 мг езетимібу або без нього протягом восьми тижнів. У GRAVITY впродовж шести тижнів хворі отримували монотерапію розувастатином (10 чи 20 мг) або симвастатином (40 чи 80 мг) перед 6-тижневим періодом комбінованого лікування, коли до призначеної дози статину додавали 10 мг езетимібу.
У дослідженнях SP-RE‑003 та I-ROSETTE пацієнти, які досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ наприкінці 8-тижневого періоду лікування, отримували додатково комбінацію розувастатину/езетимібу протягом 12 тижнів (розувастатин у тій самій дозі + 10 мг езетимібу для хворих, які раніше приймали лише розувастатин). У всіх випробуваннях первинною кінцевою точкою була відсоткова зміна концентрації ХС ЛПНЩ від початкового значення (таблиця). Загальний рівень дотримання режиму лікування в середньому склав ≥95%.
Порівняння ефекту комбінації розувастатину та езетимібу з монотерапією розувастатином
Згідно з результатами досліджень, комбінація розувастатину/езетимібу виявилася значно ефективнішою, ніж монотерапія розувастатином щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із гіперхолестеринемією, зокрема осіб із високим або помірно високим ризиком ІХС (первинна кінцева точка) (Bays et al., 2004; Kim et al., 2016, 2018; Hong et al., 2018; Yang et al., 2017). Об’єднані дані ACTE показали, що додавання езетимібу до 5 чи 10 мг розувастатину знижувало рівень ХС ЛПНЩ на 21%, а при подвоєнні дози останнього до 10 чи 20 мг – на 5,7%.
Окрім того, за даними ретроспективного аналізу MRS-ROZE, в якому порівнювали ефективність лікування розувастатином/езетимібом низької або середньої інтенсивності та монотерапії розувастатином вищої інтенсивності, середній відсоток зниження ХС ЛПНЩ значуще не відрізнявся. У всіх випробуваннях значно більша частка хворих, які отримували комбінацію розувастатину та езетимібу, досягла цільових значень ХС ЛПНЩ відповідно до NCEP ATP III порівняно з пацієнтами на монотерапії розувастатином.
Аналіз підгруп учасників у дослідженнях SP-RE‑003 (n=81) та ACTE (n=103) продемонстрував, що ефективність комбінації розувастатину/езетимібу порівняно з монотерапією розувастатином в осіб із ЦД зазвичай відповідала такій у загальній популяції пацієнтів. У SP-RE‑003 на тлі лікування розувастатином/езетимібом у дозі 5/10 мг спостерігалося більш значуще середнє зниження рівня ХС ЛПНЩ, ніж при монотерапії розувастатином по 10 мг. У MRS-ROZE в пацієнтів із ЦД (n=135) або метаболічним синдромом (n=135) зменшення вмісту ХС ЛПНЩ було виразнішим при застосуванні розувастатину/езетимібу, ніж лише розувастатину.
У дослідженні SP-RE‑003 зниження рівня ХС ЛПНЩ та інших ліпідів зазвичай посилювалося або підтримувалося при лікуванні розувастатином/езетимібом під час додаткового 12-тижневого періоду в 216 пацієнтів, які досягли цільового показника відповідно до NCEP ATP III протягом перших восьми тижнів спостереження. З 8-го по 20-й тиждень терапії мало місце середнє зниження рівня ЛПНЩ на 3,66; 0,71 і 1,88% на тлі використання комбінації розувастатину/езетимібу в дозах 5/10 мг, 10/10 мг і 20/10 мг відповідно (первинна кінцева точка додаткового періоду).
Ефект комбінацій розувастатину/езетимібу порівняно з симвастатином/езетимібом
У дослідженні GRAVITY комбінована терапія розувастатином/езетимібом була ефективнішою, ніж симвастатином/езетимібом щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ у дорослих із гіперхолестеринемією та ІХС в анамнезі або еквівалентом ризику ІХС (Ballantyne al., 2014). Цільового значення ХС ЛПНЩ <2,59 ммоль/л було досягнуто у суттєво більшої частки хворих при сумісному застосуванні розувастатину/езетимібу, ніж симвастатину/езетимібу. Цільового показника ХС ЛПНЩ 1,81 ммоль/л вдалося досягти за рахунок використання комбінації розувастатину/езетимібу у вищих дозах. Порівняно з монотерапією статинами додавання езетимібу у групах комбінованого лікування знижувало рівень ХС ЛПНЩ ще на 9,9‑14,3%.
Поєднане застосування розувастатину/езетимібу також продемонструвало переваги порівняно з симвастатином/езетимібом щодо впливу на інші показники ліпідів та ліпопротеїнів від початкового рівня до 12-го тижня (через шість тижнів комбінованої терапії). Розувастатин/езетиміб у дозі 10/10 мг суттєво знижували загальний ХС, ТГ, ХС не-ЛПВЩ і аполіпротеїн (Апо) В, а також співвідношення загального ХС / ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ / ХС ЛПВЩ, ХС не-ЛПВЩ / ХС ЛПВЩ та ApoB/ApoA1 порівняно з симвастатином/езетимібом по 40/10 мг. Також ці параметри достовірно зменшувалися на тлі лікування 20/10 мг розувастатину/езетимібу порівняно з 40/10 мг та 80/10 мг симвастатину/езетимібу, водночас підвищуючи рівень ХС ЛПВЩ.
Роль комбінації розувастатину та езетимібу в лікуванні гіперхолестеринемії
В останніх рекомендаціях Американської колегії кардіологів (АСС) / Американської асоціації серця (АНА) зазначено, що за певних клінічних обставин поєднання статину з препаратами іншої групи, такими як езетиміб, може бути корисним (Grundy et al., 2019). У пацієнтів із дуже високим ризиком АССЗ та рівнем ХС ЛПНЩ ≥1,81 ммоль/л, незважаючи на терапію статинами у максимально переносимих дозах, додавання езетимібу вважається обґрунтованим. Окрім того, може бути доцільним додавати езетиміб до лікування статинами в пацієнтів віком ≤75 років із АССЗ без дуже високого ризику, якщо показник ХС ЛПНЩ залишається ≥1,81 ммоль/л незважаючи на застосування статинів у максимально переносимих дозах.
Особам віком 20‑75 років із тяжкою первинною гіперхолестеринемією (вихідним рівнем ЛПНЩ ≥4,91 ммоль/л) доцільно додавати езетиміб, якщо рівень ХС ЛПНЩ залишається ≥2,59 ммоль/л навіть на тлі високоінтенсивного лікування статинами та/або якщо зменшення вмісту ХС ЛПНЩ <50% досягається при одночасному прийманні препаратів у максимально переносимих дозах. У пацієнтів із нетяжкими побічними ефектами, пов’язаними зі статинами, рекомендовано провести повторну оцінку та переглянути лікування для досягнення максимального зниження рівня ХС ЛПНЩ шляхом зміни режиму дозування, призначення альтернативного статину або комбінації з препаратом іншої групи (Grundy et al., 2019).
У настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства атеросклерозу (EAS) порівняно з документом АСС/АНА рекомендоване ширше додавання езетимібу для зниження рівня ліпідів у пацієнтів, які не досягають цільових значень ХС ЛПНЩ на тлі лікування статинами у максимальній або найкраще переносимій дозі. В осіб із дуже високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому доцільно додавати езетиміб, якщо цільового рівня ХС ЛПНЩ не вдається досягти після 4‑6 тижнів застосування статину в найвищій переносимій дозі (Mach et al., 2020).
Як відомо, метою лікування гіперхолестеринемії є запобігання розвитку атеросклеротичних подій (Grundy et al., 2019). На сьогодні не було проведено довгострокових досліджень, присвячених СС-наслідкам у пацієнтів із гіперхолестеринемією на тлі комбінованої терапії розувастатином/езетимібом. Однак попередні дані свідчать про те, що в осіб із ІХС таке комбіноване лікування може ефективніше знизити загальну частоту інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії, кардіальної смерті або інсульту порівняно з лише розувастатином (Wang et al., 2016). Слід зазначити, що терапія розувастатином/езетимібом також пов’язана з виразнішою регресією коронарних бляшок, ніж лише розувастатином (Dohi et al., 2011).
На додаток, розувастатин та езетиміб зарекомендували себе як препарати зі сприятливим профілем безпеки і загалом доброю переносимістю (Darkes et al., 2003; Carter, 2010; Keating, Robinson, 2008; Scott et al., 2004). У клінічних випробуваннях в межах лікування тривалістю ≤20 тижнів розувастатин та езетиміб як у комбінації, так і окремо зазвичай демонстрували хорошу переносимість. Розувастатин/езетиміб суттєво не відрізнялися від монотерапії розувастатином (зокрема у подвоєній дозі) щодо частоти розвитку загальних несприятливих явищ та пов’язаних із терапією. Профіль безпеки розувастатину/езетимібу також був подібний до такого симвастатину/езетимібу. Необхідні довгострокові дані з безпеки, щоб з’ясувати, чи знижує комбінація розувастатину/езетимібу ризик рідкісних, дозозалежних, асоційованих зі статинами побічних ефектів, як-то рабдоміоліз, порівняно з високоінтенсивною монотерапією розувастатином, що дозволить уникати проблем із переносимістю на тлі застосування статинів у високих дозах.
Недотримання пацієнтом режиму гіполіпідемічної терапії становить серйозну проблему для успішного лікування гіперхолестеринемії (Boekholdt et al., 2014). Завдяки спрощенню складніших схем терапії шляхом застосування фіксованих комбінацій препаратів, серед яких і розувастатин/езетиміб, можна очікувати кращого комплаєнсу в пацієнтів (Catapano et al., 2016).
Висновки
Таким чином, за результатами клінічних випробувань, в яких оцінювали ефективність розувастатину й езетимібу як окремих препаратів, а також у вигляді фіксованої комбінації, остання показала суттєвіші переваги, ніж лише розувастатин (зокрема у подвійній дозі) або симвастатин/езетиміб у зниженні ХС ЛПНЩ та загального ХС у дорослих із гіперхолестеринемією. Крім того, під час сумісного застосування розувастатину/езетимібу значно більша частка пацієнтів досягла цільових рівнів ХС ЛПНЩ, ніж на тлі інших стратегій лікування. Терапія розувастатином/езетимібом та розувастатином була зіставною щодо частоти несприятливих явищ, а також спостерігався подібний до симвастатину/езетимібу профіль безпеки.
На сьогодні завдяки переконливим даним підтверджено, що розувастатин/езетиміб є потужною і зазвичай добре переносимою комбінацією на додаток до корекції способу життя, що розширює діапазон можливостей для фармакологічного лікування дорослих із первинною гіперхолестеринемією.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (74) 2021 р.
