23 травня, 2021
Аналіз безпеки статинів: перспективні дані сучасних досліджень
Статини у межах первинної та вторинної профілактики ефективно знижують частоту серцево-судинних захворювань у всіх вікових групах хворих. Безпеку цих препаратів було підтверджено за результатами систематичних оглядів та метааналізів рандомізованих досліджень. Однак статинотерапію інколи припиняють через розвиток побічних ефектів, зокрема м’язових симптомів. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів нещодавно проведених досліджень із фокусом на цій проблемі. Огляд отриманих даних розміщений у виданнях The New England Journal of Medicine (2020; 383; 22) та British Medical Journal (2021; 372: n135).
Вивчення профілю безпеки статинів
Статинотерапію нерідко припиняють через несприятливі явища, які з’являються на тлі її використання? Хоча у деяких дослідженнях зі сліпою оцінкою не було виявлено погіршення симптомів при застосуванні статинів порівняно із плацебо. У подвійне сліпе дослідження F.A. Wood et al. (2020) із дизайном n-of‑1 (порівняння двох методів лікування в одного пацієнта), що тривало 12 місяців, було загалом включено 60 учасників. Пацієнти пройшли рандомізацію з червня 2016 р. по березень 2019 р.
Під час періоду спостереження пацієнти у випадковій послідовності застосовували аторвастатин у дозі 20 мг, плацебо або не отримували будь-якого лікування. За допомогою застосунка для смартфонів хворі щодня повідомляли про інтенсивність симптомів. Середню оцінку симптомів виконували в кінці місяця. Бали для визначення симптомів варіювали від 0 (відсутні) до 100 (найгірші з можливих).
Первинною кінцевою точкою була інтенсивність симптомів, оцінена із застосуванням коефіцієнта ноцебо (співвідношення інтенсивності симптомів, спричинених прийманням плацебо, та тих, що пов’язані з використанням статину). Цей показник розраховували як інтенсивність симптомів на тлі приймання плацебо мінус інтенсивність симптомів без статинотерапії та плацебо, поділене на інтенсивність симптомів при застосуванні статину мінус інтенсивність симптомів без використання статину і плацебо.
За результатами первинного аналізу кінцевих точок, коефіцієнт ноцебо становив 2,2; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -62,3 до 66,7. Це значення було високим і мало широкий ДІ, оскільки у деяких пацієнтів показник інтенсивності симптомів на тлі статинотерапії мінус інтенсивність симптомів за відсутності застосування статину чи плацебо був несподівано низьким або негативним. Тому був проведений інший незалежний аналіз, що об’єднав дані окремих хворих перед розрахунком; за його результатами коефіцієнт ноцебо становив 0,90.
Згідно з результатами дослідження, серед усіх 60 пацієнтів середня інтенсивність симптомів була 8,0 протягом періоду без будь-якого лікування (95% ДІ 4,7-11,3), 15,4 – при застосуванні плацебо (95% ДІ 12,1-18,7; р<0,001 при порівнянні з періодом без терапії) та 16,3 – під час приймання статину (95% ДІ 13,0-19,6; р<0,001 і р=0,39 для порівняння з періодами без лікування та використанням плацебо відповідно).
Через шість місяців після завершення дослідження 30 пацієнтів (50%) відновили статинотерапію, 4 планували це зробити, а з 1 не вдалося зв’язатися. Решта 25 учасників не отримували статин і не планували починати лікування. У пацієнтів, які припинили застосовувати статин через побічні ефекти, 90% симптомів, пов’язаних із прийманням статину, спостерігалися і на тлі використання плацебо. Половина пацієнтів, включених у дослідження, змогли успішно відновити статинотерапію.
М’язові симптоми у пацієнтів на тлі статинотерапії
За деякими даними, статини часто пов’язані з розвитком болю у м’язах, що призводить до припинення лікування та, відповідно, підвищення ризику серцево-судинних захворювань (Newman et al., 2019; Vinogradova et al., 2016).
Із метою більш чіткого визначення, чи асоційовані статини з ураженням м’язів у рутинній клінічній практиці, E. Herrett et al. (2021) проаналізували результати серії рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень StatinWISE із дизайном n-of‑1, в яких порівнювали періоди лікування статинами та плацебо в осіб, які раніше повідомляли про м’язові симптоми під час їхнього приймання. Автори прагнули визначити вплив статинів на всі м’язові симптоми, а також ті, що, ймовірно, пов’язані з терапією. Загальна тривалість дослідження становила один рік і включала шість двомісячних періодів лікування: три – активної терапії аторвастатином у дозі 20 мг і три – із застосуванням плацебо у рандомному порядку.
Було проаналізовано скарги 200 амбулаторних пацієнтів під час візиту до лікаря, що включали біль, слабкість, болючість, скутість або судоми будь-якої інтенсивності, а також випадки припинення лікування протягом останніх трьох років через м’язові симптоми. Середній вік хворих становив 69,1 року, 58% учасників – чоловіки. Із загальної кількості 70% осіб мали серцево-судинні захворювання в анамнезі. Середня концентрація загального холестерину була 5,3 ммоль/л. До включення у дослідження учасники приймали статин будь-якого типу в будь-якій дозі.
Вторинні результати аналізували через три місяці після закінчення останнього періоду лікування, щоб визначити, чи пацієнти мали намір продовжувати приймати статин. Були враховані зміни щодо м’язових симптомів, локалізація (якщо вони асоціювалися з фармакотерапією), їхній вплив на повсякденне життя – загальну активність, настрій, роботу, сон тощо, а також будь-які інші симптоми, які учасник пов’язував із застосуванням медикаментів.
Стан пацієнтів оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ). За отриманими даними, із 200 учасників 151 надав результати за ВАШ у групі статинів та плацебо. Середня кількість балів за ВАШ на одного учасника становила 34,5 (діапазон – 8‑42). За 1-й період 82% пацієнтів принаймні щоденно звітували про м’язові симптоми, 2-й період – 75% та станом на 6-й період – до 58%.
За даними первинного аналізу, різниці щодо середніх показників м’язових симптомів, зокрема впливу на частоту або виразність, між періодами застосування статинів та плацебо не встановлено (середня різниця для статинів мінус плацебо -0,11; 95% ДІ від -0,36 до 0,14; р=0,40). Вторинний аналіз не виявив доказів впливу статинів на розвиток м’язових симптомів загалом (відношення шансів 1,11; 99% ДІ 0,62‑1,99) або тих, що не пов’язані з іншими причинами (1,22; 0,77‑1,94) (таблиця). Щодо інших вторинних результатів – впливу м’язових симптомів на аспекти повсякденного життя, різниці в оцінках симптомів за ВАШ між групами статину та плацебо також не відзначено. Про локалізацію симптомів повідомили 97,6% осіб із м’язовими симптомами, найбільше скарг (64,9%) – на біль у нижніх кінцівках.
Стосовно рішення учасників щодо продовження статинотерапії, 88% відзначили, що дослідження було корисним, 66% повідомили, що стали і далі приймати статини або мали такий намір. У 15% пацієнтів середній показник м’язових симптомів за ВАШ виявився принаймні на одну одиницю вищий під час використання статину, ніж плацебо, та вони були в курсі, що препарати могли асоціюватися з м’язовими симптомами. Серед цих пацієнтів дев’ять повідомили, що планують продовжити статинотерапію. З-поміж інших учасників, яких було поінформовано, що статини навряд чи впливатимуть на м’язові симптоми, 68% оголосили про намір приймати статини надалі.
Із 80 випадків відмови продовжувати участь у випробуванні 43% мали місце протягом періоду застосування статинів, 49% – плацебо та 9% – після рандомізації, але до приймання досліджуваного препарату. Загалом кількість учасників, які відмовилися від участі через м’язові симптоми, була малою. Під час спостереження зафіксовано 13 серйозних побічних явищ; жодне з них не вважалося пов’язаним із досліджуваним препаратом.
Таким чином, унаслідок аналізу серії досліджень із дизайном n-of‑1 не було виявлено загального впливу статинів на м’язові симптоми у пацієнтів, які були відібрані на підставі їхньої наявності за попередньої статинотерапії. Відсутність несприятливого ефекту в учасників, які завершили випробування, у поєднанні з низькою частотою відмови від лікування через м’язові симптоми свідчить про потенційний ефект ноцебо серед хворих, які приймають статини, або високу толерантність до терапії при повторному сліпому дослідженні.
Висновки
Статинотерапія в осіб із високим ризиком має потенційні переваги для здоров’я та поліпшення самопочуття, які втрачають ті, хто припиняє лікування. Завдяки дослідженням із дизайном n-of‑1 є нагода повторно перевірити ефект статинів у будь-якій дозі в окремих пацієнтів відповідно до клінічних потреб. Отримані результати наведених вище випробувань продемонстрували, що більшість хворих відновили лікування після завершення періоду спостереження. Надалі науковці мають зосередити увагу на проведенні досліджень із дизайном n-of‑1 для інших типів статинів і вищих доз, а також для інших препаратів, що пов’язані з тимчасовими побічними ефектами.
Коментар фахівця
Застосування статинів: ризиків значно менше, ніж розмов про них Завідувач кафедри функціональної діагностики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, д. мед. н., професор Олег Йосипович Жарінов, коментуючи результати наведених досліджень, зауважив, що протягом останніх десятиліть застосування статинів сталo одним із ключових елементів первинної та вторинної профілактики серцево-судинних (СС) хвороб із позицій доказової медицини. За даними Американської асоціації серця (АНА), кожен 4-й американець віком від 40 років постійно отримує один із препаратів групи статинів для запобігання інфаркту міокарда, мозковому інсульту та іншим клінічним наслідкам атеросклерозу великих артерій.
У багатьох авторитетних клінічних дослідженнях доведено зв’язок здатності статинів зменшувати ймовірність СС-ускладнень та смерті зі зниженням рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Причому чим виразнішим є зниження вмісту ХС ЛПНЩ, тим ефективніше запобігання СС-ускладненням. Своєю чергою зниження порогових рівнів ліпідів у сучасних настановах зумовлює поновлення уваги до питань безпеки застосування статинів.
Загалом кінцева мета застосування статинів полягає у зменшенні ймовірності дестабілізації атеросклеротичної бляшки і, відтак, розвитку ускладнень атеросклерозу. Виявом ефекту статинів насамперед є корекція наявних порушень ліпідного обміну. Переважна відсутність безпосереднього впливу цих препаратів на клінічні симптоми зумовлює певні обмеження мотивації пацієнтів щодо їх постійного (нерідко пожиттєвого) застосування. Натомість будь-які повідомлення про побічні ефекти ліків, які мають чисто профілактичне спрямування, привертають значну увагу медичної спільноти, самих хворих і нерідко перебільшуються. Періодично виникають спалахи уваги до можливих небажаних реакцій статинів, таких як м’язові симптоми, ураження печінки, онкопатології, цукровий діабет, катаракта, еректильна дисфункція, геморагічні інсульти і навіть деменція. Потенційними наслідками цих розмов є відмова від застосування статинів, призначення неадекватних доз, недосягнення цільових рівнів ліпідів і, як результат, – невикористання здатності статинів знижувати СС-ризики.
Наявна доказова база, отримана у великих рандомізованих дослідженнях за участю десятків тисяч пацієнтів, насамперед переконливо свідчить про низьку частоту клінічно значущих несприятливих явищ при використанні препаратів із групи статинів. Усі вони описані у відповідних інструкціях щодо медичного застосування лікарських засобів. Безумовно, хворі звертають увагу на цю інформацію. Не дивно, що після припинення «віхового» дослідження ASCOT-LLA і переходу на відкрите застосування аторвастатину в дозі 10 мг (терапії, яка загалом характеризувалася плацебо-подібною переносимістю у «сліпій» фазі) частота м’язових симптомів зросла у кілька разів (Gupta et al., 2017). Про можливість вказаного ефекту «ноцебо» свідчать також нещодавні публікації групи StatinWISE, яка окремо проаналізувала випадки припинення приймання статинів з огляду на виникнення м’язових побічних реакцій. Відновлення «сліпого» приймання аторвастатину в дозі 20 мг не супроводжувалося підвищенням частоти розвитку м’язових симптомів порівняно із плацебо (Herrett et al., 2021).
Значний досвід, накопичений протягом останніх трьох десятиліть, дає підстави зробити висновок про незначну ймовірність побічних ефектів статинів, які найчастіше застосовують у клінічній практиці. У спеціальній заяві АНА наголошено, що у категоріях пацієнтів, яким статини рекомендовано згідно з наявними настановами, користь від їх застосування значно перевищує ризик виникнення побічних ефектів (Newman et al., 2018).
Варто окремо зазначити, що використання статинів отримало додатковий імпульс у період пандемії, що пов’язують з неліпідними механізмами дії цих препаратів. За даними метааналізу C.S. Kow et al. (2020), приймання статинів асоціювалося із кращим виживанням у госпіталізованих хворих на COVID-19. Певне застереження може полягати у відмінності підходів до вибору статинів та визначення їх оптимальних доз у вторинній і первинній профілактиці.
Безумовно, на вибір статинів у щоденній клінічній практиці значною мірою впливає власний досвід лікаря. Неабияке значення має також наявність доказів ефективності препарату, зокрема на етапі постмаркетингового застосування. Саме з огляду на ці аспекти лікарі нерідко обирають препарати Аторис (аторвастатин) і Роксера (розувастатин), ефективність яких доведено у міжнародних багатоцентрових дослідженнях і підтверджено успішним досвідом клінічного використання.
Підготувала Олена Коробка
