25 травня, 2021
Выявление семейной гиперхолестеринемии по результатам скринингового обследования когорты работающего населения
Болезни системы кровообращения занимают первое место в структуре смертности населения Украины; в основном они представлены ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярными заболеваниями, удельный вес которых в структуре смертности составляет 65,7 и 22,4%. Установлена прямая корреляционная связь между заболеваемостью, смертностью от ИБС и уровнем холестерина в крови, а гиперхолестеринемия (наряду с курением, ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом и возрастом) является главным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений.
Определяющую роль в борьбе с факторами риска играют меры первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), направленные на своевременную диагностику и лечение нарушений липидного обмена наряду с борьбой с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. К сожалению, по результатам проведенного в 2009-2013 гг. исследования относительно распространенности факторов риска в городской популяции (г. Днепр) можно сделать вывод, что сложилась достаточно серьезная эпидемиологическая ситуация с выявлением факторов сердечно-сосудистого риска в Украине. Было установлено, что распространенность в обследованной популяции повышенного уровня наиболее прогностически значимого холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л была достаточно высокой и составляла в среднем 68,1%, низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин у 10,4% мужчин и 24,6% женщин, а гипертриглицеридемия >1,7% ммоль/л обнаружена в 31,7% случаев. Один из главных результатов проведенного дополнительного субанализа этого исследования показал, что обнаружение семейной гиперхолестеринемии (СГ) в городской популяции Украины достигает 0,9%; СГ является самым распространенным аутосомно-доминантным наследственным заболеванием человека, обусловленным нарушением функции генов рецепторов к ЛПНП (в результате такого дефекта уровень ХС ЛПНП значительно повышается с самого рождения). СГ ускоряет развитие атеросклероза и связанных с ним ССЗ (прежде всего ускоряется развитие преждевременной ИБС). Несмотря на широкую распространенность, это заболевание часто остается недиагностированным и нелеченным. Своевременное выявление и адекватная терапия СГ могли бы замедлить развитие сосудистого атеросклероза, отсрочить проведение вмешательств на коронарных сосудах у этих пациентов и спасти много жизней.
СГ является одним из самых распространенных генетически обусловленных заболеваний человека и причиной повышенного уровня ХС ЛПНП в плазме крови на протяжении всей жизни. Лица с СГ имеют в 5-20 раз выше риск развития преждевременной ИБС, инфаркта миокарда и стенокардии по сравнению с общей популяцией. В отсутствие лечения у мужчин и женщин с гетерозиготной СГ с уровнем общего ХС 8-12 ммоль/л обычно ИБС развивается в возрастном периоде до 55 и 60 лет соответственно. Однако у пациентов с гомозиготной СГ с уровнем общего ХС 13-30 ммоль/л гемодинамически значимые атеросклеротические поражения формируются в раннем детстве и при отсутствии лечения могут привести к фатальным последствиям в возрасте 12-20 лет. Известно, что распространенность этого заболевания составляет 1/250-1/200 человек, то есть, учитывая, что, в соответствии с открытыми источниками, по состоянию на 9 октября 2020 г. население Земли составляет около 7 817 410 000 человек, во всем мире больных СГ насчитывается около 30-40 млн. В то же время, по результатам крупнейшего метаанализа 11 млн населения из наукометрических баз Embase, PubMed и Web of Science, установлено, что распространенность и угроза для жизни у больных СГ значительно выше, чем ожидалось ранее, и является в 10 раз выше среди пациентов с манифестацией ИБС, в 20 раз выше среди лиц с ранним развитием ИБС и в 23 раза выше среди лиц с тяжелой гиперхолестеринемией. В Украине к тщательному изучению и созданию реестра СГ приступили с 2017 г. Учитывая тот факт, что СГ обусловливает формирование высокого сердечно-сосудистого риска, и в ответ на обращение Ассоциации кардиологов Украины, Украинского общества атеросклероза и Пациентской организации больных с семейной гиперхолестеринемией 24 декабря 2019 г. был подписан приказ МЗ Украины № 2664, в соответствии с которым самый тяжелый вариант СГ - гомозиготную семейную гиперхолестеринемию - был внесен в Перечень редких (орфанных) заболеваний.
Основными методами диагностики СГ является использование критериев Dutch Lipid Clinic Network (табл. 1).
Эксперты заявляют о необходимости внедрения национальных диагностических и лечебных программ и создания реестров пациентов с СГ. Именно поэтому проведение в 2019 г. скринингового обследования когорты работающего населения по выявлению сердечно-сосудистых факторов риска является проявлением реализации целевой комплексной программы диагностики, лечения и профилактики гиперхолестеринемий, в том числе СГ как фактора риска развития ССЗ и их осложнений в Украине.
В исследование были вовлечены 102 участника, средний возраст которых равнялся 42,5±1,1 года. Мужчины (средний возраст - 44,1±2,2 года) составляли 33% (n=34); женщины (средний возраст - 41,7±1,3 года) - 67% (n=68) (табл. 2). Всем участникам проводилось определение натощак показателей липидного обмена (общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицеридов), мочевой кислоты, гликированного гемоглобина (НbА1с). Установлено, что средний уровень общего ХС равнялся 5,2±0,1 ммоль/л, а ХС ЛПНП - 3,4±0,1 ммоль/л, причем значения этих показателей практически не отличались \у мужчин и женщин. Анализ результатов показал, что 65% участников имели уровень ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, что не является целевым для пациентов с низким или умеренным риском согласно украинским рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению дислипидемий (2017). У мужчин этот показатель составлял 69,6%, у женщин - 63,8%. Полученные данные свидетельствуют, что проявления гипертриглицеридемии были установлены у 14,3% респондентов, причем почти вдвое чаще она случалась у мужчин (21,7 против 12,8% у женщин). Также среди мужчин чаще (21,7%) наблюдался низкий уровень ХС ЛПВП (норма составляет ≥1,0 ммоль/л) по сравнению с женщинами (19,1%) (норма равна ≥1,3 ммоль/л). Итак, по сравнению с результатами популяционного исследования, которые были приведены выше, можно утверждать, что практически не отличался процент респондентов взрослого возраста, которые имели проявления гиперхолестеринемии (ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л): 65,0% в этом исследовании против 68,1% в популяционном испытании, тогда как выявление гипертриглициридемии было ниже (14,3 против 31,7%), а пониженного уровня ХС ЛПВП - выше (20,8 против 18,1%).
При анализе результатов исследования углеводного обмена по определению уровня НbА1с не было обнаружено отклонения от нормативных значений этого показателя как у мужчин, так и у женщин, который практически совпадал в обеих группах.
Уровень мочевой кислоты также в среднем находился в пределах нормативных величин, но у мужчин он был достоверно выше (р<0,05), чем у женщин (367,2±13,6 против 246,9±8,2 мкмоль/л).
Важной находкой этого испытания стало обнаружение 4 пациентов с уровнем ХС ЛПНП >5,0 ммоль/л, то есть с возможной СГ в соответствии с критериями СГ по Dutch Lipid Clinic Network; они были выделены из общей группы (далее анализировались отдельно).
Пациенты с возможной СГ имели достоверно более высокие значения общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с общей группой: 7,6±0,3 против 4,9±0,1 ммоль/л и 5,7±0,3 против 3,2±0,1 ммоль/л (табл. 3). По всем остальным исследуемым параметрам достоверной разницы не найдено. При тщательном анализе установлено, что у 3 из 4 пациентов подозрение на возможную (3 балла по критериям Dutch Lipid Clinic Network) СГ базировалось только на повышении уровня ХС ЛПНП >5,0 ммоль/л без выявления других критериев (индивидуального и семейного анамнеза раннего развития ССЗ, сухожильных ксантом, корнеальной дуги и т. д.).
Стоит отметить особое внимание исследователей относительно выявления вторичных причин гиперхолестеринемии у этих участников; это связано с тем, что во время проведения алгоритма обследования пациентов с подозрением на СГ определяется большой процент других факторов риска (курение, избыточный вес, сахарный диабет и т. п.), наличие которых и связанных с ними гиперхолестеринемии может быть ошибочно верифицировано как СГ, а назначенная им гиполипидемическая терапия статинами, езитимибом не будет достаточно эффективной без проведения базовой патогенетической терапии. Итак, вторичная гиперхолестеринемия может иметь разные причины (например, хронический гепатит, хронический панкреатит, гипотиреоз); возможность вторичной гиперхолестеринемии должна быть учтена перед началом лечения.
Действительно, проведенный в дальнейшем анализ показал, что у 2,9% участников были обнаружены причины развития вторичной гиперхолестеринемии, которые «маскировались» при первичном анализе под фенотип СГ.
У 1 из 4 участников исследования была верифицирована вероятная СГ. Это женщина, у которой уровень ХС ЛПНП составлял 6,5 ммоль/л, у нее наблюдались атероматозные бляшки в сонных артериях по данным ультразвуковой допплерографии сосудов шеи и головы, семейный анамнез раннего развития ССЗ у родственников первого уровня родства. По критериям СГ (Dutch Lipid Clinic Network) она имела 8 баллов. В анамнезе не было эндокринопатий, ожирения, менопаузы или любой другой причины, которая могла бы спровоцировать повышение уровня ХС ЛПНП. Женщина была отнесена к когорте пациентов с СГ и внесена в Украинский реестр больных с СГ. Согласно Европейским рекомендациям по лечению дислипидемий (2019), кроме модификации образа жизни, ей назначена статинотерапия в максимально толерантных дозах (розувастатин в дозе 20 мг/сут). К сожалению, результаты лечения через 12 недель свидетельствовали о незначительной тенденции к снижению ХС ЛПНП и недостижении целевого уровня. Следующий этап, в соответствии с алгоритмом лечения пациентов с СГ, - назначение комбинированной гиполипидемической терапии (препарат Розулип ПЛЮС производства компании «ЭГИС»: розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, 1 г/сут). Через 15 недель лечения результаты лабораторных анализов свидетельствовали о достоверном снижении уровня ХС ЛПНП с 6,5 до 2,2 ммоль/л, что соответствует одному из условий эффективности гиполипидемической терапии у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, к которым относятся больные СГ (снижение ХС ЛПНП на 50% от исходного уровня). Необходимо отметить хороший комплайенс к проведению гиполипидемической терапии у больной, что связано с приемом двух препаратов в одной капсуле, хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций. Пациентка проинформирована о том, что находится в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных атеросклерозом, и нуждается в постоянном патогенетическом лечении.
Итак, выявление 1 пациента с вероятной СГ при скрининговом обследовании 102 респондентов трудоспособного возраста, проведенном в 2019 г., соответствует 0,88% и полностью совпадает с результатами дополнительного субанализа популяционного исследования (г. Днепр), в котором распространенность СГ в городской популяции составила 0,9%, что свидетельствует о достаточно высокой распространенности этой патологии в Украине.
Учитывая тот факт, что ССЗ вызывают около 67% смертей в Украине, а распространенность гиперхолестеринемий (по результатам украинского популяционного исследования) составляет примерно 70% взрослого населения, результаты этого испытания должны служить стимулом для проведения в дальнейшем масштабных эпидемиологических исследований по выявлению факторов сердечно-сосудистого риска.
Выводы
- Установлено, что при скрининговом обследовании когорты работающего населения в 65% случаев диагностируются проявления гиперхолестеринемии и в 0,88% - вероятная СГ, что практически полностью совпадает с результатами украинского популяционного исследования 2013 и 2019 гг.
- Доказана необходимость проведения дифференциальной диагностики со вторичными гиперхолестеринемиями у больных с гиперхолестеринемиями, которые случаются почти в 3% случаев у пациентов с уровнем ХС ЛПНП >5,0 ммоль/л; это вызывает необходимость включения в скрининговое обследование у больных с дислипидемиями анализа семейного и индивидуального анамнеза ССЗ, диагностических исследований для выявления сопутствующих эндокринопатий, УЗИ сосудов для выявления атеросклеротического заболевания периферических артерий.
- Установлена высокая гиполипидемическая эффективность комбинированной терапии (розувастатин с эзетимибом) в лечении больных СГ, что позволяет снизить уровень ХС ЛПНП более чем на 50% от исходного.
- Это исследование доказывает необходимость продолжения программ дальнейшего скрининга населения для выявления пациентов с СГ как когорты больных с высоким сердечно-сосудистым риском.
Справка «ЗУ»
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS), которые были опубликованы в 2019 году, первым шагом фармакологической терапии гиперхолестеринемии является назначение высокоинтенсивных статинов и, при необходимости, их титрация до самой высокопереносимой дозы (І, А). Если целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут, второй шаг терапии – добавление к терапии статином эзетимиба (І, В).
На фармацевтическом рынке Украины представлены препараты Розулип® (1 таблетка содержит 10 или 20 мг розувастатина) и Розулип® Плюс (1 капсула содержит 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба или 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба) производства компании «ЭГИС» (Венгрия). Широкий спектр доз и наличие фиксированной комбинации Розулип® Плюс позволяют подобрать терапию каждому пациенту в зависимости от уровня ХС ЛПНП и уровня сердечно-сосудистого риска, тем самым повысить эффективность гиполипидемической терапии и увеличить количество пациентов, которые достигают целевых уровней ХС ЛПНП
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (493), 2020 р.
