8 серпня, 2026
Діагностика і лікування пацієнтів із гіперурикемією і високим кардіоваскулярним ризиком: оновлений консенсус експертів
Гіперурикемію (ГУ) тривалий час розглядали переважно крізь призму подагри, однак останніми роками вона дедалі частіше привертає увагу як важливий чинник серцево-судинного та ниркового ризику [1]. Підвищення рівня сечової кислоти (СК) в сироватці крові стає все поширенішим у світі та часто поєднується з артеріальною гіпертензією (АГ), хронічною хворобою нирок (ХХН), цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням та іншими компонентами метаболічного синдрому [1-3].
Нещодавно міжнародний колектив авторів опублікував оновлений експертний консенсус, присвячений діагностиці й лікуванню пацієнтів із ГУ та високим серцево-судинним ризиком. На відміну від традиційного підходу, зосередженого переважно на профілактиці та лікуванні нападів подагри, у цьому документі ГУ запропоновано розглядати ширше – як потенційно модифікований чинник ризику серцево-судинних і ниркових ускладнень.
Ключова ідея консенсусу полягає в потребі гармонізованого визначення ГУ, визнанні її ролі як незалежного чинника ризику та впровадженні практичного 6-крокового підходу до уратознижувальної терапії (УЗТ). Такий підхід має допомогти лікарям у кардіології та внутрішній медицині ухвалювати обґрунтовані клінічні рішення, не обмежуючи оцінку ГУ лише її зв’язком із подагрою. Раннє виявлення підвищеного рівня СК, своєчасна оцінка супутніх ризиків і проактивне ведення пацієнта можуть сприяти зменшенню серцево-судинних і ниркових ускладнень [4-6].
Визначення гіперурикемії
ГУ зазвичай визначають як патологічне підвищення концентрації СК в сироватці крові. Традиційно діагностичним порогом вважають рівень ≥7,0 мг/дл (420 мкмоль/л) у дорослих чоловіків і ≥6,0 мг/дл (360 мкмоль/л) у дорослих жінок, що приблизно відповідає межі розчинності уратів [6]. Ці класичні порогові значення відображають точку насичення, за якої в периферичних тканинах можуть утворюватися кристали моноурату натрію (МУН) з подальшим розвитком подагри.
Водночас сучасні дані свідчать, що несприятливий вплив СК на серцево-судинну систему та нирки може реалізовуватися за значно нижчих її концентрацій. Зокрема, результати проєкту URic acid Right for heArt Health (URRAH) показали, що в пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком рівень СК близько 5,0 мг/дл (297 мкмоль/л) є клінічно значущішим порогом для прогнозування серцево-судинної смертності, ніж традиційне значення 7 мг/дл [7, 8]. Подібний поріг також було визначено Tian та співавт. у дослідженні великої популяції осіб без додаткових факторів ризику [9].
Отже, для загальної клінічної практики консенсус зберігає класичне визначення ГУ – ≥7 мг/дл у чоловіків і ≥6 мг/дл у жінок. Проте для пацієнтів із підвищеним серцево-судинним ризиком рівень 5,0 мг/дл слід розглядати як критичну верхню межу, що має враховуватися під час стратифікації ризику та вибору подальшої тактики ведення [10-18].
Фізіологія та метаболізм
СК є кінцевим продуктом розпаду пуринів в організмі людини. Через давню еволюційну мутацію люди, як і людиноподібні мавпи, не мають печінкового ферменту урикази, або уратоксидази, який у більшості ссавців забезпечує подальше розщеплення СК. Через це базові концентрації уратів у людини істотно вищі, ніж у більшості інших видів. За хімічною природою СК є слабкою кислотою, яка за фізіологічного pH циркулює переважно у формі МУН [19, 20].
Синтез СК відбувається головним чином у печінці та меншою мірою – у слизовій оболонці кишечнику за участю ферменту ксантиноксидази. Близько 70% добового навантаження уратами виводиться нирками, тоді як решта елімінується через шлунково-кишковий тракт. Отже, ГУ формується тоді, коли продукція СК перевищує здатність організму до її виведення.
Надмірне утворення СК може бути наслідком високого споживання продуктів, багатих на пурини, фруктози або алкоголю. Воно також може супроводжувати ожиріння, за якого прискорюється пуриновий обмін, бути пов’язаним із підвищеною активністю ксантиноксидази або виникати при станах із високою швидкістю клітинного оновлення, зокрема при синдромі лізису пухлини. Проте в клінічній практиці значно частіше ключовим механізмом є не надлишкова продукція, а недостатнє виведення уратів. Воно може бути зумовлене як спадковими варіантами ниркових транспортерів уратів, так і вторинними чинниками – порушенням функції нирок або застосуванням певних лікарських засобів, насамперед діуретиків чи циклоспорину.
У фізіологічних умовах СК виконує важливу антиоксидантну функцію в крові: нейтралізує активні форми кисню та забезпечує значну частину загального антиоксидантного захисту плазми. Водночас її дія є парадоксально подвійною. Коли урати проникають у внутрішньоклітинне середовище або накопичуються в судинній стінці, вони можуть набувати прооксидантних і прозапальних властивостей, сприяти ендотеліальній дисфункції та ушкодженню тканин. Ця подвійність – потенційно захисна роль у кровотоці й водночас ушкоджувальний ефект у клітинах і судинній стінці – має велике клінічне значення [20-22].
Патофізіологія гіперурикемії
Підвищений рівень уратів у сироватці крові має значення не лише через здатність кристалів МУН відкладатися в суглобах і спричиняти подагру. Сьогодні ГУ розглядають як стан, що може впливати на серце, судини й нирки через низку взаємопов’язаних механізмів. Експериментальні та клінічні дослідження дали змогу виділити кілька ключових патофізіологічних ланок цього впливу (рис. 1).
Рис. 1. Патофізіологічні механізми, які пов’язують метаболізм СК з кардіоваскулярними захворюваннями
Примітки: АГ – артеріальна гіпертензія, УОМ – ураження органів-мішеней, РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система, ХХН – хронічна хвороба нирок, ЦД – цукровий діабет, АМФ – аденозинмонофосфат.
- Ендотеліальна дисфункція. Високий рівень уратів знижує біодоступність оксиду азоту в ендотелії, що сприяє оксидативному стресу, вазоконстрикції та порушенню судинної реактивності. Крім того, активність ксантиноксидази, за участю якої утворюється СК, супроводжується продукцією активних форм кисню, здатних безпосередньо ушкоджувати ендотелій. ГУ асоціюється зі зниженням ендотелієзалежної вазодилатації – однією з ранніх подій у розвитку атерогенезу [23, 24].
- Запалення. Кристали МУН активують інфламасому NLRP3 і запускають класичний запальний каскад, характерний для подагричного артриту. Водночас важливо, що навіть за відсутності кристалів розчинені урати можуть зміщувати судинне й тканинне середовище в бік запалення. Вони стимулюють вивільнення цитокінів, сприяють проліферації гладеньком’язових клітин судинної стінки та залученню імунних клітин у судини й ниркову паренхіму. Таке персистувальне низькоінтенсивне запалення, пов’язане з ГУ, може прискорювати атеросклероз і несприятливе ремоделювання міокарда [25].
- Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). СК здатна стимулювати РААС, що супроводжується підвищенням артеріального тиску (АТ) та розвитком ниркової артеріолопатії. В експериментальних моделях ГУ може індукувати АГ через ушкодження ниркової мікроциркуляції та затримку натрію. У підлітків підвищення рівня уратів корелює з розвитком первинної АГ de novo. Невеликі клінічні дослідження також продемонстрували зниження АТ на тлі УЗТ в осіб молодого віку, що підтримує припущення про причинну роль цього механізму [26].
- Оксидативний стрес у міокарді. При хронічній серцевій недостатності (СН) підвищення рівня СК часто відображає активацію ксантиноксидази в умовах хронічної гіпоксії та оксидативного стресу. У пацієнтів із СН високий рівень СК асоціюється з гіршим функціональним класом і несприятливішим прогнозом, імовірно, через посилення оксидативного ушкодження міокарда й судин. Крім того, ГУ може порушувати мітохондріальну функцію кардіоміоцитів. Водночас результати клінічних досліджень інгібіторів ксантиноксидази при СН залишаються неоднозначними [27].
- Протромботичні ефекти. ГУ пов’язана з активацією тромбоцитів і порушенням фібринолізу. У такий спосіб вона може сприяти формуванню протромботичного стану, підвищуючи ризик інфаркту міокарда та інсульту в пацієнтів із підвищеним рівнем уратів [28].
- Ураження нирок. У нирках урати можуть кристалізуватися в канальцях і спричиняти мікроушкодження, однак навіть розчинені урати асоціюються з розвитком нефросклерозу. ГУ індукує потовщення аферентних артеріол і клубочкову гіпертензію, що може прискорювати прогресування ХХН. Крім того, вона знижує доступність оксиду азоту в ниркових судинах, активує запалення та стимулює фіброз у тубулоінтерстиціальній тканині нирок [29].
Отже, ГУ не є лише біохімічним маркером або випадковою лабораторною знахідкою. Вона може активно залучатися до патофізіологічних процесів, що лежать в основі серцево-судинних і ниркових захворювань. Ці дані формують підґрунтя для ширшого погляду на лікування ГУ – не тільки як способу профілактики подагри, а і як потенційного інструмента зменшення кардіоренального ризику [7, 14].
Оновлені дані щодо епідеміології ГУ
Поширеність ГУ зростає в багатьох популяціях, і ця динаміка значною мірою відображає зміни харчових звичок, а також збільшення тягаря ожиріння та метаболічного синдрому. Сучасні дані підтверджують, що середні рівні уратів у сироватці крові підвищуються в усьому світі. За різними оцінками, глобальна поширеність ГУ коливається в широких межах – приблизно від 3 до 36% серед дорослого населення, що пояснюється відмінностями у демографічній структурі, способі життя та критеріях оцінки.
У США, за традиційними діагностичними критеріями, ГУ мають близько 20% дорослих. У країнах Європи показники також суттєво різняться. Наприклад, у нещодавніх дослідженнях поширеність ГУ становила близько 25% в Ірландії, причому майже однаково серед чоловіків і жінок, тоді як в окремих регіонах Фінляндії сягала 48% – 60% серед чоловіків і 31% серед жінок. У Польщі ГУ виявляли майже у 23% пацієнтів із гострими або хронічними коронарними синдромами. Такі дані свідчать, що підвищений рівень уратів може мати приблизно кожен п’ятий дорослий європеєць, особливо за наявності супутніх захворювань [30, 31].
Фактори ризику та коморбідні стани
ГУ рідко існує ізольовано й часто поєднується з іншими чинниками серцево-судинного та метаболічного ризику. Її частота поступово зростає з віком у представників обох статей, однак загалом залишається вищою в чоловіків, ніж у жінок до настання менопаузи.
Важливу роль відіграють особливості харчування. Вищі рівні уратів асоціюються з надмірним споживанням червоного м’яса, морепродуктів, алкоголю, особливо пива та міцних алкогольних напоїв, а також підсолоджених напоїв, що містять фруктозу. Дані національного китайського дослідження 2015-2017 рр. підтвердили вищу частоту ГУ в осіб із раціоном, багатим на пурини, надмірним споживанням червоного м’яса, низьким споживанням молочних продуктів і овочів, а також значним вживанням алкоголю [33].
Особливо тісний зв’язок простежується між ГУ, ожирінням і метаболічним синдромом. Кожне збільшення індексу маси тіла на 5 кг/м² суттєво підвищує ризик ГУ, тоді як інсулінорезистентність може зменшувати ниркову екскрецію уратів [34]. АГ та дисліпідемія також корелюють із вищими рівнями СК.
Цікаво, що в окремих дослідженнях у пацієнтів із тривалим перебігом ЦД 2 типу спостерігали дещо нижчі рівні СК в сироватці крові. Ймовірним поясненням може бути урикозуричний ефект глюкозурії або вплив певних лікарських засобів [35, 36]. Водночас у ширшому клінічному контексті ГУ загалом позитивно корелює з ризиком розвитку АГ, ХХН і серцево-судинних захворювань.
Гіперурикемія як фактор ризику серцево-судинних захворювань
Підвищений рівень СК активно вивчається як незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань [30]. Накопичені дані, зокрема результати великих когортних досліджень і метааналізів, пов’язують ГУ з підвищенням ризику загальної смертності, серцево-судинної смертності, ішемічної хвороби серця, інсульту та СН [4, 41-43].
Безумовно, ГУ часто співіснує з іншими факторами ризику – АГ, ЦД 2 типу, ожирінням, дисліпідемією, ХХН. Проте сучасні багатофакторні статистичні моделі дають змогу краще оцінити власний внесок СК в серцево-судинний ризик, незалежно від цих супутніх станів [30] (рис. 2).
Рис. 2. Запропоновані механізми гіпертензії, ушкодження нирок і атеросклерозу при ГУ
Примітки: НАЖХП – неалкогольна жирова хвороба печінки, МАЖХП – метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки, НАСГ – неалкогольний стеатогепатит.
Інтеграція в стратифікацію ризику
Важливим кроком стало те, що в рекомендаціях ESC/ESH 2018 року з ведення АГ визначення рівня СК було офіційно включено до оцінки серцево-судинного ризику в пацієнтів з АГ [44]. Подібний підхід підтримано й у рекомендаціях ESH 2023 року. Це стало помітним зміщенням акцентів: контроль ГУ почали розглядати не лише як інструмент профілактики подагри, а і як потенційно важливу складову кардіометаболічного ведення пацієнта.
Водночас ключове питання залишається практичним: з якого саме рівня СК починає мати значення як серцево-судинний фактор ризику? Традиційні пороги ГУ – 6 мг/дл (360 мкмоль/л) у жінок і 7 мг/дл (420 мкмоль/л) у чоловіків – були встановлені з огляду на межу насичення уратів і ризик кристалоутворення, а не на прогноз серцево-судинних подій. Натомість спостережні дослідження свідчать, що несприятливий серцево-судинний вплив може починатися вже за нижчих рівнів.
Порогові значення ризику смертності
В основній когорті URRAH, що охоплювала понад 23 тис. дорослих, рівень СК >5,6 мг/дл (≈333 мкмоль/л) у чоловіків і >5,1 мг/дл (≈303 мкмоль/л) у жінок був пов’язаний із гіршою виживаністю протягом 8-річного спостереження. Багатофакторний аналіз підтвердив, що сироватковий рівень СК є незалежним предиктором серцево-судинної смерті: відношення ризиків для найвищої категорії порівняно з найнижчою наближалося до 2,0.
Додавання цих порогових значень до стандартної шкали Heart SCORE покращувало оцінку ризику: індекс чистої рекласифікації становив близько 0,26. У дослідженні URRAH Diabetes Masulli та співавт. підтвердили, що поріг 5,6 мг/дл (≈333 мкмоль/л) прогнозував як загальну, так і серцево-судинну смертність; скориговане відношення ризиків серцево-судинної смерті при перевищенні цього рівня становило приблизно 1,3 [45-48].
Цікаво, що в пацієнтів із ЦД нижче порогове значення – 4,7 мг/дл (≈280 мкмоль/л) – було асоційоване з вищою загальною смертністю в нескоригованому аналізі, однак після повної статистичної корекції цей зв’язок утратив значущість [45-48].
Вікові особливості ризику
Дослідники URRAH також показали, що в осіб віком 65-74 роки рівень уратів >4,8 мг/дл найкраще розмежовував пацієнтів за ризиком смертності. Водночас у групі віком ≥75 років зв’язок між рівнем СК та смертністю був нелінійним: і низькі, і високі концентрації уратів асоціювалися з підвищеним ризиком, формуючи J-подібну криву.
Це свідчить, що оптимальний рівень СК може змінюватися з віком. Для пацієнтів 65-74 років підтримання рівня уратів нижче приблизно 5 мг/дл може бути сприятливим з погляду стратифікації ризику. Натомість у пацієнтів дуже похилого віку агресивне зниження СК до рівнів <5 мг/дл потребує зваженого підходу з урахуванням астенії, нутритивного статусу, функції нирок і ризику лікарських взаємодій [49].
Серцева недостатність
ГУ давно відзначають у пацієнтів із СН, а новіші дані підтвердили її прогностичне значення. У великій італійській когорті кожне підвищення рівня СК на 1 мг/дл (≈59 мкмоль/л) асоціювалося з підвищенням ризику розвитку СН на 29%, а також із подібним збільшенням ризику смерті, пов’язаної із СН.
У межах URRAH було визначено порогові значення 5,34 мг/дл (≈318 мкмоль/л) для прогнозування будь-якої нової СН та 4,89 мг/дл (≈291 мкмоль/л) для прогнозування фатальної СН. Попри помірну чутливість і специфічність, ці пороги мали високу статистичну значущість. Важливо, що вони знову були значно нижчими за класичний поріг 7 мг/дл (≈420 мкмоль/л), що підкреслює: навіть «середні» рівні уратів можуть мати прогностичне значення в популяціях ризику.
При СН гіперурикемія може відображати підвищену активність ксантиноксидази та оксидативний стрес, які сприяють міокардіальній дисфункції. У клінічній практиці рівень СК можна розглядати як маркер тяжкості стану, а потенційно – і як терапевтичну мішень. Інгібітори ксантиноксидази вже вивчалися при СН з метою покращення прогнозу, однак результати таких досліджень, зокрема EXACT-HF, були нейтральними [48, 50] (рис. 3).
Рис. 3. Зниження кардіоваскулярного, ниркового і метаболічного ризику шляхом раннього виявлення ГУ і лікування супутніх захворювань
Примітки: АФК – активні форми кисню, РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система.
Ішемічна хвороба серця та інфаркт міокарда
Щодо інфаркту міокарда наявні дані свідчать, що ГУ корелює з ризиком гострих коронарних подій, причому цей зв’язок може бути особливо вираженим у жінок. В аналізі URRAH, присвяченому фатальному інфаркту міокарда, було визначено прогностичний поріг рівня СК близько 5,7 мг/дл. За статевоспецифічного підходу відповідні порогові значення становили приблизно 5,3 мг/дл для жінок і 5,5 мг/дл для чоловіків; саме вони давали змогу краще виокремити пацієнтів із підвищеним ризиком [51].
У повністю скоригованих моделях, що враховували вік, АТ, наявність ЦД, ХХН, рівень ліпідів і застосування діуретиків, вищий рівень СК залишався незалежно асоційованим із більшим ризиком фатального інфаркту міокарда. Наприклад, у жінок із рівнем СК ≥5,26 мг/дл ризик смерті від інфаркту міокарда був приблизно на 50% вищим [51].
Ці результати узгоджуються з даними метааналізів і численних когортних досліджень останнього десятиліття, у яких підвищення рівня уратів пов’язували з ризиком розвитку коронарної хвороби. Зокрема, у нещодавньому загальнонаціональному японському реєстрі, що охопив понад 6000 пацієнтів із хронічним коронарним синдромом після черезшкірного коронарного втручання, ГУ, визначена за японськими критеріями як рівень >7 мг/дл, прогнозувала підвищення ризику комбінованих серцево-судинних подій. Важливо, що навіть у пацієнтів із «проміжним» рівнем уратів – 6-7 мг/дл – частота подій була вищою, ніж у пацієнтів із рівнем <6 мг/дл [48, 51-53].
Це підтверджує концепцію поступового, градуйованого зростання ризику, а не існування єдиного різкого порога, після якого ГУ раптово стає клінічно значущою.
Інсульт
Зв’язок ГУ з ризиком інсульту також добре задокументований. У когорті URRAH для стратифікації ризику інсульту було визначено порогове значення СК близько 5,3 мг/дл [54]. Інші великі дослідження показали, що рівень СК понад приблизно 5,6 мг/дл асоціюється з вищою частотою інсульту протягом тривалого спостереження.
Потенційні механізми цього зв’язку включають індуковану уратами АГ, ендотеліальну дисфункцію та прискорення атеросклеротичних змін у церебральних судинах. Водночас інтерпретація таких даних потребує обережності, оскільки ГУ часто поєднується з іншими факторами ризику інсульту, зокрема метаболічним синдромом, АГ, ожирінням і ХХН. Тому для оцінки незалежного внеску СК потрібні коректні багатофакторні моделі.
У китайській когорті особи з найвищого квартиля рівня уратів мали достовірно вищий ризик інсульту на 16%, причому асоціація була особливо помітною для геморагічного інсульту. Імовірним поясненням може бути потенціювання уратами ураження дрібних судин головного мозку [54-56].
Причинний чинник чи маркер ризику?
Попри послідовний зв’язок ГУ з несприятливими серцево-судинними наслідками, питання причинності залишається складним. Дослідження з менделівською рандомізацією дали неоднозначні результати: одні з них підтримують можливу причинну роль СК в розвитку АГ та прогресуванні ХХН, тоді як інші припускають, що підвищений рівень уратів може бути радше маркером ризику або супутнім біохімічним феноменом, а не самостійною патогенетичною причиною [57, 58].
Важливе місце в цій дискусії посідають клінічні дослідження УЗТ для серцево-судинної профілактики. У британському дослідженні ALL-HEART 2022 року порівнювали алопуринол у дозі до 600 мг/добу зі стандартним лікуванням у понад 5700 пацієнтів із хронічною ішемічною хворобою серця, але без подагри. Метою було з’ясувати, чи може УЗТ зменшити частоту великих серцево-судинних подій [59].
Після медіани спостереження 4,8 року алопуринол не мав достовірного впливу на клінічні наслідки: первинна комбінована кінцева точка виникла в 11,0% пацієнтів групи алопуринолу та 11,3% пацієнтів групи стандартного лікування (відносний ризик 1,04; p=0,65). Загальна смертність також була подібною. При цьому алопуринол суттєво знижував рівень СК – у середньому приблизно з 5,7 до 3,0 мг/дл уже протягом 6 тижнів, однак це не трансформувалося в покращення серцево-судинного прогнозу [59].
Нейтральний результат ALL-HEART може свідчити, що саме собою зниження рівня уратів не здатне суттєво змінити вже сформований серцево-судинний ризик у таких пацієнтів. Інше можливе пояснення – потенційний ефект був занадто малим, щоб його можна було виявити за наявного розміру вибірки та тривалості спостереження.
Подібно до цього, дослідження FEATHER і CKD-FIX у пацієнтів із ХХН без подагри показали, що зниження рівня уратів за допомогою фебуксостату або алопуринолу не супроводжувалося достовірним уповільненням зниження функції нирок чи зменшенням частоти серцево-судинних подій порівняно з плацебо [60, 61]. Разом із ALL-HEART ці результати підкреслюють: попри переконливі епідеміологічні асоціації, лікування безсимптомної ГУ поки не довело здатності покращувати «жорсткі» клінічні наслідки.
Інша ситуація спостерігається в пацієнтів із подагрою, у яких рівні уратів часто є значно вищими. У цій групі УЗТ достовірно зменшує частоту нападів подагри та сприяє регресу тофусів. Проте рандомізовані дані щодо зниження серцево-судинних подій залишаються непереконливими. Дослідження CARES викликало занепокоєння щодо серцево-судинної безпеки фебуксостату, тоді як подальше дослідження FAST показало, що фебуксостат не лише не асоціюється з підвищеним ризиком великих кардіоваскулярних подій, серцево-судинної або загальної смертності порівняно з алопуринолом – навпаки, у певних підгрупах пацієнтів навіть фіксувалася тенденція до зниження ризику при застосуванні фебуксостату протягом 3 років. Важливо, що ці результати стосуються передусім вибору конкретного препарату, а не самої концепції зниження рівня уратів [62, 63] (рис. 4).
Рис. 4. Причини і наслідки ГУ
Примітки: МУН – моноурат натрію, XO – ксантиноксидаза, XDH – ксантиндегідрогеназа, FAD – кофактор флавінаденіндинуклеотиду, NO – оксид азоту, NAD+ – нікотинамідаденіндинуклеотид, NADH – відновлений нікотинамідаденіндинуклеотид, Mo – кофактор молібдоптерину.
Отже, ГУ корелює з несприятливими серцево-судинними наслідками, а рівень СК понад приблизно 5-6 мг/дл може розглядатися як маркер підвищеного серцево-судинного ризику. Європейські експерти дедалі частіше визнають ГУ модифікованим фактором ризику, особливо в пацієнтів з АГ, коронарною хворобою або СН, і рекомендують визначати рівень СК в таких групах.
Водночас питання, чи покращує агресивне лікування безсимптомної ГУ серцево-судинний прогноз, залишається відкритим. Тому консенсус пропонує збалансований підхід: визнавати ГУ фактором серцево-судинного ризику, активно коригувати супутні фактори та розглядати УЗТ у клінічно обґрунтованих ситуаціях високого ризику, але ухвалювати рішення індивідуально [57].
Гіперурикемія та захворювання нирок
Між рівнем СК в сироватці крові та станом нирок існує двобічний зв’язок. З одного боку, саме нирки забезпечують основну частину екскреції уратів, тому зниження їхньої функції закономірно призводить до підвищення рівня СК. З іншого боку, експериментальні й клінічні дані свідчать, що сама ГУ може сприяти прогресуванню ниркового ураження [64, 65].
Поширеність гіперурикемії при ХХН
ГУ є надзвичайно поширеною серед пацієнтів із ХХН. У міру зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) кліренс уратів зменшується, а рівень СК в сироватці крові зростає. В одній із когорт поширеність ГУ збільшувалася приблизно з 12% у пацієнтів з розрахунковою ШКФ (рШКФ) >90 мл/хв, тобто з нормальною функцією нирок, до 64% в осіб з рШКФ <15 мл/хв, що відповідає термінальній стадії ниркової недостатності. Інакше кажучи, майже дві третини пацієнтів із тривалою ХХН мають ГУ.
Вплив помітний навіть за помірного зниження функції нирок: при ХХН 3 стадії, коли рШКФ становить приблизно 30-59 мл/хв, у деяких дослідженнях ГУ виявляли більш ніж у 40% пацієнтів. Такий зв’язок є очікуваним з огляду на нирковий шлях виведення уратів, однак він має важливі практичні наслідки. Популяція пацієнтів із ХХН є «багатою» на ГУ, а її лікування ускладнюється тим, що частина уратознижувальних препаратів потребує корекції дози при порушенні функції нирок [65-67].
Вплив гіперурикемії на ниркові наслідки
Уже тривалий час обговорюється гіпотеза, що ГУ є не лише наслідком ХХН, а й потенційним чинником її прогресування. Проспективні дані підтримують таку концепцію. Наприклад, Tsai та співавт. спостерігали 739 пацієнтів із ХХН і показали, що в осіб із вихідним рівнем СК ≥6 мг/дл річне зниження рШКФ було достовірно швидшим, ніж у пацієнтів із рівнем <6 мг/дл. Різниця у втраті рШКФ у групі з вищим рівнем уратів становила близько 9,6 мл/хв/1,73 м² за період спостереження і зберігалася навіть після багатофакторної корекції.
Крім того, ризик прогресування до термінальної ниркової недостатності зростав приблизно на 7% із кожним підвищенням вихідного рівня СК на 1 мг/дл. Було також виявлено дозозалежний характер зв’язку: у пацієнтів із рівнем СК 6-8, 8-10 і ≥10 мг/дл зниження функції нирок послідовно наростало порівняно з особами, у яких рівень уратів був <6 мг/дл. Ці результати, підтверджені й іншими когортами, свідчать, що ГУ може бути незалежним предиктором швидшого прогресування ХХН [65, 68].
Механізми ураження нирок при ГУ є багатокомпонентними. СК може спричиняти артеріолопатію прегломерулярних судин, порушуючи ниркову авторегуляцію, посилювати запалення й оксидативний стрес у тканині нирок, а також кристалізуватися в канальцях із формуванням мікрообструкції. ГУ також асоціюється з вищою частотою нефролітіазу, зокрема утворенням уратних каменів, які можуть додатково ушкоджувати нирки. У сукупності ці дані підтримують біологічну правдоподібність нефротоксичного впливу високого рівня СК [69].
Лікування безсимптомної гіперурикемії при ХХН
З огляду на наведені механізми можна було б очікувати, що зниження рівня СК допоможе зберегти функцію нирок. Однак клінічні дослідження дотепер не дали переконливих доказів того, що лікування безсимптомної ГУ запобігає прогресуванню ХХН.
Кілька рандомізованих досліджень, зокрема PERL у пацієнтів із діабетичною ХХН із застосуванням алопуринолу, CKD-FIX, а також менші японські дослідження, загалом не досягли первинних кінцевих точок щодо уповільнення зниження ШКФ порівняно з плацебо.
Натомість C. Lin і співавт. провели систематичний огляд та метааналіз для оцінки ефективності, нефропротекторного впливу та безпеки фебуксостату в пацієнтів із ХХН. Пацієнти, які отримували лікування цим препаратом, продемонстрували суттєвіше зниження рівня уратів сироватки порівняно з контрольною групою. Аналіз змін показника рШКФ в осіб із ХХН 3 та 4 стадії показав значний нефропротекторний ефект фебуксостату. Також спостерігалося виразне зниження рівня креатиніну в сироватці крові у хворих при застосуванні фебуксостату порівняно із групою контролю за тривалості лікування ≥6 місяців.
У рекомендаціях KDIGO 2023 року прямо зазначено, що рутинне призначення УЗТ пацієнтам із ХХН і безсимптомною ГУ лише з метою уповільнення прогресування ХХН не рекомендоване. Натомість лікування подагри в пацієнтів із ХХН підтримується однозначно.
Отже, наявні дані не дають підстав розглядати УЗТ як стандартний нефропротекторний підхід за відсутності подагри. Винятками можуть бути окремі клінічні ситуації або дослідницький контекст – наприклад, дуже високий рівень СК понад 9 мг/дл, коли зростає занепокоєння щодо відкладення уратів у нирках [61, 70].
ХХН і серцево-судинна синергія ризику
Варто враховувати, що в пацієнтів із ХХН гіперурикемія може бути пов’язана з особливо високим серцево-судинним ризиком. Значна частина пацієнтів із ХХН помирає від серцево-судинних причин ще до досягнення стадії діалізу, а підвищений рівень уратів може посилювати цей ризик, зокрема через погіршення перебігу АГ, ендотеліальну дисфункцію та оксидативний стрес.
В окремих спостережних дослідженнях у когортах пацієнтів із ХХН гіперурикемія асоціювалася з вищою частотою коронарної хвороби та смертності. Тому навіть якщо зниження рівня уратів не має доведеного впливу на темпи прогресування ХХН, залишається гіпотеза, що воно може бути корисним для зменшення серцево-судинного ризику в цій популяції.
Урати при діалізі та після трансплантації нирки
Термінальна стадія ниркової недостатності має свої особливості. У пацієнтів, які отримують діаліз, рівень СК часто наближається до нормального завдяки її виведенню під час процедури, однак можливі значні коливання. У частини пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю ГУ все ж зберігається.
УЗТ, зокрема алопуринол або фебуксостат, може застосовуватися в пацієнтів на діалізі за умови відповідного вибору дози й часу приймання. Наприклад, у консенсусі наведено підхід із призначенням алопуринолу після діалізу – 300-400 мг після процедури, без приймання в недіалізні дні.
У реципієнтів ниркового трансплантата ГУ часто розвивається внаслідок застосування циклоспорину або такролімусу. Контроль рівня СК в цій групі важливий для профілактики подагричного ураження суглобів, а потенційно – і для кращого контролю АТ. Алопуринол і фебуксостат можуть застосовуватися з обережністю, однак необхідно враховувати потенційно небезпечні лікарські взаємодії. Зокрема, інгібіторів ксантиноксидази слід уникати в комбінації з азатіоприном через ризик тяжкої токсичності.
Отже, у міру прогресування ХХН гіперурикемія стає майже очікуваним явищем і водночас є незалежним предиктором швидшого зниження функції нирок. Проте рутинне уратознижувальне лікування безсимптомної ГУ при ХХН залишається дискусійним через відсутність доведеного впливу на «жорсткі» клінічні наслідки. Консенсус пропонує індивідуалізований підхід: розглядати УЗТ в пацієнтів із ХХН і високим рівнем уратів насамперед за наявності інших показань – рецидивної подагри, уратного нефролітіазу або високого серцево-судинного ризику, – але пам’ятати про обмеженість доказів щодо власне нефропротекції. Взаємодія між ГУ, ХХН і серцево-судинними захворюваннями потребує багатофакторного ведення таких пацієнтів [71-73].
Діагностична оцінка та стратифікація ризику
Коли слід визначати рівень сечової кислоти?
Сьогодні визначення рівня СК в сироватці крові дедалі частіше розглядають як частину обстеження пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами серцево-судинного ризику. Експерти ESC та ESH підтримують скринінгове вимірювання СК в осіб з АГ, ожирінням, установленими серцево-судинними захворюваннями або ХХН [44].
У практиці кардіолога чи лікаря внутрішньої медицини це простий лабораторний показник, який можна визначати разом із рутинними метаболічними аналізами. Скринінг не потрібен абсолютно всім пацієнтам, однак з огляду на часте поєднання ГУ з кардіометаболічними та нирковими порушеннями поріг для призначення цього дослідження має бути низьким. Якщо підвищений рівень СК виявлено випадково, пацієнт потребує подальшої клінічної оцінки.
Базова оцінка пацієнта
У пацієнта з підтвердженим підвищенням рівня СК доцільно оцінити кілька ключових напрямів.
Симптоми та анамнез подагри або нефролітіазу. Навіть якщо основна увага зосереджена на серцево-судинному ризику, важливо з’ясувати, чи були в пацієнта епізоди, подібні до нападів подагри: гострий біль, набряк і почервоніння суглоба, особливо вночі та в ділянці першого плесно-фалангового суглоба. Також слід уточнити анамнез сечокам’яної хвороби. Безсимптомна ГУ за визначенням означає відсутність нападів подагри, однак легкі або нетипові симптоми пацієнти можуть не пов’язувати з цим станом. Хронічна тофусна подагра іноді перебігає з невеликою кількістю гострих нападів, тому уважний огляд суглобів і м’яких тканин на наявність тофусів може бути інформативним при тривалій ГУ.
Кардіоренальний профіль ризику. Необхідно оцінити АТ, показники метаболічного статусу, зокрема глюкозу та ліпіди, функцію нирок із розрахунком рШКФ, а також наявність СН, коронарної або цереброваскулярної хвороби. Цей контекст визначає, наскільки активною має бути подальша тактика. Наприклад, пацієнта з невисоким рівнем уратів, без симптомів і без інших факторів ризику можна вести переважно за допомогою модифікації способу життя. Натомість такий самий рівень СК в пацієнта з коронарною хворобою й АГ може мати інше прогностичне значення та стати підставою для активнішого втручання з урахуванням даних URRAH.
Вторинні причини гіперурикемії. Варто переглянути лікарські засоби та супутні стани, які можуть підвищувати рівень СК. До препаратів, що часто сприяють ГУ, належать тіазидні та петльові діуретики, низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, ніацин, циклоспорин, такролімус, піразинамід та етамбутол. Якщо це клінічно можливо, слід розглянути альтернативні варіанти терапії. Серед супутніх станів, які можуть підвищувати рівень уратів, важливі гіпотиреоз, псоріаз, гемолітична анемія та вплив свинцю; у таких випадках потрібне цілеспрямоване ведення основної причини.
Стратифікація ризику
Для вибору інтенсивності лікування пацієнтів із ГУ доцільно розподіляти на категорії ризику.
- Низький ризик. До цієї групи належать пацієнти з безсимптомною ГУ та незначним перевищенням рівня СК, наприклад 6-7 мг/дл, без нападів подагри, нефролітіазу та значущих серцево-судинних або ниркових коморбідних станів. У таких осіб ГУ часто є переважно лабораторною знахідкою, нерідко пов’язаною зі способом життя. Ведення може бути консервативним і включати дієтичні рекомендації, зниження маси тіла, спостереження, а УЗТ в низьких дозах – лише за наявності додаткових клінічних підстав.
- Проміжний ризик. Це пацієнти з помірною ГУ, часто в діапазоні 7-9 мг/дл, які мають окремі супутні фактори ризику: АГ, легку або помірну ХХН, наприклад 2-3 стадії, надмірну масу тіла, але ще не мають маніфестних серцево-судинних захворювань. До цієї групи також можуть належати особи з поодиноким нападом подагри в анамнезі або випадково виявленим невеликим тофусом. У таких пацієнтів ГУ вже може робити внесок у загальний ризик, тому її слід коригувати активніше: інтенсивніше працювати зі способом життя та розглядати УЗТ з подальшою титрацією залежно від рівня й динаміки СК (рис. 5).
- Високий ризик. До цієї категорії належать пацієнти, у яких ГУ, навіть помірна, поєднується з установленим серцево-судинним захворюванням, СН, рецидивною подагрою, ХХН ≥3 стадії або кількома компонентами метаболічного синдрому. Наприклад, пацієнт із рівнем СК 5,5 мг/дл, коронарною хворобою та АГ уже може розглядатися як пацієнт високого ризику, оскільки дані свідчать про потенційне значення цільового рівня СК <5-6 мг/дл у таких групах. Інший приклад – пацієнт із ЦД, ХХН 3 стадії та рівнем уратів 6 мг/дл: формально цей показник може здаватися відносно нормальним, однак дослідження пов’язують рівні ≥6 мг/дл із швидшим зниженням функції нирок. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження та нижчого порога для початку фармакотерапії з метою досягнення низько-нормального рівня СК, бажано нижче ризикових порогів URRAH, тобто орієнтовно <5-6 мг/дл [48].
- Тяжка гіперурикемія. Окремо слід розглядати пацієнтів із дуже високими рівнями СК, наприклад >9-10 мг/дл, незалежно від наявності коморбідних станів. За таких концентрацій різко зростає абсолютний ризик кристалічних ускладнень – подагри, уратного нефролітіазу та уратної нефропатії. Деякі настанови, зокрема Японського товариства подагри, розглядають лікування за будь-якого рівня СК >9 мг/дл через ризик відкладення уратів. У серцево-судинному контексті дуже високий рівень СК може також відображати тяжкі метаболічні порушення або синдром лізису пухлини при злоякісних захворюваннях. Таких пацієнтів слід обстежити щодо можливих причин, зокрема мієлопроліферативних захворювань, і зазвичай вони потребують УЗТ навіть за відсутності симптомів, щоб запобігти відкладенню уратів в органах-мішенях.
Рис. 5. Супутні захворювання, які впливають на сироваткові рівні СК
Лабораторні та візуалізаційні методи
Хоча визначення рівня СК в сироватці крові залишається основним діагностичним тестом, додаткові методи можуть допомогти уточнити ризик.
- Екскреція СК із сечею. У пацієнтів із рецидивним нефролітіазом добова екскреція СК із сечею дає змогу виявити її надмірне виведення та обґрунтувати застосування урикозуричних засобів або алкалізації сечі. У пацієнтів із подагрою визначення уратів у сечі може допомогти розмежувати фенотипи «надмірної продукції» та «недостатнього виведення», однак для ведення безсимптомної ГУ це розмежування має менше практичне значення.
- Показники функції нирок. Перспективним, але поки не стандартизованим підходом є оцінка співвідношення СК до креатиніну або СК до рШКФ. Високий рівень СК відносно функції нирок може свідчити про більшу, ніж очікувалося, затримку уратів і допомагати виявляти пацієнтів із підвищеним ризиком подагри або нефропатії. Консенсус зазначає, що розрахунок співвідношення СК/рШКФ може дати додаткову інформацію про ниркове поводження з уратами, однак клінічна цінність цього показника потребує подальшої валідації.
- Візуалізація відкладень уратів. При безсимптомній ГУ візуалізаційні методи рутинно не застосовують. Водночас двохенергетична КТ може виявляти відкладення кристалів уратів у суглобах, а ультразвукове дослідження – ознаки уратної депозиції, зокрема симптом «подвійного контуру» на поверхні хряща. Переважно ці методи використовують у дослідницьких цілях або в складних випадках діагностики подагри. Однак якщо в пацієнта, який формально вважається безсимптомним, візуалізують кристалічні відкладення, такий стан фактично відповідає субклінічній подагрі й може змінити тактику лікування.
Отже, повноцінна оцінка пацієнта з ГУ передбачає підтвердження стійкого підвищення рівня СК, пошук факторів, що сприяють цьому стану, та оцінку загального серцево-судинного й ниркового ризику. Така оцінка створює основу для раціонального ведення – від модифікації способу життя до фармакологічної терапії відповідно до 6-крокового алгоритму ескалації, який розглянуто в наступному розділі.
Ведення гіперурикемії: 6-кроковий терапевтичний алгоритм
Тактика ведення пацієнта з ГУ має залежати від категорії ризику, поточного рівня СК в сироватці крові, наявності симптомів і супутніх захворювань. У консенсусі запропоновано оновлений 6-кроковий алгоритм УЗТ (рис. 6) – від загальних заходів до більш інтенсивних фармакологічних втручань. Ця схема ґрунтується на сучасних настановах і експертних рекомендаціях та поєднує принцип treat-to-target («лікування до цілі») у пацієнтів високого ризику з обережністю щодо надмірного лікування осіб низького ризику [4].
Рис. 6. Шестикроковий алгоритм ведення ГУ
Крок 1.
Оцінка пацієнта та визначення показань до лікування: кому потрібне уратознижувальне втручання?
Першим кроком є підтвердження діагнозу ГУ та визначення, чи потребує пацієнт активного лікування. Для цього рівень СК доцільно повторно визначити в стандартизованих умовах – натще, поза гострим захворюванням або станом, який може тимчасово впливати на показник. Якщо підвищення зберігається, подальше рішення слід ухвалювати з урахуванням клінічного контексту.
У більшості пацієнтів починати варто з рекомендацій щодо способу життя, які детальніше розглянуто на третьому кроці. Важливо пояснити пацієнту, що підвищений рівень СК є не лише «аналізом поза нормою», а потенційним маркером кардіометаболічного й ниркового ризику.
Якщо рівень СК є значно підвищеним, УЗТ зазвичай показана. Раніше втручання також слід розглядати в пацієнтів, у яких рівень СК перевищує ризик-орієнтовані пороги, приблизно 5,5-6 мг/дл, і водночас наявні значущі серцево-судинні або ниркові коморбідні стани. Інакше кажучи, ГУ доцільно оцінювати за тим самим принципом, що й інші фактори ризику: що вищий загальний ризик пацієнта, то активнішою може бути тактика.
На цьому етапі також слід визначити цільовий рівень СК. Європейський консенсус рекомендує орієнтуватися на рівень <6 мг/дл (360 мкмоль/л) у більшості клінічних ситуацій і <5 мг/дл (300 мкмоль/л) у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком або тяжкою подагрою. Ці цільові значення базуються як на межі розчинності уратів, так і на даних спостережних досліджень щодо серцево-судинного ризику.
Якщо в пацієнта є ХХН, додатково може бути корисним розрахунок співвідношення СК до рШКФ. Аномально високий показник може вказувати на більшу, ніж очікувалося, затримку уратів і посилювати аргументи на користь активнішого втручання або консультації нефролога. Утім, це співвідношення поки не є стандартизованим показником, а його клінічна цінність потребує подальшого підтвердження.
Крок 2.
Корекція чинників, що сприяють гіперурикемії, та оптимізація лікування коморбідних станів
До початку специфічної УЗТ важливо усунути або зменшити вплив факторів, які можуть спричиняти чи посилювати ГУ.
Передусім слід переглянути поточну медикаментозну терапію. Якщо пацієнт з АГ отримує діуретики, варто оцінити, чи можлива альтернатива. Тіазидні та петльові діуретики істотно підвищують рівень СК, зменшуючи її ниркову екскрецію. У певних випадках можна розглянути заміну гідрохлортіазиду на інгібітор АПФ або блокатор кальцієвих каналів. У пацієнтів із ЦД, якщо діуретична дія є бажаною або потрібні додаткові кардіоренальні переваги, можуть бути доречними інгібітори SGLT2, які також сприяють екскреції уратів.
Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, 75-100 мг, можуть сприяти затримці уратів. Якщо препарат застосовується для первинної профілактики, доцільність його подальшого приймання можна переглянути. Водночас якщо ацетилсаліцилова кислота має чіткі серцево-судинні показання, наприклад у вторинній профілактиці, її не слід скасовувати лише через вплив на рівень уратів; у такому разі ГУ потрібно контролювати іншими способами. Імуносупресанти, зокрема циклоспорин і такролімус, часто є незамінними, наприклад після трансплантації, однак вони можуть спричиняти ГУ через зниження ШКФ і вплив на канальцевий транспорт уратів. У таких пацієнтів важливо забезпечити адекватну гідратацію, моніторинг і за потреби застосовувати УЗТ, зокрема при розвитку подагри.
Не менш важливо оптимізувати контроль супутніх захворювань. Належний глікемічний контроль при ЦД, активне лікування дисліпідемії та зменшення маси тіла можуть опосередковано покращувати метаболізм уратів і зменшувати судинне запалення. Особливо вагомим є лікування ожиріння, оскільки зниження маси тіла може суттєво впливати на рівень СК.
Антигіпертензивна терапія також має значення. Деякі препарати, насамперед діуретики, а меншою мірою β-блокатори, можуть підвищувати рівень СК, тоді як інші, зокрема блокатори кальцієвих каналів, можуть мати помірний сприятливий ефект. Тому в пацієнта з АГ та ГУ вибір препарату, наприклад амлодипіну, може одночасно допомогти контролювати АТ і не погіршувати уратний профіль.
У складних клінічних ситуаціях доцільним є мультидисциплінарний підхід. Ревматолог може брати участь у веденні пацієнта з подагрою, кардіолог – у пацієнта з нещодавніми серцево-судинними подіями та підвищеним рівнем уратів, а нефролог – при прогресуванні ХХН або складнощах із добором терапії. Така взаємодія підвищує узгодженість лікування, прихильність пацієнта й безпеку терапії.
Усунення факторів, що підтримують ГУ, іноді саме собою дає змогу знизити рівень СК без фармакотерапії. Наприклад, відміна або заміна діуретика в окремих пацієнтів може зменшити рівень СК на 1-2 мг/дл. Навіть якщо цього недостатньо, цей етап важливий, оскільки запобігає ситуації, коли призначена УЗТ «конкурує» з чинниками, що продовжують підвищувати рівень уратів.
Крок 3.
Модифікація способу життя та харчування: немедикаментозне зниження рівня уратів
Модифікація способу життя є базовою складовою ведення ГУ, як і інших серцево-судинних факторів ризику. Вона не лише знижує рівень уратів, а й позитивно впливає на АТ, глікемію, ліпідний профіль і масу тіла.
Насамперед важливим є контроль маси тіла. Ожиріння тісно пов’язане з ГУ, а зниження маси тіла може суттєво зменшувати рівень СК – часто приблизно на 1-2 мг/дл при значному схудненні. У проспективних дослідженнях у пацієнтів після баріатричної хірургії спостерігали виражене зниження рівня уратів і зменшення частоти нападів подагри. Водночас навіть помірне зниження маси тіла може бути клінічно корисним.
Дієтичні рекомендації мають бути реалістичними та довготривалими. Доцільно обмежити споживання продуктів із високим умістом пуринів, насамперед червоного м’яса, субпродуктів, зокрема печінки, а також окремих морепродуктів, таких як молюски, сардини. Особливу увагу слід приділяти напоям із високим умістом фруктози та кукурудзяного сиропу з високим умістом фруктози: вони підвищують рівень уратів через посилення розпаду АТФ. Такі напої варто максимально обмежити. Натомість споживання нежирних молочних продуктів асоціюється з нижчим рівнем СК та меншим ризиком подагри. Овочі, багаті на пурини, наприклад бобові чи шпинат, зазвичай менш проблемні, ніж м’ясні продукти, тому їх не потрібно повністю виключати; достатньо поміркованого підходу.
Алкоголь потребує окремої уваги. Його споживання варто обмежити, особливо пиво та міцні алкогольні напої. Пиво містить гуанозин, тобто пуринову сполуку, і стимулює утворення уратів, тоді як етанол загалом зменшує ниркову екскрецію СК. Пацієнтам із вираженою ГУ бажано рекомендувати утримання від алкоголю або принаймні істотне обмеження. Помірне споживання вина має менший вплив, ніж пиво чи міцний алкоголь, але надмірне вживання вина також може підвищувати рівень уратів.
Адекватна гідратація допомагає зменшити ризик кристалізації СК в нирках і формування уратних каменів. За відсутності протипоказань пацієнтам можна рекомендувати достатнє споживання рідини, орієнтовно 2-3 л води на добу, з індивідуальним коригуванням при СН, ХХН або інших станах, що потребують обмеження рідини.
Окремі харчові продукти та добавки можуть мати додатковий, хоча й помірний ефект. Регулярне споживання кави, без надлишку цукру, асоціюється з нижчим ризиком подагри та дещо нижчим рівнем СК, імовірно, завдяки поліфенолам і впливу на кліренс уратів. Вітамін С у дозі близько 500 мг/добу має легкий урикозуричний ефект і може знижувати рівень СК приблизно на 0,5-0,7 мг/дл. Вишні або екстракт вишні в окремих дослідженнях також пов’язували зі зниженням рівня уратів і меншою частотою нападів подагри, хоча доказова база поки не є остаточною. Такі підходи можна розглядати як безпечні допоміжні елементи способу життя, а не як заміну основному лікуванню.
Регулярна фізична активність рекомендована насамперед через її загальні кардіометаболічні переваги та вплив на масу тіла. Гостре інтенсивне навантаження може тимчасово підвищувати рівень уратів через розпад АТФ, однак регулярні помірні тренування покращують інсулінову чутливість, сприяють контролю маси тіла й загалом переважають будь-які короткочасні коливання СК. Прямих доказів того, що фізичні вправи самі собою значно знижують рівень уратів, небагато, але їхній непрямий ефект через зменшення маси тіла та покращення метаболічного профілю є клінічно важливим.
Немедикаментозні заходи мають широку користь: вони допомагають не лише знизити рівень СК, а й контролювати АТ, глікемію та холестерин. Для багатьох пацієнтів низького ризику зміни способу життя можуть бути достатніми, щоб уникнути фармакотерапії. Якщо ж медикаментозне лікування все-таки потрібне, продовження цих заходів підвищує його ефективність і потенційно дає змогу використовувати нижчі дози препаратів.
Крок 4.
Початок фармакологічної уратознижувальної терапії
Якщо рівень СК залишається вищим за цільовий або пацієнт належить до групи, у якій показане активніше втручання, слід розпочинати фармакологічну УЗТ. Препаратами першої лінії є інгібітори ксантиноксидази – засоби, що зменшують утворення СК.
До цієї групи належать алопуринол і фебуксостат. Алопуринол є пуриновим аналогом із тривалим досвідом застосування; його зазвичай призначають із низької стартової дози з подальшою поступовою титрацією, особливо в пацієнтів із ХХН або підвищеним ризиком реакцій гіперчутливості. Фебуксостат є сучасним непуриновим інгібітором ксантиноксидази, який має потужніший уратознижувальний ефект і не потребує корекції дози при легкому та помірному порушенні функції нирок.
Настанови NICE 2022 року розглядають фебуксостат як препарат першої лінії для УЗТ treat-to-target з урахуванням коморбідності та вподобань пацієнта. При цьому зазначається, що фебуксостат має низку практичних переваг: у дослідженнях він частіше забезпечував досягнення цільового рівня уратів як <6 мг/дл, так і <5 мг/дл, потребував менш складної титрації дози та мав порівнянну з алопуринолом вартість лікування.
На початку терапії важливо пояснити пацієнту, що уратознижувальне лікування зазвичай є довготривалим, а його мета – не лише тимчасово «нормалізувати аналіз», а досягти стабільного цільового рівня СК.
Крок 5.
Титрація до цільового рівня та підтримувальна терапія
Самого факту призначення уратознижувального препарату недостатньо: лікування має бути спрямоване на досягнення й підтримання цільового рівня СК. У більшості ситуацій орієнтиром є <6 мг/дл, а в пацієнтів високого серцево-судинного ризику або при тяжкій подагрі – <5 мг/дл.
Для алопуринолу це зазвичай означає поступове підвищення дози з контролем рівня СК приблизно через 4 тижні після кожної зміни. Недосягнення цільового рівня при стандартних дозах часто пов’язане не з неефективністю препарату, а з недостатньою титрацією. З огляду на це підхід treat-to-target передбачає активне, але безпечне підвищення дози з урахуванням переносимості, функції нирок і лабораторного моніторингу.
Фебуксостат у цьому аспекті має перевагу простішої титрації. Зазвичай лікування починають із нижчої дози, а за недостатнього зниження рівня СК через 2-4 тижні дозу підвищують. Такий режим є зручним для практики та може покращувати прихильність пацієнта до лікування. Під час терапії фебуксостатом доцільно періодично контролювати печінкові ферменти.
Після досягнення цільового рівня СК його слід підтримувати стабільно. У подальшому рівень уратів можна контролювати приблизно кожні 6 місяців, частіше – на етапі титрації або за зміни супутньої терапії. Також важливо моніторувати функцію нирок, печінкові показники та метаболічний профіль.
Пацієнту потрібно пояснити, що припинення терапії зазвичай призводить до повторного підвищення рівня СК. Тому після досягнення цільового рівня лікування не слід автоматично скасовувати: нормалізація показника є наслідком терапії, а не ознакою остаточного зникнення проблеми. Винятком можуть бути ситуації, коли усунуто зворотну причину ГУ: наприклад, досягнуто значного й стійкого зниження маси тіла або вилікувано гематологічне захворювання.
Крок 6.
Друга лінія, комбінована терапія та спеціальні фармакологічні підходи
Якщо цільового рівня СК не вдається досягти на тлі адекватної дози інгібітора ксантиноксидази або препарат погано переноситься, тактику слід переглянути. Передусім потрібно оцінити прихильність до лікування, вторинні причини ГУ та супутні препарати, які можуть підвищувати рівень уратів.
У разі непереносимості алопуринолу особливу увагу приділяють ризику синдрому гіперчутливості до алопуринолу – рідкісної, але потенційно життєзагрозливої реакції. Його ризик вищий у носіїв HLA-B*58:01, особливо серед окремих азійських популяцій і пацієнтів із ХХН. У таких групах перед призначенням алопуринолу доцільним може бути генетичне тестування. За появи висипу, гарячки або інших ознак гіперчутливості препарат слід негайно відмінити.
Якщо монотерапія інгібітором ксантиноксидази є недостатньою, можна розглянути препарати з іншим або додатковим механізмом впливу на уратний обмін.
Урикозуричні засоби підвищують ниркову екскрецію СК за рахунок пригнічення її реабсорбції в проксимальних канальцях. До них належать бензбромарон, пробенецид і селективний інгібітор URAT1 лесинурад, хоча доступність останнього нині обмежена. Такі препарати можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами ксантиноксидази, однак потребують обережності при ХХН і підвищеному ризику уратного нефролітіазу.
Інгібітори SGLT2, зокрема дапагліфлозин і емпагліфлозин, не є класичними препаратами для лікування ГУ, але мають помірний урикозуричний ефект і в середньому знижують рівень СК приблизно на 0,5-1,0 мг/дл. У пацієнтів із ЦД 2 типу, СН або ХХН їхній вплив на урати можна розглядати як додаткову кардіометаболічну перевагу [74, 75].
Фенофібрат також може знижувати рівень СК, посилюючи її нирковий кліренс; цей ефект може бути корисним у пацієнтів із гіпертригліцеридемією, якщо для його призначення є окремі показання [76-78].
Пеглотиказа – рекомбінантна уриказа для внутрішньовенного введення, яка перетворює СК на розчинніший алантоїн. Це високоефективний, але дорогий і складний у застосуванні препарат, пов’язаний із ризиком інфузійних реакцій та утворенням антитіл. Його використовують переважно в спеціалізованих центрах при тяжкій рефрактерній подагрі, а не для лікування безсимптомної ГУ.
Расбуриказа – інший ферментний препарат урикази, який застосовують переважно при синдромі лізису пухлини для швидкого зниження дуже високого рівня СК та профілактики гострого ураження нирок. Це засіб для невідкладних гематологічних ситуацій, а не для хронічного ведення ГУ.
Серед перспективних напрямів досліджень розглядають нові інгібітори URAT1, зокрема дотинурад, нові інгібітори ксантиноксидази, наприклад топіроксостат, а також інші підходи до модуляції уратного обміну. Поки що ці препарати не є частиною рутинної європейської практики, але в майбутньому можуть розширити можливості лікування пацієнтів із непереносимістю або недостатньою ефективністю наявних засобів.
Загалом 6-кроковий алгоритм дає змогу послідовно нарощувати інтенсивність втручання залежно від ризику, рівня СК, наявності симптомів і відповіді на лікування. Не кожен пацієнт потребуватиме всіх етапів: у частини осіб із помірною ГУ достатніми можуть бути корекція способу життя, перегляд супутніх препаратів і контроль кардіометаболічних факторів. Водночас у пацієнтів, яким показана УЗТ, ключовим принципом залишається treat-to-target: досягти цільового рівня уратів і підтримувати його стабільно в межах, що знижують ризик кристалоутворення та потенційно можуть покращувати кардіоренальний прогноз.
Консенсусні рекомендації
На підставі проаналізованих доказів та експертного обговорення запропоновано ключові рекомендації щодо діагностики й ведення ГУ як чинника серцево-судинного та ниркового ризику в клінічній практиці.
- Визначення рівня СК в пацієнтів групи ризику. Рівень СК в сироватці крові доцільно визначати в межах оцінки серцево-судинного ризику в пацієнтів з АГ, ХХН, СН або встановленим атеросклеротичним захворюванням. Виявлення ГУ може уточнити стратифікацію ризику та допомогти в комплексному контролі модифікованих факторів.
- Визначення гіперурикемії. Традиційно ГУ визначають як рівень СК >7 мг/дл (420 мкмоль/л) у чоловіків і >6 мг/дл (360 мкмоль/л) у жінок. Водночас несприятливі серцево-судинні й ниркові наслідки можуть асоціюватися з нижчими рівнями – близько 5 мг/дл (300 мкмоль/л), особливо в пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком. Для таких пацієнтів рівень близько 5,0 мг/дл може розглядатися як бажаний терапевтичний орієнтир.
- Початок із модифікації способу життя. У всіх пацієнтів із ГУ слід розпочинати з комплексних немедикаментозних заходів: обмеження надлишкового споживання пуринів і фруктози, зниження маси тіла, помірність щодо алкоголю та достатня гідратація. Такі зміни можуть зменшувати рівень СК й водночас покращувати загальний кардіометаболічний профіль.
- Корекція зворотних причин. Необхідно виявляти й за можливості усувати вторинні чинники ГУ. Слід переглянути препарати, які можуть підвищувати рівень уратів, зокрема тіазидні й петльові діуретики, циклоспорин та інші засоби. Паралельно важливо оптимізувати контроль АТ, глікемії, маси тіла та супутніх метаболічних порушень.
- Показання до фармакотерапії. УЗТ слід розглядати не лише при подагрі, а й у пацієнтів із безсимптомною ГУ та високим серцево-судинним ризиком або ураженням органів-мішеней – наприклад, за наявності коронарної хвороби, інсульту в анамнезі, СН або ХХН ≥3 стадії, особливо якщо рівень СК перевищує приблизно 5,5-6 мг/дл. Рішення має ухвалюватися індивідуально з урахуванням очікуваної користі, ризиків і супутніх станів.
- Цільові рівні СК. У пацієнтів, яким показана УЗТ, доцільно застосовувати стратегію treat-to-target. Для більшості пацієнтів цільовим є рівень <6 мг/дл (360 мкмоль/л). У пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком або ураженням органів-мішеней можна орієнтуватися на нижчий рівень – ≤5 мг/дл (300 мкмоль/л), хоча переваги такого підходу щодо «жорстких» серцево-судинних наслідків ще потребують підтвердження в рандомізованих дослідженнях. У крихких пацієнтів похилого віку слід уникати надмірного зниження уратів, зокрема рівнів <3 мг/дл.
- Фармакологічна терапія першої лінії. Базовими препаратами для УЗТ є інгібітори ксантиноксидази – алопуринол і фебуксостат. У пацієнтів із високим ризиком тяжких шкірних реакцій на алопуринол, зокрема носіїв HLA-B*58:01, представників окремих етнічних груп і пацієнтів із ХХН, доцільно розглянути генетичне тестування перед початком терапії. При позитивному результаті алопуринолу слід уникати.
- Моніторинг і подальше спостереження. Після початку УЗТ рівень СК слід контролювати кожні 2-5 тижнів на етапі титрації та приблизно кожні 6 місяців після досягнення стабільного цільового рівня. Також необхідно періодично оцінювати функцію нирок і печінкові ферменти, особливо при застосуванні фебуксостату або високих доз алопуринолу. Пацієнтам важливо пояснювати, що УЗТ є довготривалою: після досягнення цілі лікування не слід припиняти автоматично, оскільки рівень СК зазвичай знову підвищується.
- Комбінована терапія при резистентній ГУ. Якщо цільового рівня уратів не вдається досягти на тлі оптимізованої монотерапії інгібітором ксантиноксидази, можна розглянути додавання урикозуричного засобу. До таких препаратів належать бензбромарон і пробенецид; за наявності доступності – лесинурад, який застосовують лише в комбінації з інгібітором ксантиноксидази. Урикозурики підвищують ниркове виведення СК, тому потребують достатньої гідратації, оцінки ризику уратного нефролітіазу та обережності при зниженій рШКФ. За тяжкої ХХН їх слід уникати.
- Особливі клінічні ситуації. При синдромі лізису пухлини або гострому масивному підвищенні рівня СК застосовують внутрішньовенну расбуриказу відповідно до онкогематологічних протоколів. У дітей основою ведення зазвичай є модифікація способу життя; фармакотерапію слід призначати лише за чітких показань і під контролем спеціаліста. У пацієнтів похилого віку УЗТ застосовують за тими самими принципами, що й у молодших, але з нижчих стартових доз і повільнішою титрацією. Якщо високий рівень уратів виявлено під час госпіталізації з приводу інфаркту міокарда чи інсульту, питання ГУ доцільно вирішувати після стабілізації гострого стану. У ранній постінфарктний або постінсультний період пріоритет мають втручання з доведеною коротко- й довгостроковою користю; УЗТ зазвичай може бути розглянута амбулаторно після виписки.
- Навчання пацієнта та мультидисциплінарне ведення. Пацієнтам слід пояснювати значення ГУ простими словами: підвищений рівень СК може впливати не лише на суглоби, а й на здоров’я нирок і серцево-судинної системи. Такий підхід підвищує прихильність до лікування, особливо якщо пацієнт не має симптомів і не відчуває безпосередньої користі від терапії. За потреби до ведення варто залучати дієтолога, фармацевта, ревматолога, нефролога або кардіолога.
- Подальші дослідження. Лікування безсимптомної ГУ з метою серцево-судинного або ниркового захисту залишається активною сферою досліджень. Потрібні нові рандомізовані дослідження, які дадуть змогу визначити, чи здатне інтенсивне зниження рівня уратів зменшувати частоту серцево-судинних подій або сповільнювати прогресування ХХН. До появи таких даних ГУ слід розглядати як важливий елемент загального профілю ризику, а не як ізольовану терапевтичну мішень.
Отже, сучасне ведення ГУ має виходити за межі профілактики подагри. СК є частиною складної системи кардіоренального й метаболічного ризику, тому її оцінка та корекція мають поєднуватися з контролем АТ, функції нирок, маси тіла, глікемії, ліпідів та інших модифікованих факторів. Індивідуалізований, багатофакторний підхід дає найбільші шанси на клінічну користь для пацієнта.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (623), 2026 р
