30 червня, 2026
Кристалізація доказів, частина ІІ. Роль сечової кислоти в кардіоренальній патології
Сечова кислота й артеріальна гіпертензія: патофізіологічні механізми й епідеміологічні докази
Гіпотеза про участь сечової кислоти (СК) у регуляції артеріального тиску (АТ) була висловлена ще наприкінці XIX століття Александером Гейґом – задовго до того, як стали зрозумілими молекулярні зв’язки між гіперурикемією (ГУ) та серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) [1, 2]. Сьогодні ця ідея вже не видається суто спекулятивною: експериментальні й епідеміологічні дані переконливо свідчать, що підвищений рівень СК в сироватці крові (сироваткової СК – ССК) може бути не лише маркером, а й активним учасником формування та прогресування артеріальної гіпертензії (АГ).
Одним із ключових експериментальних доказів стали моделі легкої ГУ в гризунів, індукованої оксоновою кислотою – інгібітором урикази [3]. Накопичення СК супроводжувалося підвищенням системного АТ, тоді як застосування уратознижувальної терапії (УЗТ) повністю запобігало гіпертензивній відповіді [4]. Ступінь зниження АТ прямо корелював зі зниженням рівня ССК, що підтримує причинно-наслідковий зв’язок між урикемією та регуляцією АТ [3].
Морфологічні дослідження показали, що ГУ асоціюється з ушкодженням ниркової мікроциркуляції, насамперед прегломерулярних артеріол. Спостерігали проліферацію гладком’язових клітин судинної стінки, її потовщення та звуження просвіту артеріол – зміни, характерні для раннього артеріосклерозу й ішемічного ураження [5].
На молекулярному рівні ГУ активує низку механізмів, здатних підтримувати гіпертензивний фенотип: підвищує експресію реніну в юкстагломерулярному апараті, знижує активність ендотеліальної NO-синтази (eNOS) у macula densa, а також посилює експресію ангіотензиногену, ангіотензинперетворювального ферменту й рецепторів ангіотензину II [6]. Наслідками є внутрішньониркова вазоконстрикція, зниження натрійурезу, посилення реабсорбції натрію та формування солечутливої АГ [3].
Клінічні дані загалом узгоджуються з експериментальними. У різних популяціях підвищений рівень ССК незалежно прогнозує майбутнє зростання АТ навіть після корекції на традиційні фактори серцево-судинного (СС) ризику, включно з ожирінням, курінням, дисліпідемією, вживанням алкоголю та цукровим діабетом (ЦД) 2 типу [7, 8]. У дослідженні Normative Aging Study було продемонстровано лінійний зв’язок між вихідним рівнем ССК і розвитком АГ, який зберігався після врахування функції нирок та інших потенційних конфаундерів [9].
Варто наголосити, що цей зв’язок простежується вже в дитячому й підлітковому віці. У дослідженні Bogalusa Heart Study рівень ССК у дитинстві та його динаміка із часом були значущими предикторами АТ як у дитячому, так і в дорослому віці [10]. Дані досліджень NHANES і KNHANES також показали, що в підлітків з ССК >5,5 мг/дл частіше виявляють підвищений систолічний і діастолічний АТ [11-13]. Ця асоціація зберігалася після врахування інсулінорезистентності, пубертатного статусу та функції нирок [14]. У дітей з надмірною масою тіла й помірним ожирінням підвищення ССК супроводжувалося поступовим зростанням офісного та 24-годинного систолічного АТ, що свідчить про дозозалежний характер зв’язку [15].
Метааналізи проспективних когорт підтверджують незалежну асоціацію між ССК та ризиком розвитку АГ. Об’єднаний аналіз 18 досліджень за участю понад 50 тис. осіб показав дозозалежне зростання гіпертензивного ризику зі збільшенням урикемії [16]. Подібні висновки отримано й у пізнішому метааналізі, що охопив близько 100 тис. учасників [17].
Окрему увагу приділяли питанню напрямку цього зв’язку. У моделюванні двобічних асоціацій саме вихідний рівень ССК прогнозував подальші зміни систолічного й діастолічного АТ, тоді як початкові показники АТ не передбачали майбутнього рівня ССК [18]. Це підтримує припущення про однобічний, потенційно причинний вплив СК на розвиток АГ.
Додаткові докази на користь судинного впливу СК отримано в дослідженнях артеріальної жорсткості. У Brisighella Heart Study пацієнти з погано контрольованою АГ і підвищеним рівнем ССК мали вищі швидкість поширення пульсової хвилі (PWV) й індекс аугментації – визнані маркери артеріальної жорсткості та предиктори СС-подій [26].
Ці спостереження підтвердив великий аналіз German National Cohort (NAKO), який охопив понад 70 тис. осіб [27]. У ньому ССК позитивно асоціювалася з PWV навіть у межах фізіологічного діапазону, що свідчить про можливий внесок СК у ремоделювання судин до розвитку явної ГУ. Зв’язок був вираженішим у жінок: за багатофакторними моделями підвищення ССК на 0,1 ммоль/л відповідало «судинному старінню» приблизно на 7 років у жінок і на 4 роки в чоловіків за показником артеріальної жорсткості.
Сечова кислота й ішемічна хвороба серця: маркер, медіатор чи випадковий спостерігач?
Накопичено значний масив даних, що підтверджує зв’язок між рівнем ССК та ішемічною хворобою серця (ІХС). Ця асоціація, імовірно, відображає як прямі проатерогенні ефекти СК, так і її взаємодію з традиційними факторами СС-ризику. Підвищені концентрації ССК частіше виявляють у пацієнтів з ІХС, ніж в осіб без коронарної патології; регресійні аналізи послідовно демонструють зв’язок ССК як з наявністю, так і з тяжкістю ураження коронарних артерій у пацієнтів обох статей [28]. Можливими механізмами такого впливу є оксидативний стрес, запалення та мікросудинна дисфункція (рис. 1).
Рис. 1. Механізми, які пов’язують підвищені рівні ССК з підвищеними частотою та тяжкістю ІХС
ГУ незалежно асоціюється з підвищеною частотою інфаркту міокарда (ІМ) та інших ССЗ: у відповідних аналізах повідомлялися показники відносного ризику (ВР) 1,87 та 1,68 [29]. Дані метааналізів також підтримують цей зв’язок: кожне підвищення ССК на 1 мг/дл асоціюється зі збільшенням смертності, пов’язаної з ІХС, на 12% незалежно від наявності традиційних факторів ризику. Крім того, в осіб з найвищим тертилем ССК 10-річний ризик ІХС був на 10% вищим навіть після корекції на потенційні конфаундери [30]. У пацієнтів з безсимптомною ГУ описано складніші коронарні ураження та вищі ангіографічні показники SYNTAX Score, що відображає тяжкість коронарного атеросклерозу [31].
Важливі дані щодо порогових значень отримано в досліджені URRAH. Дослідники визначили рівень ССК, асоційований з фатальним ІМ: >5,70 мг/дл у загальній популяції та >5,26 мг/дл у жінок. При цьому значуще підвищення ризику фатальних подій було продемонстроване саме в жінок (ВР 1,5; p<0,01), але не в чоловіків [32]. Це підкреслює потребу в персоналізованій інтерпретації ССК з урахуванням статі.
Загалом зв’язок між ССК та ІХС, схоже, особливо виражений у жінок. У метааналізі за участю понад 450 тис. осіб ГУ в жінок асоціювалася зі значно вищим ризиком ІХС порівняно з нормоурикемією (ВР 1,2) [33]. Водночас ранній і кумулятивний вплив підвищеного рівня ССК краще прогнозує майбутній ІМ і загальну смертність, аніж пізніше зростання цього показника [34]. У пацієнтів, які перенесли ІМ, персистивна ГУ пов’язана з гіршими довгостроковими наслідками, імовірно, через внесок у вразливість атеросклеротичної бляшки, тромботичну активність і порушення коронарної перфузії [35]. ССК також визначено як незалежний предиктор недостатнього розвитку коронарного колатерального кровообігу в пацієнтів зі стабільною ІХС, що може свідчити про пригнічення адаптивних судинних відповідей за вищих рівнів СК [36].
Патофізіологічно несприятливий вплив СК на судинну стінку реалізується насамперед через оксидативний стрес і запалення, що спричиняють ендотеліальне ушкодження та прискорення атерогенезу [4]. Рівні ССК >7,11 мг/дл асоціювалися зі значним підвищенням серцевої смертності. При цьому описано J-подібну залежність: найнижчий ризик смерті спостерігався при ССК 5,17-6,76 мг/дл [37]. Окрім абсолютного значення, прогностичне значення має й варіабельність ССК: більші коливання рівня СК асоціюються з вищою частотою ІМ, СН і серцевої смерті [39].
У пацієнтів з раннім дебютом ІХС рівень ССК >8 мг/дл незалежно пов’язаний з тяжчими проявами хвороби, зокрема трисудинним ураженням, дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю (СН) [40].
У пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) ССК вивчали як потенційний біомаркер кальцифікації коронарних артерій. У переддіалізних когортах ССК була значуще пов’язана з коронарною кальцифікацією на ранніх стадіях ХХН, але ця асоціація слабшала зі зниженням функції нирок [45]. Це свідчить про стадієзалежний ефект, який може модулюватися змінами екскреції уратів, запаленням або механізмами судинної кальцифікації.
У цьому контексті додаткову цінність мають дані URRAH щодо співвідношення ССК / креатинін сироватки (ССК/КР), яке може точніше відображати роль ГУ з огляду на ниркову функцію. У великому когортному аналізі за участю понад 20 тис. осіб було визначено порогове значення ССК/КР 5,35: його перевищення асоціювалося зі значущим зростанням ризику СС-подій, включно з ІХС, особливо в найвищих квінтилях (ВР до 1,642; p<0,0001) [46].
Кардіометаболічний контекст додатково ускладнює взаємозв’язок ССК та ІХС. АГ і ЦД 2 типу, які часто супроводжують коронарну патологію, посилюють прозапальне тло. У пацієнтів з АГ та ЦД підвищений ССК корелює з вищими концентраціями інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6) і високочутливого С-реактивного білка (СРБ), що може спричиняти несприятливі СС-наслідки через підтримання судинного запалення [47]. У пацієнтів після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) рівень ССК асоціювався з рестенозом, а співвідношення ССК / альбумін сироватки (ССК/А) розглядається як потенційний предиктор рестенозу, оскільки відображає оксидативний і запальний статуси [48].
Ще один вимір взаємозв’язку ССК та ІХС стосується порушень дихання уві сні. У пацієнтів із синдромом апное уві сні (СОАС) спостерігається нічне підвищення ССК, причому його величина корелює з тяжкістю порушень дихання [49]. Це свідчить, що інтермітивна гіпоксія може стимулювати пуриновий обмін, активність ксантиноксидази та вироблення ССК, посилюючи судинне ушкодження через оксидативні механізми [49].
Сечова кислота при серцевій недостатності: патогенетична ланка чи прогностичний сигнал?
Підвищений рівень ССК часто виявляють у пацієнтів з СН. Традиційно це пояснювали порушенням функції нирок і широким застосуванням петльових діуретиків [58]. Водночас ці чинники лише частково пояснюють високу поширеність ГУ в цій популяції, що привернуло увагу до потенційного прогностичного й патофізіологічного значення ССК при СН [59].
У низці досліджень показано, що ССК тісно корелює з клінічними та сурогатними маркерами тяжкості СН: функціональним класом за NYHA, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), толерантністю до фізичного навантаження й ризиком госпіталізації [58, 60]. Вищі рівні ССК також асоціюються зі зростанням ризику несприятливих наслідків, включно зі смертністю та раптовою серцевою смертю, незалежно від статусу ФВ ЛШ [59, 61].
Патофізіологічно підвищення ССК при СН пов’язане з посиленням пуринового метаболізму в умовах системної гіпоксії. Це супроводжується активацією ксантиноксидоредуктази – ферменту, який бере участь у перетворенні ксантину на СК [62, 63]. Цей шлях також генерує активні форми кисню, що спричиняють ендотеліальну дисфункцію, запалення та подальше ремоделювання міокарда [64]. Показово, що між змішаною венозною сатурацією кисню та ССК виявлено сильну обернену кореляцію (p<0,001), тобто ССК може відображати системний дефіцит кисню при СН [64]. Однак її роль не обмежується маркером гіпоксії: підвищена ССК залучена до взаємопов’язаних процесів запалення, ендотеліальної дисфункції та нейрогормональної активації, які здатні підтримувати прогресування СН (рис. 2).
Рис. 2. Механізми погіршення СН унаслідок ГУ
Великі ретроспективні дослідження підтверджують незалежне прогностичне значення ССК при хронічній СН. У когорті 297 пацієнтів із хронічною СН рівень ССК ≥462 мкмоль/л асоціювався з підвищенням ризику несприятливих наслідків у 2,625 раза (ВР 2,625; p<0,001) [65]. Прогностично значущими також були креатинін сироватки й азот сечовини крові, що підкреслює тісний зв’язок між нирковою дисфункцією та ГУ при СН [65]. У цьому самому дослідженні чоловіча стать і старший вік додатково асоціювалися з гіршим прогнозом; у чоловіків ризик був непропорційно вищим (ВР 2,424; p<0,001) [65].
У пацієнтів з гострою СН рівень ССК також виявляє прогностичну цінність. Аналізи з використанням машинного навчання в когорті 908 пацієнтів з гострою СН показали, що ССК разом з азотом сечовини крові, систолічним АТ й електролітами сироватки покращує стратифікацію ризику у відділенні невідкладної допомоги [67].
Популяційні дані додатково посилюють ці спостереження. У дослідженні URRAH, яке охопило понад 21 тис. осіб в Італії, ССК була незалежним предиктором як усіх випадків СН (ВР 1,29; p<0,0001), так і фатальної СН (ВР 1,268; p<0,0001) після корекції на основні конфаундери. Було запропоновано специфічні прогностичні пороги ССК: >5,34 мг/дл для всіх випадків СН і >4,89 мг/дл для фатальної СН [68].
Окрім обсерваційних даних, останні генетичні дослідження з використанням менделівської рандомізації намагалися уточнити, чи є підвищений ССК причинним фактором, чи лише маркером СН. Отримані результати свідчать на користь причинного зв’язку, особливо в пацієнтів з уже наявними ССЗ [59]. Це робить терапевтичні стратегії, спрямовані на зниження ССК, патофізіологічно привабливими.
УЗТ, насамперед інгібітори ксантиноксидази алопуринол і фебуксостат, активно вивчалася в цьому контексті. У дослідженні CARES було повідомлено про можливий вищий ризик серцево-судинної та загальної смертності при застосуванні фебуксостату порівняно з алопуринолом, що викликало занепокоєння щодо СС-безпеки окремих інгібіторів ксантиноксидази [69]. Водночас подальший критичний аналіз CARES указав на низку методологічних обмежень, через що будь-які висновки, крім зіставної ефективності фебуксостату й алопуринолу щодо первинної кінцевої точки в пацієнтів з подагрою та високим СС-ризиком, треба трактувати обережно [70]. Крім того, нещодавній аналіз у Великій Британії за участю понад 300 тис. пацієнтів з подагрою в первинній практиці не виявив надлишку СС-подій у пацієнтів, які отримували фебуксостат, порівняно з алопуринолом або відсутністю лікування [71]. Пізніше дослідження FAST показало, що фебуксостат не лише не поступався алопуринолу за СС-безпекою, а навіть асоціювався з нижчою загальною смертністю; це відновило впевненість у його застосуванні в належно відібраних пацієнтів [59].
Статеві відмінності також можуть впливати на прогностичну роль ССК при СН. Підвищений ССК, за окремими даними, сильніше асоціюється зі зростанням загальної та СС-смертності в чоловіків [61, 76]. Це свідчить, що біологічні відмінності між статями можуть модулювати клінічний вплив ССК, а рішення щодо оцінки ризику й терапії бажано інтерпретувати з урахуванням статі.
У пацієнтів з ІХС рівень ССК також може прогнозувати розвиток і прогресування СН. У ретроспективному аналізі 342 пацієнтів з ІХС ті, в кого надалі розвинулася СН, особливо СН зі зниженою фракцією викиду, мали значуще вищі рівні ССК. Багатофакторна регресія визначила ССК як незалежний предиктор прогресування СН, причому його прогностична цінність перевищувала окремі поширені маркери, як-от аспартатамінотрансфераза та креатинкіназа-MB. ССК також позитивно корелювала з Gensini Score, що пов’язує її з тяжкістю коронарного атеросклерозу [78].
У сукупності ці дані позиціонують ССК як багатофункціональний біомаркер у разі СН – показник, що відображає ризик, прогресування хвороби та може бути корисним для моніторингу терапії. Підвищення ССК інтегрує кілька патологічних процесів: ниркову дисфункцію, оксидативний стрес, системне запалення та гіпоксію. Вищий рівень ССК однозначно асоціюється з гіршими наслідками, однак чи здатне його цілеспрямоване зниження покращити виживаність або якість життя – питання відкрите. Раціональним видається персоналізований підхід з урахуванням статі, функції нирок, супутніх ССЗ і кардіометаболічного профілю.
Сечова кислота й інсульт: двосічний чинник у цереброваскулярній патології
Дедалі більше даних свідчить, що підвищений рівень ССК асоціюється з підвищенням ризику інсульту. Водночас роль ССК у цереброваскулярній патології є складною: ГУ може спричиняти розвиток судинних подій, але її зв’язок із прогнозом, відновленням і функціональними наслідками після інсульту залишається неоднозначним.
Одним із ключових досліджень у цій сфері є Rotterdam Study, в якому понад 4000 осіб спостерігали в динаміці [29]. В осіб з найвищим квінтилем ССК ризик будь-якого інсульту був значуще вищим (ВР 1,57), як і ризик ішемічного інсульту зокрема (ВР 1,77) [29]. Це дає змогу припустити, що підвищений рівень ССК може брати участь в атеротромботичних процесах або спричиняти судинну дисфункцію, підвищуючи схильність до ішемічних подій.
Ці спостереження підтверджує великий метааналіз, який охопив понад 1 млн учасників з кількох проспективних досліджень [79]. ГУ була пов’язана з помірним, але статистично значущим підвищенням частоти інсульту (ВР 1,22) та смертності, пов’язаної з інсультом (ВР 1,33) [79]. Отже, ССК можна розглядати як потенційно модифікований фактор ризику, вплив на який теоретично здатен зменшити цереброваскулярний тягар на популяційному рівні.
Узгоджені результати отримано й у дослідженні URRAH. У національній когорті було визначено прогностичне порогове значення ССК >4,79 мг/дл (284,91 мкмоль/л), вище якого ризик фатальних і нефатальних цереброваскулярних подій значуще зростав (ВР 1,249; p=0,016) [80]. Ця асоціація зберігалася після багатофакторної корекції на вік, стать, АТ, ЦД, ХХН, куріння, холестерин ліпопротеїнів низької щільності, індекс маси тіла та застосування діуретиків. Це підтримує можливість використання ССК >4,79 мг/дл як орієнтовного порогу для стратифікації цереброваскулярного ризику.
Водночас інтерпретація ССК суттєво змінюється, якщо враховувати функцію нирок. У перехресному аналізі NHANES за 1999-2018 роки оцінювали співвідношення ССК/КР і виявили обернену асоціацію з ризиком інсульту. Особи з найвищого квартиля ССК/КР мали на 53% нижчий ризик інсульту порівняно з найнижчим квартилем (ВР 0,47).
Подібні дані отримано в когорті 1932 пацієнтів з гострим ішемічним інсультом і порушеною функцією нирок. Кожне підвищення ССК/КР на одну одиницю асоціювалося зі зниженням ризику повторного інсульту протягом року на 17% (ВР 0,83). У пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м² цей зв’язок був іще вираженішим: у найвищому квартилі ССК/КР ризик рецидиву був на 81% нижчим, аніж у найнижчому [82].
Щодо наслідків інсульту дані залишаються суперечливими. Частина досліджень указує на потенційно нейропротекторну роль ССК. Метааналіз 13 когортних досліджень показав, що вищі рівні ССК асоціювалися зі зниженням ризику несприятливих функціональних наслідків, геморагічної трансформації та постінсультної депресії, хоча значущого зв’язку із загальною смертністю виявлено не було [83]. Водночас інші роботи вказують на потенційні ризики. В аналізі NHANES за участю 1382 осіб, які перенесли інсульт, співвідношення СК / холестерин ліпопротеїнів високої щільності було значуще пов’язане із загальною смертністю (ВР 1,05) [86].
Сечова кислота при захворюваннях периферичних артерій: від біомаркера до інструмента стратифікації ризику
Останніми роками дедалі більше уваги приділяють зв’язку між СК та захворюваннями периферичних артерій (ЗПА), хоча точне клінічне значення цієї асоціації ще потребує уточнення. Одне з рандомізованих контрольованих досліджень оцінювало вплив алопуринолу в пацієнтів із ЗПА з огляду на припущення, що зниження ССК може полегшити симптоми переміжної кульгавості. Попри істотне зменшення рівня ССК лікування алопуринолом не покращувало ані час безбольової ходьби, ані максимальну дистанцію ходьби [91]. Це свідчить, що зниження ССК як таке не обов’язково трансформується у функціональну користь для пацієнтів із ЗПА.
Паралельно зростає інтерес до комбінованих біомаркерів, пов’язаних з СК. Одним з таких показників є співвідношення СК/А, яке може мати діагностичне та прогностичне значення. У когортному дослідженні за участю 243 пацієнтів із ЗПА, класифікованих за TASC (TransAtlantic Inter-Society Consensus), показник СК/А був значно вищим у пацієнтів з поширенішим ураженням – стадіями TASC II C та D. Підвищені значення СК/А також корелювали з гіршими клінічними наслідками [92].
Популяційні дані також підтримують зв’язок між ССК та ЗПА. У великому епідеміологічному дослідженні за участю 9839 дорослих пацієнтів з есенціальною АГ підвищені рівні ССК асоціювалися з вищою поширеністю ЗПА, більшою мірою серед чоловіків [94].
Особливо вираженим клінічний вплив СК може бути при ЦД 2 типу, зокрема в пацієнтів з діабетичними виразками стопи. В одному дослідженні серед пацієнтів з діабетичними виразками стопи вищі рівні СК були значуще пов’язані з підвищеним ризиком ампутації. Ця асоціація зберігалася після корекції на інші клінічно важливі параметри, включно з індексом маси тіла, тривалістю існування виразки та рівнем тригліцеридів [95].
Окрім ризику ампутації, з рівнем ССК пов’язують також наявність і поширеність артеріальних стенозів. Дані свідчать, що ССК та системні маркери запалення позитивно корелюють як з кількістю, так і з тяжкістю стенотичних уражень [96]. Це підтримує гіпотезу, що СК може бути залучена до судинної патології не лише через метаболічні механізми, а й через опосередковане запаленням ремоделювання судинної стінки.
Як клінічний стан, пов’язаний із хронічною ГУ, подагра асоціюється з гіршими наслідками ЗПА, зокрема з ризиком ампутації нижньої кінцівки. Популяційне дослідження показало, що пацієнти з подагрою частіше зазнавали ампутації порівняно з особами без подагри навіть після корекції на потенційні конфаундери, зокрема ЦД 2 типу та ЗПА. Пацієнти з гіршим контролем ССК мали вищий ризик ампутації, що дає змогу припустити таке: ефективне ведення ГУ може зменшувати тяжкі ускладнення ЗПА в цій популяції [97].
Вплив СК, імовірно, залежить від конкретної підгрупи пацієнтів. ГУ в чоловіків, пацієнтів із ЦД 2 типу й осіб з подагрою видається особливо несприятливою: вона асоціюється з більшою поширеністю ЗПА, тяжчим ураженням артерій і вищим ризиком ампутації. Потенційні механізми цього зв’язку включають оксидативний стрес, ендотеліальну дисфункцію та хронічне низькоградієнтне запалення.
Фармакологічні стратегії впливу на сечову кислоту та серцево‑судинна профілактика
Лікування ГУ в пацієнтів з подагрою є добре усталеною клінічною практикою та ґрунтується переважно на застосуванні інгібіторів ксантиноксидази й урикозуричних засобів. Основна мета – знизити рівень уратів у сироватці крові до <6 мг/дл, а в пацієнтів з тяжкою тофусною подагрою, рецидивними гострими нападами або раннім дебютом хвороби (до 40 років) – до <5 мг/дл [98]. У нещодавньому позиційному документі Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR) наголошено, що зниження циркулювальних уратів важливе не лише для контролю подагри, а й потенційно для зменшення СС-ризику [99]. Це узгоджується з визнанням подагри значущим фактором ризику ССЗ і з рішенням Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Міжнародного товариства гіпертензії (ISH) розглядати її як додатковий фактор СС-ризику в пацієнтів з АГ і несприятливим СС-профілем [100].
Натомість пацієнти з безсимптомною ГУ – підвищеним рівнем ССК без ознак відкладання кристалів моноурату натрію, як-от подагра чи нефролітіаз, – зазвичай не потребують фармакологічного лікування. У таких випадках основою ведення залишаються модифікація способу життя та дієтичні рекомендації.
Фармакологічні підходи до зниження ССК можна умовно поділити на три групи: препарати, що пригнічують синтез СК; засоби, які посилюють екскрецію уратів; препарати, що спричиняють гідроліз СК.
Найвідомішим інгібітором синтезу СК є алопуринол, який пригнічує ксантиноксидоредуктазу й у такий спосіб зменшує вироблення СК. Водночас важливим обмеженням алопуринолу є ризик реакцій гіперчутливості – від легких до тяжких і потенційно фатальних [101]. Сучасною альтернативою є фебуксостат, який також знижує ССК через інгібування ксантиноксидоредуктази, але не втручається в метаболізм пуринів і піримідинів, що може робити його оптимальним варіантом для багатьох пацієнтів.
Урикозуричні засоби, зокрема пробенецид і бензбромарон, зменшують канальцеву реабсорбцію уратів і посилюють їх виведення нирками. Інший підхід представлений расбуриказою – рекомбінантною формою урикази, яка каталізує перетворення СК на алантоїн і забезпечує швидке та потужне зниження ССК. Расбуриказа особливо корисна в пацієнтів з ризиком гострої ниркової недостатності й інших ускладнень синдрому лізису пухлини.
Довгострокові клінічні дослідження загалом підтверджують, що інгібітори ксантиноксидази, як-от алопуринол і фебуксостат, є ефективними та добре переносяться в більшості пацієнтів. Вони демонструють сприятливий баланс ефективності й безпеки навіть у складних групах – у літніх людей, пацієнтів з СН, онкологічних хворих та осіб із множинними коморбідностями [102, 103]. Саме тому ці препарати розглядають як терапію першої лінії при хронічній ГУ.
Останніми роками увагу привертають інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу, здатні знижувати ССК в різних популяціях [105]. Хоча ці препарати насамперед застосовують для контролю глікемії при ЦД 2 типу, дедалі більше даних свідчить про їхній додатковий клінічно значущий уратознижувальний ефект. Він може бути одним з механізмів, який доповнює їхню ниркову та серцево-судинну захисну дію.
Останні дослідження свідчать, що УЗТ може впливати не лише на перебіг подагри, а й на рівень АТ в пацієнтів з ГУ та супутньою АГ. Метааналіз надав переконливі аргументи на користь антигіпертензивного потенціалу УЗТ [110]. Лікування, спрямоване на зниження уратів, асоціювалося зі значущим зменшенням як систолічного, так і діастолічного АТ. Вираженість цього ефекту прямо залежала від вихідного рівня ССК: у пацієнтів з вищою концентрацією СК до початку лікування зниження АТ було помітнішим [110]. Це підтримує гіпотезу, що ГУ може бути одним з патофізіологічних чинників підвищення АТ в частини пацієнтів.
Роль УЗТ щодо впливу на СС-наслідки в пацієнтів з ГУ – як із супутньою подагрою, так і без неї – залишається предметом активної дискусії [111]. Нещодавній метааналіз 26 досліджень оцінював цей зв’язок з фокусом на ефективності УЗТ [110]. Було виявлено тенденцію до зниження ризику великих СС-подій (ВР 0,72), однак результат не досяг статистичної значущості. Водночас у підгрупі пацієнтів з ССЗ в анамнезі УЗТ асоціювалася зі статистично значущим зменшенням ризику великих СС-подій (ВР 0,40) [110].
Ці дані підкреслюють потребу не в універсальному призначенні УЗТ, а в ретельному відборі пацієнтів. Найбільшу потенційну користь можуть отримати особи з підвищеним рівнем ССК та високим СС-ризиком – навіть за відсутності клінічно маніфестної подагри. Точнішій стратифікації можуть сприяти додаткові інструменти, зокрема співвідношення ССК/КР або інші непрямі маркери надмірного вироблення СК. Такий підхід дає змогу визначити пацієнтів, які з більшою ймовірністю отримають користь від лікування, і водночас уникнути непотрібної фармакотерапії в осіб з низькою ймовірністю відповіді.
Від продукту обміну до терапевтичної мішені: переосмислення сечової кислоти в кардіоваскулярній медицині
Сукупність даних, розглянутих у цій частині огляду, підтримує принципове переосмислення ролі СК. Її вже не можна розглядати лише як кінцевий продукт метаболізму пуринів; дедалі більше доказів свідчить, що це біологічно активна молекула з важливим значенням для серцево-судинної та ниркової патології [112, 113]. У різних клінічних контекстах – при АГ, ІХС, СН, інсульті та ЗПА – ССК постає не лише як маркер підвищеного ризику, а в низці випадків і як потенційний медіатор патологічних процесів [114].
Останні дослідження дають переконливе підґрунтя для такого зміщення акцентів. СК здатна індукувати ендотеліальну дисфункцію, оксидативний стрес і запальну активацію – процеси, які спричиняють судинне ремоделювання й ушкодження органів-мішеней [115]. Ці патофізіологічні механізми узгоджуються з епідеміологічними даними: підвищений рівень ССК, іноді навіть у межах так званого нормального діапазону, досить послідовно прогнозує несприятливі СС-наслідки. Водночас у низці досліджень описано U- або J-подібні асоціації, що свідчить про таке: несприятливими можуть бути як надмірно високі, так і надмірно низькі рівні ССК [116, 117].
У контексті СК як терапевтичної мішені інтерес становить фебуксостат – селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (ксантиноксидоредуктази), потенційні ефекти якого можуть виходити за межі власне зниження рівня ССК. Завдяки потужному пригніченню ферментативного утворення СК фебуксостат одночасно зменшує генерацію активних форм кисню, що створює передумови для антиоксидантної, протизапальної, вазопротекторної та нефропротекторної дій. У клінічних дослідженнях застосування фебуксостату асоціювалося з поліпшенням окремих показників судинної функції, зменшенням варіабельності АТ в пацієнтів з ГУ й атеросклеротичним ураженням сонних артерій, а також зі сприятливими змінами кардіальних біомаркерів і параметрів функції лівого шлуночка. Окремі дані також свідчать про можливість уповільнення зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації в пацієнтів з ХХН, зменшення альбумінурії та потенційний захисний ефект при ішемічно-реперфузійному ушкодженні нирок. Окрім того, фебуксостат може чинити сприятливий вплив на метаболічний профіль, зокрема рівень тригліцеридів, інсулінорезистентність, дисліпідемію, метаболічно-асоційовану жирову хворобу печінки та дисбаланс адипокінів при ожирінні. Отже, фебуксостат можна розглядати не лише як уратознижувальний препарат, а і як засіб, дія котрого потенційно інтегрується в ширший кардіометаболічний і кардіоренальний контекст ГУ.
Окремий пласт сучасних даних стосується СОАС як недооціненого чинника ГУ. Повторні епізоди гіпоксії можуть посилювати катаболізм пуринів, а ацидоз – спричиняти преципітацію уратів, особливо під час сну [118]. З огляду на епідеміологічний зв’язок між СОАС і ГУ дослідження сну може бути доцільним у пацієнтів з подагрою або незрозумілим підвищенням ССК – не лише для профілактики нападів, а й для зменшення системного СС-ризику [130].
Це оновлене розуміння поступово відображається й у клінічних рекомендаціях. Низка національних і міжнародних настанов уже включає ССК до додаткових факторів СС-ризику, особливо в пацієнтів з АГ.
Попри те що питання причинності остаточно не вирішене, поєднання обсерваційних та інтервенційних даних дає змогу розглядати ССК як клінічно значущий компонент СС-ризику (рис. 3). Подальші дослідження мають уточнити оптимальні діапазони ССК, краще визначити пацієнтів, які відповідають на втручання, та глибше дослідити взаємозв’язки між метаболізмом СК, системним запаленням і кардіометаболічним здоров’ям.
Рис. 3. СК та серцево-судинні хвороби
Отже, СК поступово переходить з категорії «метаболічного залишку» до категорії клінічно значущого маркера й потенційної терапевтичної мішені. Її оцінка може допомогти точніше стратифікувати СС-ризик, особливо в пацієнтів з АГ, подагрою, ЦД, ХХН, СН і СОАС. Найперспективнішим видається не ізольоване «лікування цифри», а інтеграція ССК в ширший клінічний контекст – з фокусом на персоналізовану профілактику, контроль запалення, кардіоренальний захист і виявлення пацієнтів, у яких модифікація уратного метаболізму справді може змінити прогноз.
Адаптований переклад підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (621), 2026 р
