8 липня, 2026

Ризик кровотечі при застосуванні апіксабану порівняно з ривароксабаном у пацієнтів із гострою венозною тромбоемболією

Автори:

Л. А. Кастеллуччі, Університет Оттави, Канада; В. М. Чен, лікарня Конкорд, м. Сідней, Австралія; М.Дж. Ковач, Університет Західного Онтаріо, Канада, та ін.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) – поширена патологія, яка піддається лікуванню, проте посідає 3-тє місце серед причин гострих серцево-судинних подій і серцево-судинної смертності у світі [1, 2]. Частота ВТЕ в загальній популяції становить 1-2 випадки на 1000 осіб [3, 4] і зростає з віком [5, 6]. Після розвитку ВТЕ антикоагулянтна терапія необхідна щонайменше протягом 3 міс для профілактики рецидивів тромботичних подій [1, 7].

Вхід в особистий кабінет Вхід

Реєстрація

Зареєструйтеся сьогодні — відкрийте нові можливості!

Прямі пероральні антикоагулянти, зокрема ривароксабан і апіксабан, найчастіше призначають для лікування гострої ВТЕ. В рандомізованих клінічних дослідженнях ривароксабан у дозі 15 мг 2 р/добу протягом 21 дня з подальшим переходом на 20 мг 1 р/добу, а також апіксабан у дозі 10 мг 2 р/добу протягом 7 днів із подальшим переходом на 5 мг 2 р/добу не поступалися антагоністам вітаміну K за ефективністю (ризиком рецидиву ВТЕ) [8, 9]. У цих дослідженнях комбінована кінцева точка, що включала великі кровотечі та клінічно значущі невеликі кровотечі, зареєстрована в 4,3% пацієнтів, які отримували апіксабан, порівняно з 9,7% серед хворих, котрі застосовували антагоністи вітаміну K [9]. Для ривароксабану цей показник становив 8,1% і дорівнював такому в групі антагоністів вітаміну K [8]. Припускалося, що відмінності між терапією апіксабаном і ривароксабаном щодо ризику клінічно значущих кровотеч можуть бути пов’язані з неоднорідністю популяцій пацієнтів і відмінностями в дизайні досліджень [8, 9]. Через відсутність досліджень, у яких безпосередньо порівнювалися ривароксабан і апіксабан щодо ризику кровотеч, у сучасних клінічних рекомендаціях не надають переваг жодному із цих антикоагулянтів [1, 7]. З метою порівняння профілів безпеки апіксабану та ривароксабану в пацієнтів із гострою ВТЕ було проведено дослідження Comparison of Bleeding Risk between Rivaroxaban and Apixaban (COBRRA).

Методи

Дизайн дослідження

Це прагматичне міжнародне дослідження з дизайном PROBE (prospective, randomized, open-label, blinded end-point – проспективне рандомізоване відкрите дослідження із засліпленою оцінкою кінцевих точок), у якому порівнювали апіксабан і ривароксабан у пацієнтів із гострою ВТЕ.

Характеристика учасників дослідження

До дослідження залучили дорослих пацієнтів (≥18 років) із симптоматичною гострою ВТЕ. Критеріями включення були симптоматичний гострий проксимальний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок або сегментарна чи більш проксимальна тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), а також готовність надати інформовану згоду.

Пацієнтів не допускали до участі в дослідженні, якщо вони отримували терапевтичну антикоагулянтну терапію понад 72 год безпосередньо перед візитом включення або мали ниркову недостатність із кліренсом креатиніну <30 мл/хв за формулою Кокрофта – Голта [10]. Серед інших критеріїв виключення: будь-які протипоказання до застосування ривароксабану чи апіксабану, визначені лікарем, включно з, але не обмежуючись, активною кровотечею; активним онкологічним захворюванням [11]; масою тіла >120 кг – відповідно до рекомендацій, чинних на момент розробки дизайну дослідження [12]; відомими захворюваннями печінки (клас B або C за Чайлдом – П’ю); застосуванням препаратів із клінічно значущими лікарськими взаємодіями; вагітністю чи грудним вигодовуванням, а також наявністю інших показань до тривалої антикоагулянтної терапії, наприклад фібриляції передсердь.

Пацієнтів, які відповідали критеріям включення, рандомізували в співвідношенні 1:1 для отримання 3-місячної терапії ривароксабаном у дозі 15 мг 2 р/добу протягом 21 дня з подальшим переходом на 20 мг 1 р/добу або апіксабаном у дозі 10 мг 2 р/добу протягом 7 днів із подальшим переходом на 5 мг 2 р/добу.

Лікарі-дослідники та пацієнти були поінформовані щодо призначеного лікування. Хворі отримували рецепти на призначений препарат для подальшого придбання в аптеках за місцем проживання. Члени незалежного центрального комітету з оцінки кінцевих точок і статистики не мали інформації щодо розподілу лікування. Візити в межах дослідження проводили під час включення, через 2 тиж (допустиме відхилення ±1 тиж) і через 3 міс після рандомізації.

Кінцеві точки дослідження

Первинною кінцевою точкою була клінічно значуща кровотеча – комбінований показник, що включав великі кровотечі (ВК) або клінічно значущі невеликі кровотечі відповідно до визначення International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). ВК визначалася як явна кровотеча, що виникла в критичній ділянці, супроводжувалася зниженням рівня гемоглобіну щонайменше на 2 г/дл, потребувала переливання ≥2 доз еритроцитарної маси або сприяла настанню смерті [13]. Клінічно значуща невелика кровотеча визначалася як кровотеча, що не відповідала критеріям ВК, але відповідала щонайменше одному з таких критеріїв: потребувала медичного втручання з боку медичного працівника, призводила до госпіталізації або підвищення рівня надання медичної допомоги чи ставала причиною очної консультації медичного працівника [14].

Вторинні кінцеві точки включали окремі компоненти первинної кінцевої точки, а також рецидив симптоматичної ВТЕ (комбінований показник рецидиву тромбозу глибоких вен або рецидиву ТЕЛА) [15]. Інші вторинні кінцеві точки: смерть унаслідок кровотечі, смерть унаслідок рецидиву ВТЕ або від будь-якої причини, а також прихильність до лікування, яку оцінювали на кожному контрольному візиті. Всі кінцеві точки дослідження оцінювалися незалежним центральним комітетом, члени якого не володіли інформацією щодо призначеного лікування.

Статистичний аналіз

Дослідження було сплановане так, щоб забезпечити 80% статистичну потужність для виявлення зниження ризику клінічно значущих кровотеч на 33% при застосуванні апіксабану порівняно з ривароксабаном. Передбачалося, що первинна кінцева точка виникатиме в 5,4% пацієнтів групи апіксабану та у 8,1% хворих групи ривароксабану.

Первинну кінцеву точку – клінічно значущі кровотечі – аналізували в популяції intention-to-treat (ІТТ – пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваних препаратів). Для оцінки ризиків використовували відношення шансів, відносний ризик (ВР) і 95% довірчі інтервали (ДІ).

Вторинні кінцеві точки: ВК, клінічно значущі невеликі кровотечі, рецидив ВТЕ та смерть від будь-якої причини – оцінювали в популяції ІТТ.

Результати

Пацієнти

В період із 13 грудня 2017 року до 23 січня 2025 року в 32 центрах Канади, Австралії та Ірландії було рандомізовано 2760 пацієнтів. Із них 1370 хворих залучили до групи апіксабану, а 1390 – до групи ривароксабану. Після виключення 60 рандомізованих пацієнтів (2,2%) до аналізу в популяції ITT увійшли 1345 хворих групи апіксабану та 1355 пацієнтів групи ривароксабану.

Початкові демографічні та клінічні характеристики були добре збалансованими між групами лікування (табл. 1). Середній вік учасників становив 58,3 року, 1175 пацієнтів (43,5%) – жінки. Близько 10% хворих належали до неєвропеоїдних расових груп. У більшості пацієнтів (2087; 77,3%) ВТЕ була неспровокованою; у 1409 учасників (52,2%) спостерігався лише тромбоз глибоких вен, а в 1291 (47,8%) – ТЕЛА з тромбозом глибоких вен або без нього. Загалом 429 пацієнтів (15,9%) мали ВТЕ в анамнезі.

Таблиця 1. Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів на момент залучення до дослідження*
Характеристика	Апіксабан (n=1345)	Ривароксабан (n=1355)
Вік, років	58,0±16,3	58,5±15,8
Жіноча стать, n (%)	597 (44,4)	578 (42,7)
Расова або етнічна група, n (%)¹
Європеоїдна	1182 (87,9)	1218 (89,9)
Темношкірі	51 (3,8)	44 (3,2)
Азіати	36 (2,7)	31 (2,3)
Латиноамериканці	21 (1,6)	13 (1,0)
Корінне населення	8 (0,6)	4 (0,3)
Інші	38 (2,8)	35 (2,6)
Країна, n (%)
Канада	1244 (92,5)	1254 (92,5)
Австралія	100 (7,4)	98 (7,2)
Ірландія	1 (0,1)	3 (0,2)
Маса тіла, кг	85,9±16,4	85,2±15,8
Індекс маси тіла²	29,1±5,2	28,9±5,1
Кліренс креатиніну
Загалом, мл/хв	107,1±38,8	105,6±38,3
<50 мл/хв, n (%)	60 (4,5)	63 (4,6)
Продовження антитромбоцитарної терапії, n (%)	36 (2,7)	35 (2,6)
Діагноз ВТЕ, що став підставою для залучення до дослідження, n (%)³
Лише тромбоз глибоких вен	691 (51,4)	718 (53,0)
Тромбоемболія легеневої артерії з тромбозом глибоких вен або без нього	654 (48,6)	637 (47,0)
Спровокована ВТЕ⁴	322 (23,9)	290 (21,4)
Неспровокована ВТЕ	1022 (76,0)	1065 (78,6)
ВТЕ в анамнезі, n (%)⁵	210 (15,6)	219 (16,2)
Примітки: * пацієнтів рандомізували в співвідношенні 1:1 для отримання 3-місячної терапії ривароксабаном у дозі 15 мг 2 р/добу протягом 21 дня з подальшим переходом на 20 мг 1 р/добу або апіксабаном у дозі 10 мг 2 р/добу протягом 7 днів із подальшим переходом на 5 мг 2 р/добу. Дані наведені як середнє значення ± стандартне відхилення (SD). Сума відсотків може не дорівнювати 100 через округлення; ¹ расова та етнічна належність повідомлялися пацієнтами самостійно; ² індекс маси тіла розраховували як масу тіла в кілограмах, поділену на квадрат зросту в метрах; ³ діагноз ВТЕ, що став підставою для залучення до дослідження, – діагноз, який спричинив участь пацієнта в дослідженні; ⁴ спровокованою вважали ВТЕ, пов’язану з оперативним втручанням, госпіталізацією, травмою, переломом ноги або іммобілізацією нижньої кінцівки, іммобілізацією протягом щонайменше 3 днів, терапією естрогенами, вагітністю або післяпологовим періодом; ⁵ ВТЕ в анамнезі означала наявність ВТЕ до розвитку тромботичної події, яка стала підставою для залучення до дослідження.

Первинна та ключові вторинні кінцеві точки

Клінічно значущі кровотечі протягом 3-місячного періоду дослідження виникли в 44 із 1345 пацієнтів (3,3%) у групі апіксабану та в 96 із 1355 хворих (7,1%) у групі ривароксабану (ВР 0,46; 95% ДІ 0,33-0,65; p<0,001) (табл. 2, рис. 1). У додатковому аналізі чутливості із застосуванням узагальненої лінійної змішаної моделі скоригований граничний ВР становив 0,45 (95% ДІ 0,32-0,64).

Рис. 1. Частота клінічно значущих кровотеч при прийомі ривароксабану та апіксабану протягом 90 днів

Таблиця 2. Клінічні наслідки протягом періоду дослідження
Кінцева точка	Апіксабан (n=1345)	Ривароксабан (n=1355)	ВР (95% ДІ)*
Первинна кінцева точка
Клінічно значущі кровотечі**	44 (3,3)	96 (7,1)	0,46 (0,33-0,65)***
Вторинні кінцеві точки
Великі кровотечі	5 (0,4)	32 (2,4)	0,16 (0,06-0,40)
Клінічно значущі невеликі кровотечі	39 (2,9)	67 (4,9)	0,59 (0,40-0,86)
Смерть унаслідок кровотечі	0	0	–
Рецидив симптоматичної ВТЕ	15 (1,1)	14 (1,0)	1,08 (0,52-2,23)
Смерть унаслідок рецидиву ВТЕ	0	0	–
Смерть від будь-якої причини	1 (0,1)	4 (0,3)	0,25 (0,03-2,26)
Примітки: * аналіз вторинних кінцевих точок не коригували з урахуванням множинності порівнянь, тому ширину ДІ не слід використовувати замість статистичного тестування гіпотез; клінічно значущі кровотечі визначалися як комбінований показник масивних кровотеч або клінічно значущих невеликих кровотеч; * p<0,001 для порівняння груп апіксабану та ривароксабану.

ВК виникли в 5 пацієнтів (0,4%) у групі апіксабану та в 32 хворих (2,4%) у групі ривароксабану (ВР 0,16; 95% ДІ 0,06-0,40). Усі випадки ВК у групі апіксабану супроводжувалися зниженням рівня гемоглобіну або потребували переливання крові. У групі ривароксабану ВК у 28 пацієнтів зумовлювали зниження рівня гемоглобіну або потребували гемотрансфузії, а у 4 пацієнтів – пов’язувалися із кровотечею в критичну ділянку чи орган. Випадків смерті внаслідок кровотечі в жодній із груп зафіксовано не було.

Клінічно значущі невеликі кровотечі виникли в 39 пацієнтів (2,9%), які отримували апіксабан, та в 67 хворих (4,9%), котрі застосовували ривароксабан (ВР 0,59; 95% ДІ 0,40-0,86). Найпоширенішими типами клінічно значущих невеликих кровотеч у групі апіксабану були вагінальні кровотечі (2,7% пацієнтів) і кровотечі зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (0,6%), тоді як у групі ривароксабану – вагінальні кровотечі (3,8%), гематурія (1,3%) і кровотечі зі ШКТ (1,0%). Рецидив симптоматичної ВТЕ виник у 15 пацієнтів (1,1%) у групі апіксабану та в 14 (1,0%) у групі ривароксабану (ВР 1,08; 95% ДІ 0,52-2,23) (рис. 2). Смерть від будь-якої причини зафіксували в 1 пацієнта (0,1%) у групі апіксабану та в 4 пацієнтів (0,3%) у групі ривароксабану (ВР 0,25; 95% ДІ 0,03‑2,26). Випадків смерті, пов’язаних із рецидивом ВТЕ, в жодній із груп не зареєстровано.

Рис. 2. Рецидив ВТЕ при прийомі ривароксабану та апіксабану

Прихильність до лікування

Під час кожного контрольного візиту за допомогою серії запитань, розроблених для оцінки прихильності до лікування різними способами, фіксували дотримання терапії за повідомленнями пацієнтів. Повну прихильність до лікування спостерігали 65,7% пацієнтів у групі апіксабану та 75,1% хворих у групі ривароксабану.

Безпека

Серйозні небажані явища, не пов’язані з кровотечами або венозним тромбозом, виникли в 36 пацієнтів (2,7%) у групі апіксабану та в 30 хворих (2,2%) у групі ривароксабану.

Обговорення

В цьому дослідженні прямі пероральні антикоагулянти апіксабан і ривароксабан порівнювали щодо ризику кровотеч у пацієнтів із гострою ТЕЛА або проксимальним тромбозом глибоких вен. Результати дослідження показали, що апіксабан (у дозі 10 мг 2 р/добу протягом 7 днів із подальшим переходом на 5 мг 2 р/добу) мав переваги над ривароксабаном (у дозі 15 мг 2 р/добу протягом 21 дня з подальшим переходом на 20 мг 1 р/добу) щодо первинної кінцевої точки – клінічно значущих кровотеч, які включали ВК та клінічно значущі невеликі кровотечі, протягом 3-місячного періоду дослідження. Водночас між групами не спостерігалося суттєвих відмінностей щодо ризику рецидиву ВТЕ.

В сучасних клінічних настановах рекомендують прямі пероральні антикоагулянти як терапію першої лінії при гострій ВТЕ, оскільки ці препарати мають кращий профіль безпеки порівняно з антагоністами вітаміну K [1, 7, 18]. Водночас відсутність прямих проспективних порівняльних досліджень обмежувала можливість надання рекомендацій щодо переваг апіксабану або ривароксабану. Мінімізація ризику кровотеч під час лікування є важливим аспектом ведення пацієнтів із гострою ВТЕ [19].

У ключових реєстраційних дослідженнях апіксабану та ривароксабану спостерігалися відмінності щодо ризику клінічно значущих кровотеч порівняно з антагоністами вітаміну K, тоді як ризик рецидиву тромбозу залишався схожим [8, 9]. Це стало підставою для детальнішого аналізу можливих причин відмінностей у ризику кровотеч з урахуванням дизайну досліджень і характеристик учасників [20, 21].

Результати дослідження COBRRA підтвердили нижчий ризик клінічно значущих кровотеч при застосуванні апіксабану порівняно з антагоністами вітаміну K, що раніше було продемонстровано в дослідженні AMPLIFY [9]. У цьому дослідженні частота клінічно значущих кровотеч протягом 3 міс виявилася значно нижчою в групі апіксабану порівняно із групою ривароксабану. Найчастішими типами кровотеч у групі апіксабану були вагінальні кровотечі (2,7% пацієнтів) і кровотечі з ШКТ (0,6%), причому частота вагінальних кровотеч була нижчою, ніж у дослідженні AMPLIFY (5,4%) [9, 22]. У групі ривароксабану найчастішими типами кровотеч виявилися вагінальні кровотечі (3,8% пацієнтів), гематурія (1,3%) і кровотечі зі ШКТ (1,0%). Частота вагінальних кровотеч в групі ривароксабану також була нижчою, ніж у дослідженнях EINSTEIN (9,5%) [8, 22].

Це дослідження не пояснює причин відмінностей у ризику кровотеч між пацієнтами, які отримували апіксабан, і тими, хто отримував ривароксабан. Прихильність до антикоагулянтної терапії через 3 міс була нижчою в групі апіксабану порівняно із групою ривароксабану (65,7 проти 75,1%). Водночас частота рецидиву ВТЕ протягом 3-місячного періоду дослідження становила ≈1% в обох групах. Попри це, акцент на дотриманні антикоагулянтної терапії та обговорення з пацієнтами можливих бар’єрів до прихильності залишаються важливими складовими ведення гострої ВТЕ.

В дослідженні відмінності в ризику клінічно значущих кровотеч можуть пов’язуватися з режимом дозування ривароксабану, оскільки більшість відмінностей спостерігалася протягом перших 3 тиж лікування – у період, коли ривароксабан застосовували в дозі, що на 50% перевищувала підтримувальну. Незважаючи на це, ризик рецидиву ВТЕ залишався схожим у двох групах лікування. Для підтвердження того, чи впливав режим дозування ривароксабану на ризик кровотеч, необхідні подальші клінічні дослідження. Результати щодо первинної кінцевої точки були узгодженими у всіх попередньо визначених підгрупах. 3-місячна смертність в обох групах була низькою, що також узгоджується з раніше опублікованими даними [23].

Дані збирали лише протягом перших 3 міс антикоагулянтної терапії, тому невідомо, чи зберігаються відмінності в ризику кровотеч у триваліші терміни. Використані в дослідженні критерії кровотеч не враховували використання ресурсів системи охорони здоров’я для лікування кровотеч, а також не оцінювали сприйняття пацієнтами клінічної тяжкості кровотеч і їхнього впливу на якість життя.

Додаткові обмеження: виключення хворих із масою тіла >120 кг відповідно до рекомендацій ISTH, актуальних на момент розробки дизайну дослідження [12], що обмежує доступність даних для пацієнтів із надмірною масою тіла або ожирінням. Також у дослідження не включали осіб з онкоасоційованим тромбозом, оскільки на момент розробки дизайну стандартом лікування залишалися низькомолекулярні гепарини. Ключові реєстраційні дослідження апіксабану та ривароксабану в цій популяції були завершені вже після початку дослідження COBRRA.

Популяція дослідження мала обмежене расове та етнічне різноманіття. Крім того, дослідження не мало достатньої статистичної потужності для виявлення відмінностей щодо ризику рецидиву ВТЕ. Отримані результати не слід екстраполювати на інші клінічні ситуації, зокрема на подовжену вторинну профілактику ВТЕ із застосуванням повних або знижених доз прямих пероральних антикоагулянтів, онкоасоційовану гостру ВТЕ чи фібриляцію передсердь.

У пацієнтів із гострою ВТЕ ризик клінічно значущих кровотеч через 3 міс виявився значно нижчим при застосуванні апіксабану порівняно з ривароксабаном.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури доступний в оригінальній публікації.

Адаптований переклад Ганни Кирпач

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (622), 2026 р

Джерело: Castellucci L. A., Chen V. M., Kovacs M. J. et al. Bleeding Risk with Apixaban vs. Rivaroxaban in Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med., 2026; 394 (11): 1051-1060. doi:10.1056/NEJMoa2510703.