5 грудня, 2024

Високодозова статинотерапія або комбіноване лікування статинами у пацієнтів із високим та дуже високим серцево-судинним ризиком: «за» та «проти» на думку експертів

Ініціація лікування статинами чи комбінацією статину з езетимібом – один із найважливіших аспектів гіполіпідемічної терапії (ГЛТ). Важливо зазначити, що у певних групах пацієнтів навіть високоінтенсивної статинотерапії може бути недостатньо для досягнення цільових рівнів холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). У цьому контексті актуальним є запитання: що саме є ефективною популяційною ліпідознижувальною стратегією – монотерапія статином чи комбінація статину й езетимібу? Це та інші важливі питання розглянули вітчизняні фахівці під час майстер-класу «Серцево-судинні захворювання і коморбідність – погляд експертів різних спеціальностей» у межах Фахової школи, що відбулася цьогоріч у березні в форматах офлайн та онлайн під егідою Всеукраїнської асоціації кардіологів України.

Високодозова монотерапія статинами

Сергій Володимирович Романенко, лікар-кардіолог, к.мед.н., зауважив, що пацієнтові після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) доцільно призначити високоінтенсивний статин – розувастатин у дозі 40 мг (препарат Клівас^®), що можна обґрунтувати за допомогою щонайменше чотирьох тез.

Теза № 1: для статинів характерне більш значуще зниження ризику несприятливих подій порівняно із нестатиновими гіполіпідемічними препаратами.

Це твердження підкріплене результатами відомих рандомізованих клінічних досліджень (РКД) (рис. 1). Так, у дослідженні 4S навіть статин помірної інтенсивності (симвастатин) сприяв зменшенню загальної смертності на 30%. Окрім того, у випробуванні JUPITER застосування розувастатину в дозі 20 мг в межах первинної профілактики (коли набагато складніше досягти кінцевої точки) асоціювалося зі зниженням серцево-судинної (СС) смертності, ІМ, інсульту, нестабільної стенокардії та реваскуляризації на 44%. Своєю чергою у дослідженні IMPROVE-IT додавання до статину езетимібу в популяції пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС), що була подібною до такої у випробуванні 4S, зумовило лише 6% додаткового зниження ризику.

Рис. 1. Зниження ризику кінцевих точок на тлі ГЛТ у РКД
Примітка: Адаптовано за Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (2015)

Теза № 2: універсальність ефекту щодо поліпшення прогнозу підтверджено в дослідженнях статинів, незалежно від статі, вихідного СС-ризику та анамнезу СС-подій, порівняно із нестатиновими гіполіпідемічними препаратами.

Результати метааналізу 27 РКД продемонстрували безумовну перевагу як статинотерапії високої інтенсивності порівняно із помірною, так і статину порівняно із плацебо (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, 2015). Натомість у дослідженні IMPROVE-IT додавання езетимібу до симвастатину було ефективним у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД), які становили лише 27% від загальної вибірки (Cannon et al., 2015).

Як зазначив спікер, певний інтерес представляє спроба ранжувати пацієнтів у вторинній профілактиці за додатковими факторами СС-ризику. Зазвичай, якщо хворий переніс СС-подію, він належить до групи дуже високого ризику. Водночас по додатковому балу нараховується, якщо пацієнт має один або кілька додаткових факторів ризику, як-то серцева недостатність, артеріальна гіпертензія (АГ), вік ≥75 років, ЦД, інсульт в анамнезі, аортокоронарне шунтування в анамнезі, захворювання периферичних артерій, швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,72м², куріння. Додавання езетимібу у вторинній профілактиці продемонструвало ефективність у 25% осіб від загальної вибірки хворих із множинними (>3) чинниками ризику, що також підкреслює доцільність монотерапії статином високої інтенсивності як пріоритетної загальної популяційної стратегії (Bohula et al., 2017).

Теза № 3: для статинотерапії від помірної до високої інтенсивності доведений прямий зв’язок між впливом на ХС ЛПНЩ та зниженням ризику СС-подій.

Справа у тому, що саме для статинів доведено прямий причинно-наслідковий зв’язок щодо зниження ХС ЛПНЩ та поліпшення прогнозу. Це підтверджено метааналізом 27 РКД як у межах первинної, так і вторинної профілактики (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, 2015). Кожне зниження на 1 ммоль/л, якого вдається досягти за допомогою статинотерапії, сприяє зменшенню атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (ССЗ) щонайменше на 20%. Це стосується коронарних подій (-25%), реваскуляризації артерій будь-якого судинного басейну (-25%) та атеротромботичних інсультів (-20%). Натомість додавання езетимібу асоційоване із додатковим зниженням рівня ХС ЛПНЩ на 24%, що екстраполювалося у зниження первинної кінцевої точки лише на 6% (див. рис. 1).

У рандомізованому відкритому дослідженні RACING за участю 3780 пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ вивчали ефективність монотерапії розувастатином (20 мг) та комбінації розувастатину (10 мг) й езетимібу (10 мг) в межах вторинної профілактики. Первинна кінцева точка включала СС-смерть, нефатальні ІМ та інсульт. Згідно із результатами, комбінована терапія на всіх етапах дослідження впродовж трьох років забезпечила набагато кращий контроль ліпідів (ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л) порівняно із групою розувастатину (72‑75 vs 55‑60%, відповідно); але це не сприяло більш вагомому зниженню частоти СС-подій (первинна кінцева точка – 9,1 та 9,9% відповідно) (Kim et al., 2022). Отримані дані можна пояснити плейотропними ефектами статинів.

Теза № 4: головні плейотропні ефекти статинів передбачають антиагрегантну та протизапальну дію, а також поліпшення функції ендотелію.

Вплив ГЛТ на рівні С-реактивного білка (СРБ) вивчався у комплексному метааналізі РКД. Було встановлено, що за статинотерапії він є найбільшим та найпотужнішим, при цьому деякі класи нестатинових ліпідознижувальних препаратів навіть дещо підвищували дані показники (рис. 2) (Xie et al., 2024).

Рис. 2. Вплив гіполіпідемічних засобів на рівні СРБ

Рис. 2. Вплив гіполіпідемічних засобів на рівні СРБ
Примітка: ЖК – жирні кислоти, іPCSK9 – інгібітор пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9, іCETP – інгібітор білка-переносника ефіру ХС.
Адаптовано за Xie et al. (2024)

Сергій Володимирович наголосив, що у контексті плейотропного, зокрема протизапального, ефекту слід згадати дослідження JUPITER, в якому Розувастатин у дозі 20 мг використовували насамперед як протизапальний засіб, адже головним критерієм включення був підвищений рівень СРБ (>2 мг/л) на тлі помірної дисліпідемії (ХС ЛПНЩ <3,4 ммоль/л). Було показано, що високодозовий статин майже вдвічі знижував ризик комбінованої кінцевої точки, що включала ІМ, інсульт, реваскуляризацію або СС-смерть (Ridker et al., 2008).

Що стосується місця комбінації статину й езетемібу в сучасних клінічних настановах, у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC, 2019) зазначено, що першим кроком лікування дисліпідемії має бути титрування дози статину до максимальної або максимально переносимої (рис. 3). Своєю чергою у рекомендаціях ESC (2019) щодо ведення пацієнтів із ГКС другим кроком передбачене додавання комбінованої терапії з різним класом показань залежно від клінічної ситуації у разі недосягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ на тлі приймання статинів високої інтенсивності (рис. 4).

Рис. 3. Алгоритм лікування дисліпідемій
Примітка: Адаптовано за ESC (2019)

Рис. 4. ГЛТ у хворих на ГКС
Примітка: Адаптовано за 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes: Developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2023; 7: 3720-3826; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad191.

Аналогічну тезу сформульовано у рекомендаціях щодо лікування ССЗ у пацієнтів із ЦД: саме статини рекомендовані як препарати першої лінії (I, A), а езетиміб розглядається у разі недосягнення цільових рівнів на тлі монотерапії статинами (I, B) (ESC, 2023). При цьому не можна відкидати певних клінічних ситуацій, коли комбіноване лікування є пріоритетним, зокрема при хронічній хворобі нирок (ХХН) та сімейній гіперхолестеринемії.

Таким чином, популяційною стратегією є застосування препарату Клівас^® (розувастатин) у дозі 20‑40 мг залежно від клінічної ситуації. Інший генеричний розувастатин також може бути призначений, але за умов підтвердженої біоеквівалентності оригінальному розувастатину та взаємозамінності, яку доведено для Клівасу (Зупанець та співавт., 2021).

Загалом для статинотерапії від помірної до високої інтенсивності доведеними є:

потужний вплив на ХС ЛПНЩ та прямо пов’язане із ним зниження ризику СС-подій;
універсальна дія, незалежно від анамнезу перенесених ССЗ, статі пацієнта й базового СС-ризику;
численні плейотропні ефекти.

На завершення С.В. Романенко підкреслив, що ініціація статинотерапії з подальшим можливим переходом на комбіноване лікування розглядається як перший крок у сучасних європейських рекомендаціях щодо контролю дисліпідемій, профілактики ССЗ, а також у пацієнтів із ГКС та ССЗ на тлі ЦД.

Місце комбінованої терапії в сучасних рекомендаціях у хворих із дуже високим СС-ризиком

Олена Акіндинівна Коваль, д.мед.н., професорка кафедри внутрішньої медицини 3 Дніпровського державного медичного університету, зазначила, що хворі групи дуже високого СС-ризику потребують призначення подвійної терапії статином та езетимібом, тоді як для пацієнтів екстремально високого ризику до цієї комбінації має бути доданий інгібітор пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9) (ESC, 2021).

При цьому до категорії пацієнтів екстремально високого ризику, що потребують досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ <1 ммоль/л, відносять осіб, які перенесли ГКС та мають іншу СС-катастрофу протягом останніх двох років, периферичний/багатосудинний атеросклероз (ураження різних судинних басейнів), багатосудинне ураження коронарних артерій, сімейну гіперхолестеринемію, ЦД із підвищенням СРБ (>3 мг/л) або ХХН (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,72 м²).

Отже відбулася зміна парадигми погляду на цю проблему. Необхідно відійти від концепцій «високодозова терапія» та «парадигма очікування і спостереження». Натомість слід призначати всім пацієнтам із дуже високим та надзвичайно високим ризиком комбіновану терапію як основний стандарт лікування. Це може значно покращити здоров’я населення в Європі (Kausik et al., 2022).

Зазначається, що у пацієнтів із ГКС попередня ГЛТ має бути успішною (див. рис. 4). Але зазвичай у клінічній практиці попереднє лікування у таких хворих потребує коригування, а саме додавання до статину езетимібу (як у дослідженні IMPROVE-IT). Отже, у реальних клінічних умовах попередня ГЛТ у даній популяції не приводить до бажаного результату.

Відповідно до рекомендацій ESC (2023) щодо лікування ССЗ у пацієнтів із ЦД, особи дуже високого ризику мають досягати цільового рівня ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л. При цьому відомо, що Україна належить до 4-го кластеру країн із дуже високим ризиком.

Далі Олена Акіндинівна звернула увагу на рекомендації з ведення пацієнтів із хронічною ішемічною хворобою серця (ІХС), а саме звіт Американської кардіологічної асоціації / Американського коледжу кардіологів (АНА/АСС) щодо клінічної практики. Він передбачає, що у хворих на ІХС із рівнем ХС ЛПНЩ ≤1,8 ммоль/л, які вважаються групою високого ризику та отримують статинотерапію із максимальною переносимістю, езетиміб може бути корисним для подальшого зниження ризику великих СС-подій (2а). При цьому зазначається, що соціально/популяційно значущим є застосування генеричної комбінації статину та езетимібу (Virani et al., 2023).

Важливо розуміти, які саме пацієнти належать до категорії дуже високого ризику, та якими є клінічні наслідки відсутності корекції лікування. Критеріями дуже високого ризику несприятливих атеросклеротичних подій є:

задокументовані ССЗ;
ЦД з ураженням органів-мішеней або одним великим фактором ризику;
тяжка ХХН;
SCORE >10%.

Відомо, що без належного лікування частота несприятливих атеросклеротичних подій зростає втричі (Grundi et al., 2022).

У дослідженні IMPROVE-IT комбінація езетимібу навіть із непотужним статином (симвастатин) значно знижувала ризик ІМ, ішемічного інсульту, сукупної кінцевої точки СС-смертності та великих судинних подій (Cannon et al., 2015). Зокрема, спостерігалося достовірне зниження ризику фатального ІМ, яке навіть було більш значущим, ніж зниження ризику нефатального ІМ (на 16 та 13% відповідно), що є важливим нюансом для клінічної практики. Також у групі статин + езетиміб відзначалося зниження ризику ургентної реваскуляризації (≥30 днів після рандомізації) на 19%, ризику будь-якого інсульту – на 14% та ішемічного інсульту – на 21%. В цьому контексті варто зауважити, що монотерапія статинами не сприяє суттєвому зниженню ризику інсульту, на відміну від комбінованого лікування.

Окрім зазначених результатів у дослідженні IMPROVE-IT також було показано, що у групі комбінованої терапії (статин + езетиміб) динаміка рівнів ХС ЛПНЩ виявилася вищою на 24%. Таким чином, поєднання статину з езетимібом асоціювалося із додатковою клінічною користю, яка була подібною у пацієнтів із вищим рівнем ХС ЛПНЩ на початку дослідження. Хворі на ЦД мали найбільш значуще зниження ризику ІМ (24%) та ішемічного інсульту (39%). Також комбінована терапія забезпечувала кращі результати в осіб із багатосудинним атеросклерозом.

Як зауважила професорка, вочевидь, значної уваги вартують пацієнти із дуже високим ризиком у популяції хворих на ІХС в Україні. Чи вирішить це питання монотерапія статинами?

Згідно із даними реєстрів CLARIFE та GO-OD, на ЦД страждає кожен п’ятий українець (18%), на ІМ – 81%, на дисліпідемію – 76%, що відповідає дуже високому загальному ризику (Пархоменко, Лутай, 2013). При цьому з 1529 хворих на ІХС із метою дисліпідемії статини отримували 78,14% осіб, зокрема середню дозу аторвастатину (24,8 мг) – 38,8%, розувастатину (18,3 мг) – 51,1%, симвастатину (24 мг) – 10% (GO-OD, 2021).

Проте доцільно зазначити, що можливості звичайних ліпідознижувальних препаратів не завжди дозволяють досягти цільових рівнів ліпідів. Так, помірна статинотерапія забезпечує зниження ХС ЛПНЩ на 30%, натомість інтенсивна статинотерапія з езетимібом дозволяє підвищити цей показник до 65% (таблиця).

Таблиця. Інтенсивність ГЛТ
Терапія	Зниження ХС ЛПНЩ
Помірна статинотерапія	30%
Інтенсивна статинотерапія	50%
Інтенсивна статинотерапія + езетиміб	65%
іPCSK‑9	60%
іPCSK‑9 + інтенсивна статинотерапія	75%
іPCSK‑9 + інтенсивна статинотерапія + езетиміб	85%
Примітка: Адаптовано за ESC (2019)

Розрахунок дози розувастатину та ефективності лікування демонструє, що подвоєння дози додатково додає ще 15%, а отже, навіть доза розувастатину 40 мг дозволить досягти рівня ХС ЛПНЩ близько 2,04 ммоль/л, що не відповідає цільовому (застосування симвастатину 40 мг здатне забезпечити ХС ЛПНЩ лише на рівні 3,1 ммоль/л).

Згідно із результатами окремих досліджень, в яких порівнювали ефективність різних режимів комбінованого лікування та монотерапії щодо зниження ХС ЛПНЩ (n=12 427), застосування розувастатину (10, 20 мг) з езетимібом (10 мг) сприяло досягненню ліпідних цілей у 94% пацієнтів порівняно із 79% у групі монотерапії розувастатином.

За оцінками інтенсифікації лікування із використанням стратегій на основі статинів й езетимібу, саме поліпіл статин + езетиміб у фіксованих дозах асоційований зі значною користю та її зростанням у різних групах населення щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ та запобігання розвитку серйозних несприятливих СС-подій (МАСЕ) порівняно зі звичайним режимом (ESC/EAS, 2019; Farnier et al., 2022).

На основі бази даних дослідження глобального тягаря хвороб Інституту показників і оцінки здоров’я (IHME) було розроблено імітаційну модель із п’ятирічним горизонтом (2020‑2024 рр.), що включала:

сценарій «бізнес-як-звичайний» (монотерапія статинами), що представляв статус-кво;
сценарій втручання‑1, що представляв лікування статином і езетимібом як окремими препаратами;
сценарій втручання‑2, що представляв терапію статином або статином разом з езетимібом як комбінацією фіксованих доз.

MACE визначали як сукупність ІМ, ішемічного інсульту та СС-смерті. Середній популяційний рівень ХС ЛПНЩ знизився із 4,25 ммоль/л у сценарії монотерапії статином до 3,65 ммоль/л і 3,59 ммоль/л у сценаріях втручання‑1/2. Порівняно із монотерапією статином сценарії втручання‑1/2 сприяли відносному зниженню кількості MACE на 5,4 і 6,4% відповідно, що становило ~3,7 і 4,4 млн MACE, яким можна запобігти протягом п’яти років (рис. 5).

Рис. 5. Розподіл рівнів ХС ЛПНЩ протягом 5 років у загальній популяції пацієнтів
Примітка: Адаптовано за Farnier et al. (2022)

Підсумовуючи наведене, О.А. Коваль підкреслила, що пацієнти із хронічною ІХС, ЦД, ХХН, сімейною гіперхолестеринемією, а тим паче після ГКС у клінічній практиці мають дуже високий ризик атеросклеротичних несприятливих СС-подій, навіть попри поширену статинотерапію.

Раннє комбіноване лікування потужним статином (розувастатином) та езетимібом являє собою ефективний підхід для досягнення сучасних ліпідних цілей з метою зниження частоти подальших атеросклеротичних несприятливих СС-подій. Він підтримується рекомендаціями 2021‑2023 рр. (ESC, ACC/AHA) для цієї численної когорти хворих та розглядається як популяційно значущий за даними математичного прогнозування. Зокрема, терапевтично доведено ефективність фіксованої комбінації розувастатину в дозах 10, 20 мг та езетимібу в дозі 10 мг (Клівас^® Плюс).

Висновки

Призначення статинів (розувастатину) є ефективною стратегією ліпідознижувальної терапії. У хворих групи дуже високого ризику для запобігання розвитку несприятливих СС-подій лікування слід розпочинати із комбінованої терапії статином та езетимібом, при цьому оптимальним є поєднання розувастатину з езетимібом. Обидві опції є популярними у різних, зокрема, великих популяціях хворих.

Підготувала Олександра Демецька

UA-CARD-PUB-102024-116

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 5 (96) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 5 (96) 2024 р.