11 січня, 2025

Тригліцериди, ремнанти і резидуальний кардіометаболічний ризик – місце фібратів у лікуванні атерогенної дисліпідемії

Автори:

Лале Токгозоглу (Lale Tokgozoglu), д.мед.н., професорка (Університет Хаджеттепе, Анкара, Туреччина), колишня президентка Європейського товариства з вивчення атеросклерозу (EAS), Олена Іванівна Мітченко, д.мед.н., професор, завідувач відділу ендокринної кардіології та дисліпідемій ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ)

Цьогоріч у вересні в м. Києві відбулася визначна медична подія. XXV Національний конгрес кардіологів України зібрав тисячі лікарів різних спеціальностей для обговорення актуальних тем і нових підходів до діагностики та лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ). На особливу увагу заслуговував круглий стіл, присвячений проблемам резидуального кардіометаболічного ризику в пацієнтів з атерогенною дисліпідемією (ДЛП). Учасники заходу, зокрема Лале Токгозоглу (Туреччина) та Олена Іванівна Мітченко (Україна), висвітлили сучасні підходи до терапії ДЛП та підкреслили важливість використання фібратів у зниженні ризику серцево-судинних (СС) ускладнень.

Сучасні підходи до зниження СС-ризику в пацієнтів з атерогенною ДЛП

Лале Токгозоглу (Lale Tokgozoglu), д.мед.н., професорка (Університет Хаджеттепе, Анкара, Туреччина), колишня президентка Європейського товариства з вивчення атеросклерозу (EAS), зауважила, що сучасний спосіб життя багатьох людей у всьому світі призводить до розвитку нездорових моделей поведінки, внаслідок чого у них не вдається досягти цільових показників СС-здоров’я. Великий метааналіз, який включав понад 2,5 млн осіб зі 104 країн світу, показав, що поширеність ДЛП як фактора ризику ССЗ досягає 34%, артеріальної гіпертензії (АГ) – 29%, цукрового діабету (ЦД) – 12%, ожиріння – 17%, неналежної фізичної активності – 26%, неправильного харчування – 34%, куріння – 15% та недостатнього сну – 38% (Lоpez-Bueno et al., 2024). Накопичення зазначених чинників ризику призводить до розвитку кардіо-рено-метаболічного синдрому із негативними наслідками для серця та нирок, такими як атеросклеротичне ураження судин, серцева недостатність і хронічна хвороба нирок (Chiadi, 2021).

Сьогодні уявлення про атеросклероз дещо змінилися. Нажаль, він усе ще залишається «вбивцею» номер один серед дорослого населення. Найбільший тягар атеросклерозу несуть країни, що розвиваються. Пацієнти жіночої статі, молодого віку, різного етнічного походження та літні хворі все частіше страждають на гострий коронарний синдром. Вже достовірно відомо, що запалення і ліпопротеїни, збагачені тригліцеридами (ЛЗТГ), мають причинно-наслідковий зв’язок з атеросклерозом. Нативні або атерогенні ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) стимулюють атерогенез, який може прогресувати до утворення бляшки. Єдиним позитивним доказовим результатом досліджень стосовно атеросклерозу є те, що він може регресувати, а заходи, спрямовані на модифікацію способу життя пацієнта, – модулювати патологічний процес (Libby, 2021).

Відомо, що всі аполіпопротеїни-В (апо-В), які можуть проникати в артеріальну стінку, є атерогенними. Ліпопротеїни, зокрема апо-B, що транспортують тригліцериди (ТГ) та холестерин (ХС) у кровообіг, синтезуються у печінці. Потрапляючи у плазму, ліпопротеїни зазнають метаболічних змін. Залишкові ліпопротеїни (ремнанти), що містять апо-B, здатні проникати у стінку судин, зумовлюючи розвиток атеросклеротичного ССЗ (АССЗ). Основний механізм атерогенезу – процесу формування атеросклеротичних уражень, полягає в тому, що ліпопротеїни малого розміру та низької щільності накопичуються в інтимі артерій. За їх взаємодії з ендотеліальними клітинами запускаються процес окислення та імунозапальна реакція. Внаслідок цього макрофаги поглинають окислені ліпопротеїни, утворюючи пінисті клітини, що своєю чергою сприяє формуванню атеросклеротичних бляшок (Ference et al., 2020).

Існують переконливі та послідовні докази із різних джерел, що ЛПНЩ є причиною атеросклеротичного захворювання судин. Саме тому ЛПНЩ – основний цільовий показник у настановах із лікування ДЛП та ССЗ. Сьогодні в Європі застосовуються більш суворі показники рівня ЛПНЩ, щоб усунути ризик, пов’язаний із ДЛП. На рисунку 1 показано, що якщо пацієнт має високий або дуже високий ризик, рекомендовано знизити рівень ЛПНЩ щонайменше на 50% від початкового рівня. Для осіб із дуже високим ризиком цільовий показник ЛПНЩ становить менш як 1,4 ммоль/л (ESC/EAS, 2019; Mach et al., 2020).

Рис. 1. Цільові рівні ХС ЛПНЩ відповідно до категорії ризику
Примітки: СГ – сімейна гіперхолестеринемія, ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації, ХХН – хронічна хвороба нирок, АТ – артеріальний тиск.
Адаптовано за рекомендаціями ESC/EAS (2019)

За словами професорки Токгозоглу, для того щоб досягти цільових рівнів ХС ЛПНЩ, рекомендовані корекція способу життя та призначення статинів, що є основою лікування. Якщо не вдається досягти мети, можна використовувати комбіновану терапію. До статинів можна додати езетиміб, інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9, бемпедоєву кислоту, інклісіран. У пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією додатково до статинів рекомендовано застосовувати ломітапід, евінакумаб або обіцетрапіб (Tokgozoglu et al., 2022).

Незважаючи на сучасні методи лікування, наразі все ще існує певний залишковий ризик АССЗ. Раніше вважалося, що це пов’язано із залишковим ХС, тому було встановлено суворіші цільові показники щодо рівня ЛПНЩ ≥2,6 ммоль/л. Однак виявилося, що повне усунення впливу ЛПНЩ недостатнє, оскільки наявні ризики, пов’язані з підвищеними показниками ТГ ≥1,7 ммоль/л та ліпопротеїну-а (Lp(a)) ≥50 мг/дл (Lawler et al., 2021). Таким чином, у лікуванні АССЗ важливо враховувати вплив сімейства атерогенних ліпопротеїнів на розвиток ССЗ та потрібно позбутися не лише ЛПНЩ як основного переносника ХС у плазмі крові, але й Lp(a) та ЛЗТГ (ремнантів). Lp(a) – це особливий вид ЛП, що містять апо(a), пов’язаний із підвищеним ризиком ССЗ, а ЛЗТГ є залишковими частинками, що утворюються після метаболізму хіломікронів та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) (Sniderman et al., 2019).

Далі постає запитання, яким чином охопити весь цей ризик за допомогою одного вимірювання. Якщо визначати апо-В або не-ліпопротеїни високої щільності (не-ЛПВЩ), оцінюватиметься ризик, асоційований із ХС ЛПНЩ, Lp(a) та ремнантами. Усі апo-B є атерогенними, 90% apo-B переноситься у складі ЛПНЩ. Не-ЛПВЩ включають всі ліпопротеїни, крім ЛПВЩ: ЛПНЩ, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ), ЛПДНЩ, Lp(a) та ремнанти (залишки хиломікронів і ЛПДНЩ). Тому в настановах основною метою лікування ДЛП вказане зниження рівня ЛПНЩ, а вторинною метою – не-ЛПВЩ та apo-B, які охоплюють усі атерогенні ліпопротеїни. Окрім досягнення цілі щодо ЛПНЩ, важливо також досягти цільових значень не-ЛПВЩ та апо-В.

Таким чином, маркерами атерогенного ризику, які використовуються для оцінки ризику ССЗ, є ЛПНЩ, не-ЛПВЩ та apo-B. Своєю чергою корекція рівнів не-ЛПВЩ та apo-B сприяє більш повному контролю над атерогенною ДЛП. Такий підхід допомагає у персоналізованому підборі терапії, враховуючи всі можливі атерогенні частинки (Rosenson et al., 2016).

Вже сьогодні доступна значна кількість публікацій, присвячених зв’язку не-ЛПВЩ із ССЗ. Дані міжнародного консорціуму ризиків ССЗ, який охоплює понад 500 тис. пацієнтів, показали прямо пропорційне зростання ризиків ССЗ залежно від збільшення вмісту ХС не-ЛПВЩ у крові. Така залежність зберігається як у чоловіків, так і в жінок, але ризик є дещо вищим у чоловіків при тих самих рівнях не-ЛПВЩ. Відносно безпечним вважається рівень не-ЛПВЩ до 3 ммоль/л. При збільшенні концентрації не-ЛПВЩ понад 3 ммоль/л ймовірність СС-подій значно зростає. Результати показали, що ХС не-ЛПВЩ є ключовим маркером ризику розвитку АССЗ, таких як інфаркт міокарда (ІМ) чи інсульт. Оцінка рівня не-ЛПВЩ може бути кращим результатом, ніж традиційного показника ЛПНЩ для аналізу та моніторингу ризику ССЗ (Brunner et al., 2019).

При детальному вивченні ліпідного обміну стає очевидним, що крім ЛПНЩ атерогенному ризику ССЗ також сприяють дрібні щільні ЛПНЩ та залишкові ліпопротеїни, що містять апo-B. Ці частинки, маючи менші розміри й вищу щільність, легше проникають у стінки судин, спричиняючи запальні процеси та формування атеросклеротичних бляшок. Ліпопротеїни печінкового та кишкового походження (зокрема, ЛПДНЩ і ЛППЩ) із часом трансформуються у ЛПНЩ, які поступово втрачають ТГ, але залишаються високоатерогенними. Таким чином, для зниження СС-ризику важливо враховувати всі фракції ЛП, що містять апo-B. Основну увагу потрібно приділяти малим щільним ЛПНЩ, оскільки вони є найбільш атерогенними через здатність проникати у судинну стінку та спричиняти запальні процеси (Ginsberg et al., 2021).

Саме рівень ТГ у крові виступає маркером наявності багатих на ТГ ремнантів, зокрема ЛПДНЩ, ЛППЩ натще та залишків хіломікронів після приймання їжі, оскільки безпосереднє вимірювання ремнантів є складним. Гіпертригліцеридемія (ГТГ) часто супроводжується збільшенням кількості ремнантних частинок, деякі з них мають виразну атерогенну дію. Таким чином, високий рівень ТГ у пацієнта свідчить про наявність атерогенних ремнантних частинок, що підвищує ризик ССЗ (Borеn et al., 2014).

Як підкреслила спікерка, сьогодні значення ремнантів дедалі зростає. У нормі більша частка апо-B міститься у ХС ЛПНЩ, але при інсулінорезистентних станах, таких як ЦД, ожиріння і метаболічний синдром (МС), рівень ремнантів підвищується. Поширеність ЦД зростає в усьому світі. Прогнозується, що у 2045 р. на ЦД хворітиме близько 700 млн людей (IDF, 2021). Поширеність ожиріння також зростає; за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ, 2017), до 2030 р. 1 млрд людей страждатиме на ожиріння.

Атерогенна ДЛП значно поширена за інсулінорезистентності (ІР), та у випадках, коли пацієнт має ожиріння, ЦД або МС, збільшується потік вільних жирних кислот. Це призводить до підвищення рівня ремнантів, які є похідними від ЛПДНЩ. У результаті також знижується вміст ЛПВЩ та утворюються дрібні частинки ЛПНЩ (Krauss et al., 2004).

Тривалий час підвищений рівень ТГ пов’язували із певною метаболічною дизрегуляцією. Вважається, що ГТГ впливає на такі фактори, як:

Виникнення та підтримання запалення (підвищення рівня інтерлейкінів, цитокінів).
Окислення (зростання рівня активних форм кисню).
Дисфункція ендотелію (зниження рівня оксиду азоту та вазореактивності).
Схильність до тромбозу (підвищення реактивності тромбоцитів та вироблення факторів коагуляції).
Експресія молекул адгезії (зростання ICAM‑1, VCAM‑1).
ІР (гіперглікемія, підвищення регуляції кінцевих продуктів глікації).
Стеатоз вісцеральних органів (наприклад, розширення епікардіальної жирової тканини).

Наразі з’являється все більше доказів того, що ТГ є безпосередньо атерогенними. Вони впливають на збільшення кількості дрібних щільних ЛПНЩ, залишкових ліпопротеїнів та зниження рівня ЛПВЩ (Toth, 2021).

Як відомо, ремнанти провокують запалення навіть сильніше, ніж ХС ЛПНЩ. Це було продемонстровано у копенгагенському дослідженні загальної популяції, де спостерігали залежність між рівнем ТГ у плазмі крові та рівнем С-реактивного білка (СРБ) – маркера системного запалення. Результати показали, що зі збільшенням вмісту ТГ у плазмі зростає концентрація СРБ, що відображає підвищену активність запалення. Крім того, випробування PESA, яке включало 3754 осіб середнього віку із низьким або помірним ризиком ССЗ, підтвердило цей зв’язок. У групі учасників із рівнем ТГ ≥1,7 ммоль/л ризик запалення судин був удвічі вищим, ніж у групі з ТГ <1,1 ммоль/л (p=0,003) (Raposeiras-Roubin et al., 2021; Varbo et al., 2013).

На додаток, нещодавно було проведено кілька досліджень із мендельською рандомізацією, в яких було показано, що залишкові ЛЗТГ (ремнанти) мають вищу атерогенність, ніж ЛПНЩ. Зокрема, аналіз виявив два кластери генів, які відіграють ключову роль у цьому процесі. Кластер 1: генетичні поліморфізми, що впливають на кліренс ремнантів через рецептори, пов’язані з підвищенням ризику ішемічної хвороби серця (ІХС). У пацієнтів зі зниженим кліренсом ремнантного ХС імовірність ІХС зростала на 33%. Кластер 2: поліморфізми, що впливають на швидкість ліполізу, сприяють накопиченню залишкових частинок із високим вмістом ТГ, що значно підвищує ризик АССЗ та ІХС. У цьому випадку ризик був ще вищим. Наведені дані підтверджують важливість зменшення вмісту ТГ і ремнантного ХС для зниження кардіоваскулярного ризику, особливо у пацієнтів із порушеннями ліпідного обміну (Björnson et al., 2023).

Результати низки досліджень свідчать про зв’язок збільшеної концентрації ремнантів із підвищеним ризиком смертності. Так, дані копенгагенського дослідження загальної популяції, яке включало 87 192 пацієнтів віком 20‑69 років із подальшим спостереженням протягом 13 років, підтвердили значний вплив рівня залишкового ХС на ризик смерті. Було продемонстровано, що в осіб із рівнем залишкового ХС ≥1,0 ммоль/л порівняно з <0,5 ммоль/л ймовірність летальних випадків через ССЗ зростала у 2,2 раза (р=0,0007). Своєю чергою смертність від раку не мала статистично значущого зв’язку (р=0,85), а ризик інших видів смертності зростав у 2,1 раза (р=0,0002). Такі дані підкреслюють необхідність терапії, спрямованої на зниження рівня залишкового ХС, щоб мінімізувати ризик СС-смерті та інших несприятливих подій (Wadström et al., 2023).

Крім того, ця ж група дослідників виявила, що ІМ, ішемічний інсульт і захворювання периферичних артерій тісніше корелюють із підвищеним рівнем залишкового ХС (ремнантів). Згідно із дослідженнями CGPS (n=106 938) та CCHS (n=13 974), збільшення кількості залишкового ХС ≥1,5 ммоль/л порівняно з <0,5 ммоль/л асоційоване зі значним підвищенням ризику таких захворювань, як:

ІМ: ризик зростав у 4,2 раза (CGPS) та у 2,6 раза (CCHS);
захворювання периферичних артерій: ризик зростав у 4,8 раза (CGPS) та у 4,9 раза (CCHS);
ішемічний інсульт: ризик зростав у 1,8 раза (CGPS) та у 2,1 раза (CCHS).

Ці дані підкреслюють важливість зниження рівня залишкового ХС для зменшення ймовірності СС-подій і захворювань периферичних артерій (Wadström et al., 2022).

В інших дослідженнях, таких як ARIC, MESA і CARDIA, шо включали 17 532 пацієнтів із періодом спостереження до 20 років, було показано, що ремнанти мають не менший вплив на ризик ССЗ, ніж ХС ЛПНЩ. Було виявлено, що підвищений рівень залишкового ХС, незалежно від показника ЛПНЩ, суттєво корелює із підвищеним ризиком АССЗ. Зокрема, пацієнти із рівнями залишкового ХС ≥0,6 ммоль/л демонстрували значно вищий відносний ризик АССЗ, навіть за умови ЛПНЩ <3,36 ммоль/л. Отже, слід прагнути знизити обидва показники –ЛПНЩ і залишковий ХС, оскільки вони чинять суттєвий вплив на стан СС-системи.

Ці результати підкреслюють необхідність комплексного підходу до зниження атерогенних ЛП, враховуючи як традиційні цільові показники, так і ремнанти, які раніше могли бути недооцінені (Quispe et al., 2021). Також варто зазначити, що якщо у пацієнтів під час лікування статинами рівень ЛПНЩ знижений до цільових значень, ремнанти та апо-В стають ще важливішими предикторами ризику, ніж ХС ЛПНЩ. Відомо, що підвищена концентрація ремнантів та апо-В асоційована із суттєво вищим ризиком смерті та ІМ, навіть за умови адекватного контролю ЛПНЩ. Зокрема, у пацієнтів із підвищеним апо-В або не-ЛПВЩ порівняно із тими, у кого ці показники відповідають цільовим рівням, спостерігається зростання ризику смерті на 18‑21%, а розвитку ІМ – на 49‑78%. Аналогічно, якщо рівень ЛПНЩ низький, але апо-В залишається високим, ризик смерті зростає на 23%, а ІМ – на 82%. Ці результати підкреслюють важливість інтегрованого підходу до оцінки СС-ризику, що враховує не лише ЛПНЩ, але й інші атерогенні ЛП, такі як ремнанти та апо-В, які є кращими предикторами смертності у пацієнтів, які отримують статини (Johannesen et al., 2021).

Професорка Токгозоглу звернула увагу, що на підставі наведених вище доказів виникає логічне запитання: яким чином можливо знизити рівень ТГ, що є замісним маркером підвищеного рівня ремнатів, при лікуванні ДЛП. Насамперед важливо впливати на зміну способу життя і намагатися зменшити надмірну масу тіла, споживання алкоголю та цукру, підвищувати фізичну активність та замінити насичені жири на моно- або полінасичені жири (Mach et al., 2020). Якщо рівень ТГ надзвичайно високий, необхідно оцінити, чи досягнуті цільові рівні ЛПНЩ і не-ЛПВЩ, а також виключити можливі вторинні причини підвищення ТГ, такі як ЦД або захворювання печінки. Якщо рівень ТГ нижчий за 10 ммоль/л, основну увагу слід приділяти зниженню СС-ризику. Коли ж рівень ТГ перевищує 10 ммоль/л, першочерговою метою є профілактика панкреатиту (рис. 2) (Laufs et al., 2019).

Рис. 2. Схема ведення пацієнтів із ГТГ
Адаптовано за Laufs et al. (2020)

Існує кілька вторинних причин ГТГ, які необхідно виключити, перш ніж призначати будь-які препарати:

Захворювання: ЦД, гіпотиреоз, синдром Кушинга, ожиріння, МС, хронічна хвороба нирок, нефротичний синдром, хвороби накопичення глікогену, автоімунні патології, множинна мієлома, захворювання печінки, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Лікарські засоби: β-блокатори, пропофол, тіазидні діуретики, глюкокортикоїди, пероральні естрогени, ізотретиноїн, інгібітори ВІЛ-протеази, циклофосфамід, такролімус/сіролімус, циклоспорин, секвестранти жовчних кислот, антипсихотичні препарати.
Фактори способу життя: вживання алкоголю, харчування із високим вмістом вуглеводів або насичених жирів, надмірне споживання калорій, куріння.
Інші причини: вагітність. Під час вагітності рівень ТГ підвищується приблизно на 30%, що є допустимим для нормального перебігу вагітності, але якщо у пацієнтки показник високий, може виникнути ризик розвитку панкреатиту (Berglund et al., 2012).

Таким чином, коли до лікаря звертається пацієнт із високим рівнем ТГ, окрім зміни способу життя та лікування вторинних причин, передусім потрібно знизити рівень ХС ЛПНЩ за допомогою високоінтенсивної терапії статинами. Якщо показник ТГ залишається підвищеним, потрібно розглянути призначення ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) або фібратів. Також сьогодні розробляються нові методи лікування, які зможуть ефективно знижувати рівень ТГ (Rosenson et al., 2021).

Відомо, що фібрати – слабкі агоністи α-рецептора PPAR-α, що активуються пероксисомальним проліфератором. PPAR-α є ядерним фактором транскрипції, що регулює метаболізм жирних кислот, ліпідів та ліпопротеїнів у печінці, м’язах та нирках (Espeland, 2003). Також фібрати чинять сприятливий ефект на ліпіди, знижуючи рівень ХС ЛПНЩ, значно зменшуючи вміст ТГ і збільшуючи утворення ЛПВЩ (Duval et al., 2002; Lee et al., 2003). Порівняно зі статинами, фібрати краще впливають на концентрацію Lp(a), оскільки відомо, що статини можуть дещо підвищувати рівень Lp(a), а фібрати цього не роблять взагалі (Sahebkar et al., 2017). На додаток, фібрати мають позитивні судинні ефекти на функцію ендотелію, збільшуючи потік-опосередковану вазодилатацію, що покращує кровотік і знижує ризик розвитку атеросклерозу. Також фібрати чинять позитивний вплив на коагуляцію шляхом зниження рівня фібриногену – білка, що впливає на тромбоутворення та зменшення тканинного фактора, важливого елемента у процесах коагуляції. Зокрема, спостерігається позитивний вплив фібратів на запалення за допомогою зниження рівня ICAM1 (молекули міжклітинної адгезії) як важливого фактора у розвитку запальних процесів у судинах та СРБ, маркера системного запалення (Spinelli, 2008).

Лале Токгозоглу наголосила, що фібрати, безумовно, мають і певні небажані явища. Вони можуть оборотно підвищувати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, креатиніну та гомоцистеїну в сироватці крові, але не призводять до ниркової недостатності. Фібрати можуть дещо підвищувати ризик (менш ніж на 1%) міопатії, жовчнокам’яної хвороби та венозного тромбозу. Тому рекомендовано завжди вимірювати рівень креатиніну в сироватці крові перед одночасним призначенням статину та фібрату. Причому при застосуванні комбінації даних препаратів гемфіброзил є більш небезпечним для такої взаємодії, тоді як безафібрат та фенофібрат переносяться краще. Важливо також зважати на можливі міжлікарські взаємодії з варфарином та похідними сульфонілсечовини.

У масштабному дослідженні FIELD мікросудинні проблеми були розв’язані саме за допомогою фенофібрату. Зовсім нещодавно у випробуванні LENS вивчали вплив фенофібрату на прогресування діабетичної ретинопатії. Було виявлено значні переваги препарату із погляду зниження ризику прогресування діабетичної ретинопатії або макулопатії. У пацієнтів, які приймали фенофібрат, спостерігалося зменшення ймовірності таких подій на 27% порівняно із плацебо (p=0,006). Також було відзначене зниження ризику будь-якого прогресування діабетичної ретинопатії або макулопатії, а саме розвитку ексудатів або точкових крововиливів, у групі фенофібрату на 26%. Отримані результати підкреслили важливість застосування фенофібрату як допоміжної терапії у пацієнтів із діабетичною ретинопатією, особливо для зменшення ймовірності ускладнень (Preiss et al., 2024).

Якщо розглядати вплив фібратів на СС-події у пацієнтів із ДЛП, у рандомізованих контрольованих випробуваннях були отримані суперечливі результати. Спочатку вважалося, що, можливо, це пов’язано із тим, що не всі дослідження фокусувалися на пацієнтах з атерогенною ДЛП. Так, у випробуванні HHS, в якому вивчали гемфіброзил, мало місце зниження рівня ТГ на 34% і ризику СС-подій на 71%. У дослідженні BIP із використанням безафібрату спостерігалося зниження ТГ на 9,4%, але значуще зменшення ймовірності СС-подій на 40% було лише у підгрупі пацієнтів із рівнем ЛПВЩ <0,9 ммоль/л. У випробуваннях FIELD та ACCORD, в яких вивчали фенофібрат, загальні результати були менш вираженими, але у підгрупах осіб із високим рівнем ТГ (>2,3 ммоль/л) та низьким вмістом ЛПВЩ (<0,9 ммоль/л) простежувалася тенденція до зниження ризику СС-подій (Kim et al., 2020; Maki et al., 2012; Pradhan et al., 2018). Результати ретроспективного аналізу цих досліджень при оцінці когорти хворих на атерогенну ДЛП із високим показником ТГ і низьким рівнем ХС ЛПВЩ показали зниження відносного ризику ССЗ на 35%. Це свідчить про значний вплив фібратів у цій підгрупі пацієнтів (Sacks et al., 2010; Aguiar et al., 2015). Однак донедавна не було жодного випробування, де б цілеспрямовано вивчали осіб з атерогенною ДЛП.

У дослідженні ECLIPSE-REAL, проведеному в умовах реальної клінічної практики, оцінювали пацієнтів із МС, які приймали комбінацію статину та фенофібрату (n=2156) і тих, хто отримував лише статини (n=8549). Результати показали, що комбіноване лікування асоціювалося зі зниженням частоти серйозних небажаних СС-подій (MACE), а також ІХС, ішемічного інсульту та смерті від ССЗ на 26%. Поєднане застосування статину з фенофібратом продемонструвало переваги як для популяції пацієнтів, оціненої за ЛПНЩ та ТГ, так і для тих, хто оцінювався за не-ЛПВЩ (Kim et al., 2020).

В іншому випробуванні, проведеному в Південній Кореї, вивчали вплив додавання фенофібрату до статинів на рівень смертності від усіх причин та ССЗ у загальній популяції з високим рівнем ТГ ≥1,7 ммоль/л. Результати продемонстрували, що використання фенофібрату на додаток до стандартної терапії статинами корелювало зі зниженням рівня смертності від усіх причин та СС-подій у пацієнтів із високими показниками ТГ. Однак слід зауважити, що позитивний вплив фібратів проявився після застосування впродовж одного року (Kim et al., 2022).

Згодом було проведене дослідження PROMINENT, в якому вперше в історії вивчали пацієнтів із ЦД 2-го типу які мали атерогенну ДЛП. Основною метою випробування було зниження рівня ЛПНЩ з акцентом на первинну та вторинну профілактику при використанні пемафібрату в дозуванні 0,2 мг двічі на добу порівняно із плацебо. Аналіз результатів показав відсутність будь-яких переваг пемафібрату стосовно СС-ризиків, тому Незалежний комітет із моніторингу даних дослідження рекомендував його дострокове припинення через відсутність доцільності (Das Pradhan et al., 2022).

За словами пані Токгозоглу, відсутність результатів при застосуванні пемафібрату, найімовірніше, пов’язана із тим, що пемафібрат та фенофібрат – це різні молекули. Оскільки пемафібрат та фенофібрат впливають на близько ста різних генів, їх ефекти не є ідентичними. Однак найважливіше те, що у дослідженні PROMINENT, незважаючи на досить значне (до 26%) зниження показника ТГ, рівень ХС ЛПНЩ зріс на 12%, а рівень апо-B – на 5% (Das Pradhan et al., 2022). Таким чином, недостатньо знизити рівень ТГ, а потрібно позбутися багатих на ТГ ліпопротеїнів, зменшити вміст апо-В та ЛПНЩ, щоб досягти зниження атерогенного ризику.

Було проведено систематичний огляд і метааналіз впливу фібратів на зниження рівня ЛПНЩ та ризику ССЗ за участю 25 781 пацієнта. Результати показали, що гетерогенність фібратів у зменшенні кількості MACE значною мірою пояснюється зниженням рівня ХС ЛПНЩ. Кожне зниження рівня ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л після лікування фібратом зменшувало ймовірність MACE, тоді як зміни рівня ТГ не продемонстрували суттєвого зв’язку (Kim et al., 2024). Отже, при зниженні концентрації ЛПНЩ досягається позитивний вплив на ризик ССЗ, але якщо знизити лише рівень ТГ, мети не буде досягнуто.

Таким чином, порівняння результатів досліджень FIELD, ACCORD і PROMINENT демонструє, що при застосуванні пемафібрату мало місце значне зниження рівня ТГ (PROMINENT) порівняно із результатами використання фенофібрату (FIELD та ACCORD). Однак при оцінці змін ЛПНЩ було виявлене зниження рівня ЛПНЩ у пацієнтів, які приймали фенофібрат (FIELD та ACCORD), тоді як у тих, хто отримував пемафібрат (PROMINENT), навпаки, спостерігалося підвищення концентрації ЛПНЩ.

Отже, зниження рівня ТГ без зменшення вмісту апо-В не впливає на СС-ризик. І навпаки, якщо знизити рівень ТГ і апо-В, можна досягти зменшення СС-ризику атерогенного ґенезу (Tokgozoglu et al., 2024).

Дослідження показали, що використання низьких доз жирних кислот омега-3 і комбінація ЕПК та докозагексаєнової кислоти не виявили переваг. І лише в дослідженнях, де застосовували високі дози ЕПК (в моноваріанті), спостерігалося зниження частоти СС-ускладнень. Так, у випробуванні REDUCE-IT застосування очищеної ЕПК у дозі 4 г/добу показало найбільше зниження MACE – на 17,2% порівняно із 22% у контрольній групі. В інших дослідженнях, таких як STRENGTH, OMEMI та VITAL, не було суттєвої різниці у зниженні ризику MACE між групами. Дослідження JELIS підтвердило ефективність ЕПК у зниженні рівня загального ХС. Таким чином, жирні кислоти омега‑3 можуть бути дієвими щодо зниження рівня ТГ, але їх вплив на СС-події залежить від дози, типу жирної кислоти та популяції пацієнтів (Manson et al., 2019; Nicholls et al., 2020; Kalstad et al., 2021).

Нині застосування ЕПК при ГТГ має як переваги (зниження частоти MACE, СС-смертності, сприятливе співвідношення витрати/ефективність), так і недоліки (вища частота фібриляції або тріпотіння передсердь, незначне посилення переважно дрібних кровотеч, завелика добова кількість таблеток). Результати клінічних досліджень впливу на СС-події комбінації ЕПК та статинів у пацієнтів із ГТГ показали позитивні результати. Так, у випробуванні JELIS кількість випадків МАСЕ зменшилася на 19%, у REDUCE-IT – на 25% та у RESPECT-EPA – на 21% при застосуванні ЕПК + статини порівняно із монотерапією статинами (Gaba et al., 2023). Таким чином, кожне рішення щодо початку лікування новими препаратами необхідно приймати спільно із пацієнтом, включно з детальним обговоренням ризиків та переваг. Все більше результатів останніх рандомізованих контрольованих досліджень підтверджують доцільність застосування ЕПК у терапії хворих на ГТГ. Однак варто зазначити, що ризики, асоційовані із застосуванням ЕПК, все ж є.

Сьогодні також з’являються нові препарати для зниження ТГ, спрямовані на модифікацію специфічних генетичних і білкових механізмів. Основними мішенями є ANGPTL3 та APOC3, які відіграють ключову роль у метаболізмі ліпідів і ТГ. Препарати, спрямовані на ANGPTL3, демонструють ефективність у пацієнтів із генетичною гіперліпопротеїнемією, значним підвищенням рівня ТГ, змішаною ДЛП та ЦД. Це моноклональні антитіла (евінакумаб ANGPTL3/8 (фаза 2)), ASO (антисмислові олігонуклеотиди) (вупанорсен (фаза 2b)), siRNA (малі інтерферуючі РНК) (ARO-ANG3 (фаза 1/2a), вакцина (триває розробка). Препарати, що діють на APOC3, використовуються для лікування синдрому сімейної хіломікронемії, МС, серйозного підвищення рівня ТГ і змішаної ДЛП: ASO (воланесорсен, олеарсен (фаза 3)), siRNA (ARO-APOC3 (фаза 2a)), моноклональні антитіла (бендинг антитіл APOC3 (фаза 1)). Ці інноваційні підходи відкривають перспективи для ефективнішого контролю ТГ у пацієнтів із різними формами ДЛП, які раніше були складними для терапії. Але чи дозволять ці лікарські засоби знизити частоту СС-ускладнень, ще потрібно з’ясувати, оскільки вони все ще перебувають на другій або третій фазі випробування.

Професорка Токгозоглу підкреслила, що сучасні цілі зниження ризику ССЗ виходять за межі зниження рівня ЛПНЩ. Для оцінки ризику, пов’язаного з усіма ліпопротеїнами, що містять апo-B, європейські настанови визначають не-ЛПВЩ та апо-B як вторинні цілі терапії ДЛП. Цільові рівні ЛПНЩ становлять <2,6 ммоль/л при помірному СС-ризику та <3,0 ммоль/л при низькому. Рівні не-ЛПВЩ є вторинними цілями та складають <2,2, 2,6 і 3,4 ммоль/л для осіб із дуже високим, високим і помірним ризиком відповідно. Вторинні цілі для показників апо-B є <65, 80 та 100 мг/дл для пацієнтів із дуже високим, високим і помірним ризиком відповідно. Цільові значення для ТГ <1,7 ммоль/л вказують на нижчий ризик, а вищі рівні – на необхідність пошуку інших факторів ризику (Mach et al., 2020).

В останніх європейських рекомендаціях щодо профілактики ССЗ 2021 р. йдеться про доцільність призначення статинів для зниження ризику ССЗ хворим на ГТГ (ТГ >2,3 ммоль/л) після модифікації способу життя і виключення вторинних причин (I, А). Для пацієнтів, які отримують статинотерапію, але мають ТГ >2,3 ммоль/л, можна розглянути призначення фенофібрату або безафібрату (IIb, В). Для осіб високого або дуже високого ризику із ТГ >1,5 ммоль/л, які не відповідають на статинотерапію і модифікацію способу життя, може бути розглянуте приймання ЕПК у дозі 2 г двічі на добу в комбінації зі статинами (IIb, В) (ESC, 2021).

Таким чином, сьогодні рекомендовано застосовувати фібрати у таких випадках: для зниження рівня ТГ >10 ммоль/л, із метою профілактики панкреатиту, при ЦД для запобігання мікросудинним ускладненням, а також їх можна розглядати як засіб для зниження СС-ризику на додаток до статинів при ІР, МС, ЦД та ожирінні. Проте слід зазначити, що необхідні додаткові дослідження для підтвердження цих даних.

Шляхи подолання резидуального кардіометаболічного ризику в Україні

Олена Іванівна Мітченко, д.мед.н., професор, завідувач відділу ендокринної кардіології та дисліпідемій ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), у своїй доповіді нагадала визначення резидуального ризику, яке було запропоноване професором J.-C. Fruchart у 2022 р. Резидуальний ризик – це ризик макросудинних і мікросудинних ускладнень, який зберігається у пацієнтів, незважаючи на досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ, інтенсивного контролю АТ та глікемії. Важливим у розумінні резидуального ризику є також розуміння природи ЛЗТГ.

ЛЗТГ – найбільші за розмірами частинки у плазмі крові, що є найбільш ліпід-вмісними. До ЛЗТГ належать хіломікрони, залишки хіломікронів, ЛПДНЩ, ЛППЩ, і вони є основними переносниками ТГ у крові (Langlois et al., 2018). Ремнантний або залишковий ХС – це залишки продуктів розпаду багатих на ТГ ліпопротеїнів. Ремнантний ХС міститься у ремнантах хіломікронів, ЛПДНЩ і ЛППЩ (Nordestgaard, 2016). Ремнантний ХС походить із кишківника (хіломікрони та їх залишки) і печінки (ЛПДНЩ та їх залишки). Ліпопротеїнова ліпаза каталізує гідроліз ТГ у хіломікронах та ЛПДНЩ, утворюючи їх залишки, що є основними джерелами ремнантного ХС. Після ліполізу залишкові частинки поглинаються печінкою через рецептор-опосередковане захоплення, що регулює їх концентрацію у крові.

Олена Іванівна продемонструвала, як розраховувати ремнантний (залишковий) ХС: ремнантний ХС = загальний ХС – ЛПНЩ – ЛПВЩ. Загальний ХС включає всі типи ліпопротеїнів, але для визначення ремнантного ХС вилучаються значення ЛПНЩ і ЛПВЩ (Bjornson et al., 2019).

Атерогенна ДЛП – один з основних факторів ризику ССЗ та ЦД. Атерогенна ДЛП має системний вплив, викликаючи як макросудинні, так і мікросудинні ураження, що суттєво погіршує прогноз у пацієнтів із ССЗ і ЦД 2-го типу. Серед макросудинних ускладнень, що частіше пов’язані з ССЗ, зустрічаються інсульт та ІМ. До мікросудинних ускладнень, які є поширеними за ЦД 2-го типу, належать нейропатія, нефропатія та ретинопатія (Fruchart et al., 2008; Zambon, 2011).

Клінічне значення дрібних щільних часточок ЛПНЩ полягає в тому, що вони підвищують ризик розвитку ІХС більш ніж утричі. Дрібні щільні часточки ЛПНЩ агресивно проникають у судинну стінку завдяки малим розмірам, вони більш схильні до перекисного окислення, легко затримуються в судинній стінці та сприяють розвитку дисфункції ендотелію. Також дрібні щільні часточки ЛПНЩ підвищують активність тромбоцитів за рахунок збільшення синтезу тромбоксану та не «зв’язуються» із рецепторами печінки, а отже, не виводяться із кровотоку, що призводить до атеросклерозу (Reaven et al., 1993).

Комбінована терапія ДЛП із використанням статину та фенофібрату полягає в їх взаємодоповнювальній дії, спрямованій на зниження основних показників ліпідного спектра. Статин блокує фермент ГМГ-КоА-редуктазу, що знижує синтез і підвищує захват ЛПНЩ печінкою. Це приводить до значного зниження рівня ХС ЛПНЩ, ТГ і збільшення вмісту ХС ЛПВЩ. Фенофібрат через активацію рецепторів PPAR-α стимулює ліпопротеїнліпазу, що сприяє зниженню рівня ТГ та ЛПДНЩ, а також зменшує кількість ремнантних частинок, які є атерогенними. Водночас фенофібрат покращує профіль ХС ЛПВЩ, що мають захисний вплив на судини. Таким чином, комбінація статину і фібрату забезпечує комплексний ефект на всі ключові показники атерогенної ДЛП, знижуючи ризик СС-ускладнень у пацієнтів (Perera et al., 2015).

У дослідженні ACCORD-Lipid study було показано, що комбіноване лікування симвастатином і фенофібратом при ТГ >2,3 ммоль/л та ЛПВЩ <0,9 ммоль/л знижує ризик СС-подій на 31% порівняно із монотерапією симвастатином у пацієнтів з атерогенною ДЛП та ЦД 2-го типу (Tenenbaum et al., 2012; Zambon et al., 2011).

Також професор Мітченко акцентувала увагу на важливості оцінки рівня ТГ для вибору тактики лікування ДЛП. Так, при нормальному рівні ТГ (<1,7 ммоль/л) ЛПНЩ є основними атерогенними частинками, тоді як ЛПДНЩ через великий розмір не беруть істотної участі в атерогенезі. При підвищеному рівні ТГ (>1,7 ммоль/л) зростає атерогенність ліпопротеїнів. ЛПДНЩ мають менший розмір і здатні брати участь в атерогенезі. Відповідно, ЛПНЩ і ЛПДНЩ є основними атерогенними частинками. Оскільки статини мають помітно менший вплив на ЛПДНЩ, їх загальний ефект у такому випадку є помітно нижчим (Aguilar, 2017).

Якщо ТГ становить >1,7 ммоль/л, прогресивно зростає відносний ризик розвитку ІХС. Так, за даними Фремінгемського дослідження, в якому взяли участь 5127 осіб, було встановлено, що підвищення рівня ТГ чітко корелює із відносним ризиком розвитку ІХС. Зокрема, у жінок ризик зростає більш виражено, ніж у чоловіків. При рівнях ТГ, що перевищують 1,7 ммоль/л, ймовірність ІХС прогресивно збільшується як у чоловіків, так і у жінок, що підкреслює важливість моніторингу і контролю цього показника (Castelli, 1992).

У дослідженні REDUCE-IT вперше у світі було оцінено ефективність зниження ТГ у пацієнтів із таргетним рівнем ЛПНЩ. Результати показали, що застосування ЕПК (4 г/добу) в пацієнтів зі встановленими ССЗ або ЦД 2-го типу та додатковими факторами ризику значно зменшує ймовірність СС-подій. Дослідження REDUCE-IT підтвердило ефективність терапії жирними кислотами омега‑3 у пацієнтів із ГТГ та високим ризиком СС-подій, що робить цей підхід важливим компонентом сучасного лікування ДЛП (Deepak et al., 2018).

Серед фармакологічних препаратів для терапії ДЛП застосовуються статини, механізм дії яких полягає в інгібуванні ферменту ГМГ-КоА-редуктази, фенофібрат, що активує роботу клітинних PPAR-α-рецепторів, та езетиміб, який селективно інгібує абсорбцію ХС у кишечнику. Якщо порівняти ефект різних класів ліків на показники ліпідного обміну, стає очевидним, що статини демонструють найбільший вплив на зниження рівня ХС ЛПНЩ (на 18‑55%). Також вони мають помірний ефект на зменшення вмісту ТГ (на 7‑20%) та підвищення ХС ЛПВЩ (на 5‑15%).

Фенофібрат (Трайкор®) ефективно знижує рівень ТГ на 40‑55% та підвищує рівень ХС ЛПВЩ на 10‑30%, що робить його найбільш дієвим серед трьох класів препаратів для корекції цих показників. Водночас фенофібрат забезпечує зниження ХС ЛПНЩ на 20‑35%. Езетиміб найбільше застосовується для додаткового зниження ХС ЛПНЩ (15‑30%), але його ефективність у зниженні ТГ та підвищенні ХС ЛПВЩ є значно меншою (0‑8 і 3‑5% відповідно). Таким чином, вибір препарату залежить від конкретних показників ліпідного профілю пацієнта та поставлених терапевтичних цілей. Фенофібрат (Трайкор®) демонструє найвищу ефективність у зниженні рівня ТГ та підвищенні вмісту ХС ЛПВЩ. Статини залишаються лідером у зниженні рівня ХС ЛПНЩ, а езетиміб використовується як додатковий засіб, зокрема при комбінованій терапії (Сергієнко та ін., 2022).

Таким чином, сьогодні застосування фенофібрату (Трайкору), відкриває нові можливості у лікуванні пацієнтів з атерогенною ДЛП. Завдяки активації PPAR-α-рецепторів, Трайкор® чинить комплексну дію на ліпідний обмін, яка включає підвищення рівня ЛПВЩ на 10‑30% за рахунок стимуляції синтезу апо-A1 і апо-A2, що сприяє покращенню виведення ХС. Відбувається активне розщеплення ТГ та ЛПДНЩ через посилення активності ліпопротеїнліпази, що знижує рівень ТГ на 40‑55%. Шляхом зменшення синтезу апо-C‑III відбувається зниження рівня загального ХС на 20‑25%. Через пригнічення синтезу апо-B зменшується концентрація ЛПНЩ на 20‑35%. Завдяки тому, що відбувається зниження проникнення дрібних щільних частинок ЛПНЩ у судинну стінку, зменшується їх атерогенність на 51% та, як наслідок, знижується ризик прогресування АС. Комплексний вплив фенофібрату (Трайкору) дозволяє ефективно коригувати всі основні компоненти атерогенної ДЛП, що робить його незамінним у терапії пацієнтів із СС-ризиками (Keating et al., 2007; Feher et al., 2007).

На сучасному фармринку України представлений препарат Трайкор® (фенофібрат) у дозі 145 мг. Трайкор® 145 мг містить фенофібрат у мікронізованій формі з використанням наночастинок, що забезпечує низку переваг у лікуванні ДЛП. Завдяки нанотехнологіям діаметр частинок фенофібрату становить лише 400 нм, що сприяє кращій розчинності та швидшій абсорбції препарату. Біодоступність фенофібрату не залежить від вживання їжі, що дозволяє пацієнтам приймати його у будь-який зручний час. Препарат забезпечує ефективне лікування при мінімальній дозі (лише одна таблетка на добу). Завдяки використанню технології Nano Crystal забезпечується швидке і повне засвоєння активної речовини. Препарат Трайкор® 145 мг не потребує підбору дози, що робить терапію зручною для пацієнта. Трайкор® 145 мг є сучасним вибором для ефективного контролю ліпідного обміну завдяки інноваційній формі випуску та зручності у використанні, що забезпечує високу прихильність пацієнтів до терапії (Jens-Uwe et al., 2008; Guichard et al., 2000).

На основі рекомендацій ESC 2023 р. було розроблено алгоритм корекції ГТГ, що базується на рівнях ТГ та підходах до лікування залежно від показників (рис. 3). Алгоритм орієнтований на досягнення цільових значень ТГ для зниження ризику СС-ускладнень. Для осіб із ГТГ дієта залишається базовим компонентом терапії на всіх етапах. Препарат фенофібрат (Трайкор® 145 мг) займає ключову позицію у схемі лікування помірної та тажкої ГТГ.

Рис. 3. Алгоритм корекції ГТГ
Примітки: ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти.
Адаптовано за рекомендаціями ESC (2023)

Таким чином, Трайкор® у дозі 145 мг – фібрат № 1 у світі. Препарат призначається у комбінації зі статинами пацієнтам із підвищеним рівнем ТГ та зниженим вмістом ХС ЛПВЩ у крові. Трайкор® 145 мг знижує рівень ТГ та збільшує концентрацію ХС ЛПВЩ у комбінації з терапією статинами, забезпечуючи тривале зниження ризику СС-подій. Рекомендована доза препарату – 1 таблетка (145 мг) один раз на добу (вранці) у поєднанні зі статинами (увечері) (ESC/EAS, 2016; Toth et al., 2015; Sayed et al., 2019).

Висновки

Атерогенна ДЛП залишається ключовим фактором СС-ризику. Резидуальний кардіометаболічний ризик значно впливає на прогноз пацієнтів із ССЗ, незважаючи на досягнення цільових рівнів ЛПНЩ. Особливо важливим є контроль рівня ТГ і ремнантних частинок ЛП.

Застосування фібратів у лікуванні атерогенної ДЛП має вагомі переваги. Фенофібрат (Трайкор® 145 мг) продемонстрував ефективність у зниженні рівня ТГ, ремнантів і збільшенні вмісту ЛПВЩ. Його використання у комбінації зі статинами забезпечує значне зменшення резидуального серцево-судинного ризику, що підтверджено численними клінічними дослідженнями. Препарат Трайкор® 145 мг має унікальну форму наночастинок, що забезпечує максимальну біодоступність, незалежно від приймання їжі. Одноразове добове дозування робить препарат Трайкор® 145 мг зручним для застосування у пацієнтів.

Використання фенофібрату має потенціал значно знизити тягар ССЗ у пацієнтів з атерогенною ДЛП. Результати досліджень підтверджують доцільність його ширшого впровадження у клінічну практику. Оптимальне лікування осіб з атерогенною ДЛП потребує мультидисциплінарної співпраці лікарів різних спеціальностей для забезпечення комплексного контролю ризиків.

Підготувала Ірина Климась

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (97) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (97) 2024 р.