11 січня, 2025
Нові терапевтичні стратегії при остеоартриті
Остеоартрит (ОА) є найпоширенішою формою артриту, що характеризується наявністю хронічного болю, порушенням функції та рухливості в суглобах. Незважаючи на прогрес у розумінні патофізіології ОА, ефективної терапії поки що не існує. Лікування ОА зазвичай полягає у застосуванні симптоматичної терапії, що тимчасово полегшує біль та сприяє поліпшенню функції суглобів. Тому із часом у частки пацієнтів виникає потреба в ендопротезуванні. Представляємо до вашої уваги адаптований переклад статті M.A.B. Siddiq et al. «New therapeutic strategies in osteoarthritis» (Joint Bone Spine, 2024; 91 (6): 105739), в якій розглянуті нові терапевтичні стратегії при ОА, що можуть не лише полегшувати симптоми, але й сповільнювати прогресування хвороби.
Поширеність ОА
ОА – це хронічне захворювання суглобів, що часто призводить до інвалідизації. Пацієнти зазвичай скаржаться на біль у суглобах, набряки та обмеження рухів, що спричиняє порушення функції суглобів та зниження якості життя. Збільшення кількості років життя, прожитих з інвалідністю, та необхідність хірургічного лікування із заміни суглобів додатково підвищують загальні витрати на охорону здоров’я (Vina et al., 2018).
Згідно з останніми даними, за період із 1990 по 2020 рр. було зафіксоване значне зростання поширеності ОА, причому серед жінок захворюваність вища порівняно із чоловіками. Прогнозується, що до 2050 р. захворюваність на ОА збільшиться на 74,9% для колінного суглоба, на 48,6% – для кистей, на 78,6% – для кульшового суглоба та на 95,1% – для інших форм ОА (GBD, 2023).
Поширеність ОА відрізняється залежно від континенту і пов’язана з етнічною належністю, наявними супутніми захворюваннями, фізичною активністю, індексом маси тіла (ІМТ), професією, формою суглобів і кісток, а також генетичними особливостями та метаболічними факторами.
Високий ІМТ може сприяти розвитку ОА у 20,4% випадків. Механічне навантаження на суглоби за ожиріння та надмірної ваги підвищує частоту розвитку ОА суглобів нижніх кінцівок. При цьому запальні адипокіни із низькорівневим синовіальним запаленням пояснюють розвиток ОА суглобів кистей в осіб з ожирінням, навіть якщо ці суглоби не знаходяться під безпосереднім навантаженням (Vina et al., 2018; GBD, 2023).
Патофізіологія та патогенез ОА
Складна патофізіологія ОА ускладнює пошук унікальної терапевтичної мішені. Субхондральна кістка забезпечує як механічну, так і живильну підтримку для покривного суглобового хряща. На ранній стадії ОА починається порушення молекулярного гомеостазу в остеохондральній одиниці та синовіальній оболонці суглоба. Низькорівневе синовіальне запалення, ушкодження хряща та субхондральні ураження кісткового мозку підтверджують концепцію загального ураження суглоба при ОА (Hu et al., 2021).
При ОА запалення синовіальної оболонки включає клітинну інфільтрацію та порушення балансу між прозапальними цитокінами, як-то інтерлейкін (ІЛ)-1, ІЛ‑6, фактор некрозу пухлин α, адипокіни, і протизапальними цитокінами – ІЛ‑4, ІЛ‑10, ІЛ‑13. Це супроводжується зміненою клітинною відповіддю та підвищеним синтезом металопротеїназ, які руйнують матрикс хряща (Hu et al., 2021; Wojdasiewicz et al., 2014). Механічне перевантаження остеохондральних одиниць додатково спричиняє підвищену експресію генів прозапальних цитокінів, циклооксигенази, простагландину E2 і окисних радикалів у хондроцитах та остеофітах.
Окрім того, остеофіти та гіпертрофовані хондроцити виділяють аномальну кількість трансформувального фактора росту бета (ТФР-β) та рецепторного активатора ліганду ядерного фактора. Це індукує остеокластогенез та ремоделювання субхондральної кістки, що спричиняє (Hu et al., 2021):
- збільшення болю у кістках;
- деградацією покривного хряща.
При ОА ремоделювання субхондральної кістки асоційоване з ангіогенезом. Прозапальні цитокіни, синтез металопротеїназ, сигнальний шлях mTOR1, що продукується гіпертрофованими хондроцитами, та остеокластогенез, пов’язаний з експресією судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) і фактора росту, який походить від тромбоцитів (PDGF), стимулюють ангіогенез. Судини з остеохондрального з’єднання проростають у суглобовий хрящ. Неоваскуляризація часто корелює із нейрогенезом і зумовлює виникнення механічного, ноцицептивного або невропатичного болю при ОА (Hu et al., 2021).
Мікроструктурні пошкодження тканин у субхондральній кістці, що багаті на H+, фактор росту нервів (ФРН), субстанцію P, кальцитонін-ген-зв’язаний пептид, нетрин‑1 та брадикінін, сенсибілізують периферійні сенсорні нерви. Постійні шкідливі стимули периферійних тканинних нервів викликають підвищену експресію мРНК генів c-Fos, Piezo2 і Ntrk1 у спінальних гангліях, що призводить до центральної сенсибілізації болю. Некодуючі РНК, включно із мікро-РНК і довгими РНК, також залучені у пошкодження хряща і можуть мати діагностичне та прогностичне значення в лікуванні ОА. Однак для кращого розуміння ролі мікро-РНК у патогенезі й терапії ОА необхідні додаткові дослідження (Hu et al., 2021).
Загалом патогенез ОА включає складну взаємодію між молекулярними ендотипами та внутрішньоклітинними й міжклітинними сигнальними шляхами, такими як ТФР-β, p38 MAPK, RAF-MEK-ERK, NF-kB, Wnt, PI3K/AKT/mTOR та ІЛ‑1. Інгібування одного сигнального шляху може бути неефективним для всіх пацієнтів, оскільки активними бувають кілька сигнальних шляхів одночасно. Неадекватне механічне навантаження здатне спричинити подальше прогресування молекулярних змін у зоні остеохондрального з’єднання та запалення синовіальної оболонки (Hu et al., 2021). Біомолекулярні зміни при ОА можуть варіювати у різних пацієнтів і залежать від факторів схильності (Vina et al., 2018; GBD, 2023). Деякі наявні внутрішньосуглобові (в/с) лікувальні засоби, такі як ін’єкції стероїдів, зменшують біль у суглобах, але при цьому викликають необоротну хондротоксичність (Ma et al., 2022; Russell et al., 2018). Таким чином, зазначені фактори можуть бути взаємопов’язаними й ускладнювати патогенез та лікування ОА.
На сьогодні немає ефективного лікування ОА (GBD, 2023). У клінічній практиці воно полягає у застосуванні фармакологічних методів, як-то анальгетики, топічні та пероральні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), та нефармакологічних – лікувальної гімнастики, аеробних вправ, допоміжних пристроїв і зміни способу життя. Деякі пацієнти демонструють короткотривале полегшення болю та поліпшення функції суглобів після в/с введення глюкокортикоїдів, препаратів для відновлення в’язкості синовіальної рідини, збагаченої тромбоцитами плазми або мезенхімальних стовбурових клітин (МСК), але переконливих даних щодо їх довгострокової ефективності при ОА бракує (Oo et al., 2023). Значна частка пацієнтів потребує артропластики як крайнього заходу.
Дегенерація хряща вважається основною патологією при ОА. Крім того, у патогенезі ОА також доведено участь низькорівневого запалення синовіальної оболонки та ураження субхондральної кістки. Останні терапевтичні втручання при ОА спрямовані на внутрішньо- та міжклітинні сигнальні шляхи, пов’язані з хрящем, кісткою та синовіальною оболонкою (Oo et al., 2022).
Нові терапевтичні мішені при ОА
У публікації розглянуті чотири основні терапевтичні стратегії при ОА. Препарати, класифіковані як «симптом-модифікувальні», сприяють зменшенню симптомів при ОА (табл. 1), тоді як «хворобомодифікувальні» (табл. 2) беруть участь у регенерації хряща та ремоделюванні субхондральної кістки. Окремо обговорюються блокади генікулярного нерва та препарати для лікування ожиріння, які демонструють певний успіх у терапії ОА (табл. 3).
Таблиця 1. Симптом-модифікувальні фармакологічні засоби при ОА |
||||
Препарат |
Механізм дії |
Тканина-мішень |
Спосіб введення |
Локалізація ОА |
Ліпосомальна формула дексаметазону натрію фосфату |
Протизапальний |
Запалена синовіальна оболонка |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Мікросферна форма тріамцинолону ацетоніду пролонгованої дії |
Протизапальний |
Запалена синовіальна оболонка |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Танезумаб |
Інгібітор ФРН, моноклональне антитіло |
Периферичні ноцицептори |
П/ш |
ОА кульшових або колінних суглобів |
Примітка: П/ш – підшкірно. |
Таблиця 2. Хворобомодифікувальні фармакологічні засоби при ОА |
||||
Препарат |
Механізм дії |
Тканина-мішень |
Спосіб введення |
Локалізація ОА |
OLP‑1002 (антисенс пептидна нуклеїнова кислота SCN9A) |
Селективне інгібування натрієвого каналу Nav 1.7 |
Нейрони |
П/ш |
ОА кульшових або колінних суглобів |
PTP‑001 (алогенна плацентарна тканина) |
Вивільнення протизапальних цитокінів, стимуляція проліферації синовіальних клітин, інгібування MMP‑13 |
Суглобовий хрящ, запалена синовіальна оболонка |
В/с |
ОА колінних суглобів |
ROCCELLA (GLPG1972/S201086, інгібітор ADAMTS‑5) |
Інгібування агреканази‑2; інгібування шляху |
Суглобовий хрящ |
П/о |
ОА колінних суглобів |
QUC398 (інгібітор ADAMTS‑5) |
Інгібування агреканази‑2; інгібування шляху |
Суглобовий хрящ |
П/ш |
ОА колінних суглобів |
X-STEM OA / алогенні MСК |
Проліферація хондроцитів, екзосомна медіація |
Суглобовий хрящ |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Лорецивівінт (SM04690) |
Хондрогенез, протизапальний ефект |
Суглобовий хрящ, синовіальна оболонка |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Cymrus MSC (індуковані плюрипотентні стовбурові клітини) |
Хондрогенез, протизапальний ефект |
Суглобовий хрящ, резорбція субхондральної кістки, синовіальна оболонка |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Пентозан полісульфат натрію |
Хондрогенез, зниження рівня холестерину в сироватці крові та хрящі, антитромболітичний ефект |
Синовіальна оболонка, суглобовий хрящ |
П/о |
ОА колінних суглобів у пацієнтів з ожирінням |
Пентозан полісульфат натрію |
Хондрогенез, зниження рівня холестерину в сироватці крові та хрящі, антитромболітичний ефект |
Синовіальна оболонка, суглобовий хрящ |
П/ш |
ОА колінних суглобів |
LNA043 (ангіопоетинподібний білок) |
Диференціація ендогенних МСК у хондроцити |
Суглобовий хрящ |
В/с |
ОА колінних суглобів |
GSK3858279 (блокатор рецептора CCL17) |
Блокує активність білка CCL17 |
Запалена синовіальна оболонка |
В/в |
ОА колінних суглобів |
ICM‑203 (рекомбінантний аденовірусний вектор) |
Інгібує запалення та сприяє відновленню хряща |
Запалена синовіальна оболонка та суглобовий хрящ |
В/с |
ОА колінних суглобів |
XT‑150 (плазмідна ДНК) |
Інгібування ІЛ‑10-опосередковане запалення та стимуляція відновлення хряща |
Запалена синовіальна оболонка та суглобовий хрящ |
В/с |
ОА колінних суглобів |
Примітки: ADAMTS‑5 – білок, який кодується однойменним геном, SMAD3 – білок, який кодується однойменним геном, CCL17 – білок, який кодується однойменним геном, |
Таблиця 3. Інші фармакологічні засоби та методи |
||||
Препарат |
Механізм дії |
Тканина-мішень |
Спосіб введення |
Локалізація ОА |
Ретатрутид |
Діє через рецептори ГПП‑1, ГІП та глюкагону |
Суглобовий хрящ |
П/ш |
ОА кульшових або колінних суглобів у пацієнтів з ожирінням |
Блокада генікулярного нерва із бетаметазоном і бупівакаїном (0,5%) |
Зменшує біль |
Генікулярний нерв |
П/ш |
ОА колінних суглобів |
Радіочастотна абляція генікулярного нерва |
Термічне пошкодження чутливого нервового закінчення |
Генікулярний нерв |
П/ш |
ОА колінних суглобів |
Примітки: ГПП‑1 – глюкагоноподібний пептид 1, ГІП – глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид, |
Симптом-модифікувальні фармакологічні засоби
Тріамцинолону ацетонід на основі мікросфер пролонгованого вивільнення
Тріамцинолону ацетонід (ТцА) – протизапальний кристалічний кортикостероїд для в/с введення, що широко використовується для лікування ОА (Oo et al., 2023). Однак стероїди короткої дії негайного вивільнення швидко залишають суглоб, що призводить до підвищення концентрації у сироватці крові та розвитку системних побічних ефектів, а також часто потребують повторних ін’єкцій із підвищеним ризиком хондротоксичності. Покращена система доставки препаратів у вигляді мікросфер (1‑200 мкм), що містять полімер, може допомогти у розв’язанні цих проблем (Ma et al., 2022; Yu et al., 2019).
Показано, що іноді комбіновані системи доставки ліків, наприклад, мікросфери із полілакто-гліколевої кислоти (35‑55 мкм) та гідрогелі з ТцА пролонгованого вивільнення (Ma et al., 2022; Russell et al., 2018):
- забезпечують уповільнене вивільнення препарату в суглобі із вищою терапевтичною ефективністю;
- поліпшують в’язкоеластичні властивості синовіальної рідини;
- зменшують побічні ефекти.
Згідно із наявними даними, концентрації ТцА пролонгованого вивільнення у синовіальній оболонці були нижчими, що відповідало виразнішому пригніченню синовіту та тривалішому полегшенню симптомів під час подальших спостережень порівняно із ТцА негайного вивільнення при ОА колінного суглоба (Bodick et al., 2013).
У ІІb фазі клінічного дослідження було показано, що ТцА пролонгованого вивільнення пов’язаний із клінічно значущим зменшенням болю порівняно з ТцА негайного вивільнення за нижчої частоти побічних ефектів. Використання ТцА пролонгованого вивільнення в дозі 40 мг показало кращий знеболювальний ефект, ніж доз 10 і 60 мг (Bodick et al., 2015).
У ІІb фазі іншого випробування P.G. Conaghan et al. (2018) зафіксували суттєвіше полегшення середнього добового болю при застосуванні ТцА пролонгованого вивільнення (32 і 16 мг) порівняно із плацебо. При цьому менша доза забезпечила максимальну анальгетичну дію на ранньому етапі спостереження (16 мг на 9-му тижні порівняно із 32 мг на 13-му тижні).
У ІІІ фазі дослідження Conaghan et al. (2018) було виявлене значне та клінічно важливе зменшення болю при застосуванні ТцА пролонгованого вивільнення порівняно із фізіологічним розчином як плацебо на 12-му тижні.
У ІІІ фазі іншого випробування повторне в/с введення ТцА пролонгованого вивільнення у дозі 32 мг з інтервалом 12‑24 тижні добре переносилося та не викликало несподіваних побічних ефектів чи значних рентгенологічних змін на 52-му тижні, при цьому анальгетична відповідь ≥50% спостерігалася після обох доз ТцА (Spitzer et al., 2019). ТцА пролонгованого вивільнення порівняно із негайною формою вивільнення забезпечував статистично значуще поліпшення фізичної функції суглобів та підвищення працездатності у пацієнтів з ОА (Cushman et al., 2022).
Ліпосомальна формула дексаметазону натрію фосфату
Ліпосоми мають високу афінність до клітинних мембран і, як повідомляється, покращують біодоступність із пролонгованим утриманням препарату в суглобі. Наночастинки ліпосом із ліпідною двошаровою оболонкою (0‑300 нм) несуть інкапсульовані засоби, захищають їх від ферментативного розпаду та поліпшують фармакокінетику ліків.
У суглобі ліпосомно-інкапсульований дексаметазону натрію фосфат (ДНФ) пролонгованого вивільнення активується в синовіальній оболонці за участю естераз синовіальних макрофагів і знижує ризик пошкодження суглобового хряща, пов’язаного з вільними стероїдами (Russell et al., 2018). Завдяки малим розмірам і мобільності порівняно із мікросферами, наночастинки-ліпосоми, що містять ДНФ пролонгованого вивільнення, можуть мати кращу клітинну абсорбцію та ширший спектр впливу на клітинні та внутрішньоклітинні мішені (Bodick et al., 2015).
Доклінічні та клінічні дослідження підтвердили вищу хондропротекторну ефективність в/с ДНФ пролонгованого вивільнення порівняно із ТцА як пролонгованого, так і негайного вивільнення (Bodick et al., 2015; Spencer-Green et al., 2023). У ІІa фазі клінічного дослідження повідомлялося, що ДНФ добре переносився пацієнтами й забезпечував значне зменшення болю за індексом виразності ОА університетів Західного Онтаріо та Макмастера (WOMAC) та поліпшення функції суглобів порівняно із плацебо на 12-му та 24-му тижнях. Хворі, які отримували ДНФ, рідше потребували допоміжної терапії, а менша доза ДНФ (12 vs 18 мг) виявилася ефективнішою (Hunter et al., 2022).
У ІІІ фазі випробування порівнювали TLC599 (препарат ДНФ) із неліпосомним ДНФ при ОА колінного суглоба. Було виявлено перевагу TLC599 над неліпосомним ДНФ щодо зменшення середнього добового болю на 12-му тижні, але порівняння на 24-му тижні не проводилося. Розширене спостереження на 52-му тижні показало вищу ефективність повторного введення TLC599-ДНФ порівняно із плацебо щодо показників середнього добового болю і болю за індексом WOMAC (Spencer-Green et al., 2023).
Інгібітор фактора росту нервів
При ОА VEGF і PDGF індукують ангіогенез при резорбції субхондральної кістки. Нейрогенез додатково сприяє підвищенню вивільнення ФРН і підсилює хімічну та механічну сенсибілізацію ноцицепторів, опосередковану Piezo2 (білком, який кодується однойменним геном) (Wojdasiewicz et al., 2014). Постійні шкідливі стимули спричиняють периферичну сенсибілізацію, яка прогресує до центральної сенсибілізації болю та поширення болю в тілі при ОА (Obeidat et al., 2023). Танезумаб, моноклональне антитіло проти ФРН, може бути корисним для інгібування механічної периферичної та, відповідно, центральної сенсибілізації, що є перспективною терапевтичною мішенню при ОА (Obeidat et al., 2023). Нещодавній метааналіз показав вищу ефективність танезумабу порівняно із плацебо та НПЗП при ОА (Zhang et al., 2021).
У ІІІ фазі клінічного дослідження дозозалежне підшкірне (п/ш) введення танезумабу продемонструвало зменшення болю, поліпшення функції суглобів та оцінки загального стану пацієнтом при ОА колінного суглоба (Berenbaum et al., 2020). У випробуванні з найдовшим періодом лікування танезумабом (56 тижнів) і періодом спостереження за безпекою (24 тижні) було виявлено, що танезумаб (2,5 і 5 мг) був ефективнішим за НПЗП при середньому й тяжкому ОА колінного або кульшового суглоба (Neogi et al., 2022). Однак при застосуванні танезумабу у вищих дозах частіше спостерігалося швидке прогресування ОА, через що Управління із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) та Європейське агентство із лікарських засобів (EMA) висловили серйозне занепокоєння щодо безпеки всіх клінічних досліджень анти-ФРН-препаратів (Neogi et al., 2022; McKenzie et al., 2023).
OLP‑1002
Антисенс пептидна нуклеїнова кислота SCN9A (OLP‑1002) селективно інгібує експресію мРНК (натуральний антисенс-транскрипт для гена SCN9A) натрієвого каналу Nav1.7 у нейрональних клітинах (Wojdasiewicz et al., 2014). У доклінічних дослідженнях надмірна експресія НАТ-SCN9A у спінальних гангліях призводила до зменшення кількості Nav1.7 мРНК і рецепторів Nav1.7. Відсутність НАТ-SCN9A може підвищити збудливість нервів, опосередковану Nav1.7 (Koenig et al., 2015). OLP‑1002 може значно поширюватися по тканинах, потребуючи невеликих лікарських доз для тривалої терапевтичної дії (Koenig et al., 2015).
OLP‑1002 знижує біль, пригнічуючи невропатичну гіперсенсибілізацію при ОА колінного суглоба. У ІІа фазі дослідження із проміжним аналізом (по 10 пацієнтів у групі) порівнювали ефективність одноразової п/ш ін’єкції OLP‑1002 в дозах 1 і 2 мкг та плацебо. У групі з дозою 2 мкг було зафіксоване стійке зменшення середнього показника болю за індексом WOMAC. Біль досяг найнижчого рівня на 6-му тижні, при цьому мало місце зменшення на 55% від вихідного значення. OLP‑1002 у дозі 2 мкг продемонстрував потужну анальгетичну ефективність із частотою ін’єкцій один раз на два місяці.
Хворобомодифікувальні фармакологічні засоби при ОА
Алогенний PTP‑001
PTP‑001 (алогенні частинки плацентарної тканини) складається з амніону, хоріону та тканини пуповини, зібраних під час планового кесаревого розтину в здорових пацієнток, і досліджується при ОА колінного суглоба (Flannery et al., 2023). PTP‑001 демонструє наявність факторів росту, вивільняє протизапальні цитокіни із моноцитів/макрофагів, дозозалежно інгібує вивільнення MMП‑13 (матриксної металопротеїнази) з хондроцитів і сприяє проліферації синовіальних клітин (Flannery et al., 2021). PTP‑001 має кращі протизапальні та антикатаболічні ефекти порівняно із терапією на основі збагаченої тромбоцитами плазми, знижуючи експресію MMП‑13, MMП‑3 і прозапальних цитокінів у хондроцитах, оброблених прозапальними цитокінами (Flannery et al., 2023).
У доклінічних дослідженнях ОА одноразова в/с ін’єкція PTP‑001 зменшувала симптоми та модифікувала перебіг захворювання (Flannery et al., 2021). У поточному клінічному випробуванні (NCT05100225) вивчаються безпека та ефективність одноразової в/с дози PTP‑001 при ОА колінного суглоба, зокрема щодо зменшення болю в коліні, поліпшення фізичної функції суглобів та результатів за критеріями Міжнародного товариства досліджень ОА та оцінки даних ревматоїдного артриту в клінічних випробуваннях (OARSI/OMERACT).
Інгібітор ADAMTS‑5
Агреканаза, або дезінтегрин і металопротеїназа із тромбоспондиновими мотивами 5 (ADAMTS‑5), каталізує агрекан у суглобовому хрящі під час прогресування ОА (van der Aar et al., 2022). Інгібітор ADAMTS‑5 може діяти через опосередковане ТФР-β1 фосфорилювання Smad3 і клітинну сигналізацію через Smad3 (білок, який кодується однойменним геном). Це спричиняє підвищення рівня мікро-РНК‑140 та зниження експресії мРНК та білка ADAMTS‑5, особливо на ранніх стадіях ОА (Wojdasiewicz et al., 2014; Xiang et al., 2023). Знижені концентрації ARGS (нео-епітопні фрагменти агрекану) в плазмі крові вказують на уповільнення деградації хряща завдяки інгібітору ADAMTS‑5 (van der Aar et al., 2022).
У ІІ фазі дослідження van der Aar et al. (2022) тривалістю 52 тижні продемонстровано безпечний профіль перорального застосування інгібітора ADAMTS‑5 GLPG1972 у здорових добровольців та 932 пацієнтів з ОА колінного суглоба. Однак не було зафіксовано значної переваги над плацебо щодо зменшення болю, поліпшення функції суглобів або товщини хряща стегнової кістки, тому рекомендоване проведення подальших випробувань (Schnitzer et al., 2023).
Наразі триває ІІ фаза дослідження (NCT05462990), де вивчаються безпека, ефективність (зменшення болю, покращення функції суглобів і товщини хряща) та переносимість повторного п/ш введення інгібітора ADAMTS‑5 при ОА колінного суглоба; завершення очікується 2024 р.
Стовбурові клітини
Використання стовбурових клітин демонструє здатність відновлювати пошкоджений хрящ при ОА. Систематичний огляд рандомізованих клінічних досліджень (РКД), присвячених впливу автологічних та розширених у культурі МСК, виявив хондропротекторний ефект за ОА колінного суглоба (Copp et al., 2023).
У першому дослідженні (NCT05344157) за участю людей вивчається безпека, переносимість та ефективність одноразової в/с ін’єкції алогенних МСК, отриманих з інтегрину α10β1 (XSTEM-OA, при ОА колінного суглоба. Випробування має ІІ фази: І тривалістю 18 місяців та ІІ – 54 місяці. Оцінюються такі показники, як:
- зменшення болю;
- об’єм і товщина суглобового хряща;
- синовіт за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ);
- рентгенологічні зміни суглобової щілини до і після втручань.
Окрім того, наразі триває дослідження SCUlpTOR, в якому вивчаються ефективність, безпека та економічна доцільність застосування стовбурових клітин, отриманих з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин, для лікування симптоматичного ОА колінного суглоба. Основні показники включають зменшення болю та інших симптомів при ОА, зміни об’єму та товщини хряща на МРТ, а також окремі біохімічні зміни протягом 24 місяців спостереження (Liu et al., 2021).
Пентозан полісульфат натрію
Пентозан полісульфат натрію (ППН) проявляє ліполітичні та антитромботичні властивості (Liu et al., 2023). ППН має потенціал для диференціації хондроцитів, пригнічує вивільнення ФРН, індукованого прозапальними цитокінами в субхондральній кістці, та очищує артерії субхондральної кістки від ліпідів (Liu et al., 2023).
ППН було перепрофільовано для лікування ОА. Парентеральний ППН продемонстрував здатність (Liu et al., 2023):
- зменшувати біль у колінному суглобі;
- покращувати рухливість суглоба;
- поліпшувати функцію при ОА.
Дані нещодавнього відкритого дослідження продемонстрували, що ППН успішно полегшує біль при ОА колінного суглоба у пацієнтів із дисліпідемією (Liu et al., 2023). Наразі триває ІІ фаза випробування з паралельним дизайном MaRVeL, в якому додатково оцінюється ефективність ППН при симптоматичному ОА колінного суглоба та дисліпідемії. Дослідження спрямоване на порівняння показників болю, функції суглобів та якості життя хворих, а також товщини хряща за даними ультразвукового дослідження і МРТ до терапії та через 26 тижнів.
На додачу, в ІІ/ІІІ фазі випробування NCT04809376 вивчається ефективність фіксованої дози ППН (1,5 мг/кг) при п/ш введенні один або два рази на тиждень для лікування ОА. Основними показниками для оцінки ефективності є дані WOMAC, функція суглобів, продуктивність праці й використання допоміжної терапії, які будуть зіставлені між досліджуваними групами.
LNA043
LNA043 (похідна ангіопоетиноподібного білка 3, ANGPTL3) має потенціал для хондрогенної диференціації ендогенних мезенхімальних стовбурових клітин із відновленням медіального суглобового хряща стегнової кістки, що вимірюється за допомогою МРТ (Trattnig et al., 2021). Наразі триває ІІа фаза багатоцентрового плацебо-контрольованого дослідження із паралельними групами, присвяченого оцінці ефективності модифікованого рекомбінантного людського білка ANGPTL3 при ОА. Науковці аналізують показники болю за індексом WOMAC, фізичною функцією суглобів, тестом швидкої ходьби на 40 м (4×10 м), тестом на вставання зі стільця за 30 с, тестом ходьби на 6 хв і зміною об’єму хряща протягом 104 тижнів. Передбачається подальше продовження випробування терміном на три роки.
CCL17
CCL17 – це ліганд рецептора типу 4 C‑C хемокінових рецепторів, що експресується на різних типах клітин, включно із Т-хелперами (Shin et al., 2023). Було доведено, що сигнальний шлях CCL17 спричиняє розвиток синовіту та пошкодження хряща при ОА та в моделі ОА, асоційованого з ожирінням. Інгібування CCL17mAb/GSK-J4 вважається перспективною терапевтичною мішенню при клінічному ОА (Shin et al., 2023). У ІІ фазі поточного дослідження NCT05838742 вивчається ефективність анти-CCL17 щодо зменшення болю в колінних суглобах за індексом WOMAC і поліпшення фізичної функції суглобів у пацієнтів з ОА.
Лоресивівінт
Лоресивівінт (SM04690) є першим інгібітором сигнального шляху, пов’язаного із β-катеніном (Yazici et al., 2020). У ІІа фазі дослідження, присвяченого використанню лоресивівінту, не було досягнуто первинної кінцевої точки на 13-му тижні. Однак постфактумний аналіз результатів показав зменшення симптомів і радіологічні зміни на 52-му тижні, при цьому доза 0,07 мг була найефективнішою (Yazici et al., 2020).
У ІІb фазі багатоцентрового РКД науковці підтвердили дозозалежну ефективність в/с лоресивівінту (0,03; 0,07; 0,15 або 0,23 мг) при ОА колінного суглоба на 24-му тижні (Yazici et al., 2021). Найсуттєвіше зниження болю та поліпшення фізичної функції спостерігалося при в/с введенні лоресивівінту в дозі 0,07 мг, до того ж у жодній групі не було зафіксовано значної радіологічної прогресії (Yazici et al., 2021). У ІІІ фазі поточного клінічного дослідження NCT05603754 вивчається ефективність лоресивівінту в дозі 0,07 мг при ОА колінного суглоба.
Генна терапія
ICM‑203 для в/с введення – рекомбінантний аденовірусний вектор, що сприяє формуванню хряща, пригнічує запалення суглобів, зменшує біль та поліпшує фізичну функцію суглобів при ОА (Shi et al., 2022). Наразі препарат ICM‑203 вивчається у І/ІІa фазі дослідження, де аналізується його дозозалежна дія. Також XT‑150 (ген на основі плазміди ДНК з імуномодулювальними властивостями) містить довготривалу варіацію людського ІЛ‑10 (hІЛ‑10v) (Grigsby et al., 2021). Після в/с ін’єкції XT‑150 поглинається синовіоцитами, завдяки чому вони починають виробляти та доставляти білок hІЛ‑10v для зменшення запалення, як було показано у доклінічних випробуваннях (Shi et al., 2022; Grigsby et al., 2021).
У двох дослідженнях за участю людей, присвячених XT‑150 при ОА колінного суглоба, було продемонстровано (Grigsby et al., 2021):
- відмінний профіль безпеки;
- ефективність препарату;
- тимчасові несприятливі явища у кількох випадках та відсутність серйозних побічних ефектів.
Поліпшення стану хворих розпочалося вже на 7-й день і тривало впродовж 6-місячного періоду спостереження. Випробування перейшло у ІІа фазу РКД (NCT04124042). Учасників випадковим чином розподілили на шість груп лікування для вивчення переносимості й ефективності в/с XT‑150 при середньому/тяжкому ОА колінних суглобів. Окрім показників покращення болю, оцінювалися побічні ефекти, інтерференційний показник короткої інвентаризації болю та антитіла до ІЛ‑10. Дослідження завершилося 2022 р., результати ще не опубліковані.
Препарати для лікування ожиріння
Ретатрутид – це пептид, який діє через рецептори глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП‑1), глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП) та глюкагону (Coskun et al., 2022). У доклінічних дослідженнях було показано, що втрата ваги збільшується за рахунок підвищення енерговитрат через медіацію рецепторів глюкагону і зниження калорійного споживання через GIPR- та GLP‑1R-опосередковані механізми (Coskun et al., 2022).
У РКД дієтотерапія та фізичні вправи порівняно із контрольною групою ефективно зменшували масу тіла і, відповідно, біль у коліні при ОА, хоча клінічне значення цієї різниці залишається невизначеним (Messier et al., 2022). Пізніше дослідники A.M. Jastreboff et al. (2023) провели розширене дослідження, яке показало суттєву втрату ваги при одноразовому щотижневому введенні ретатрутиду через 24 та 48 тижнів. Наразі триває ІІІ фаза випробування NCT04881760.
На додаток, зниження ваги може зменшити механічне навантаження на суглоби (Wojdasiewicz et al., 2014). Ще в одному поточному дослідженні (NCT05929066) вивчається ефективність та безпека одноразового щотижневого п/ш введення LY3437943 (препарату ретатрутид) у пацієнтів із високим ІМТ та ОА колінних суглобів. Проводиться оцінка показників зміни болю за індексом WOMAC, функції суглобів, обхвату талії, сироваткового ліпідного профілю, рівня інсуліну натще та показників якості життя за період від початку лікування до 89-го тижня.
Блокада генікулярного нерва та радіочастотна абляція
Найчастіше блокада генікулярного нерва (БГН) націлена на гілки верхнього латерального, верхнього медіального та нижнього медіального генікулярного нерва. Вони проходять через періостальні ділянки, з’єднуючи діафіз стегнової кістки з обома епікондилами та діафіз великогомілкової кістки з медіальним епікондилам, причому суглобові гілки генікулярного нерва іннервують колінний суглоб (Kolakkanni et al., 2023). Використання ультразвукового контролю забезпечує правильне введення голки та знижує ризик пошкодження судин під час БГН.
БГН із введенням стероїду тривалої дії (бетаметазону) і місцевими анестетиками (як-то лідокаїну гідрохлорид 2% або бупівакаїн 0,5%) забезпечує короткочасне полегшення болю при ОА колінного суглоба. Однак радіочастотна абляція (РЧА) під контролем ультразвуку приводить до довготривалого поліпшення стану при ОА колінного суглоба (Shanahan et al., 2023).
Охолоджена РЧА перевершує традиційну і може сприяти тривалому зменшенню болю, поліпшенню функції суглобів та якості життя пацієнтів протягом більш ніж 24 місяців (Lyman et al., 2022). При лікуванні ОА охолоджена РЧА ефективніша та економічно вигідніша, ніж в/с стероїди та гіалуронова кислота (Desai et al., 2022). БГН та РЧА можна використовувати, коли фармакологічні втручання протипоказані чи неефективні, або у пацієнтів, які не бажають робити артропластику колінного суглоба.
Напрями майбутніх досліджень
Ефективність бісфосфонатів доведено при резорбції субхондральної кістки, пов’язаній з остеокластами, та пошкодженні хряща в доклінічних дослідженнях ОА (Wojdasiewicz et al., 2014). Попередні клінічні випробування показали, що інфузія золедронової кислоти покращувала резорбцію субхондральної кістки при ОА колінного суглоба (Laslett et al., 2012). Однак цей позитивний результат не було підтверджено в нещодавньому багатопрофільному РКД із двома щорічними інфузіями 5 мг золедронової кислоти при симптоматичному ОА колінних суглобів (Cai et al., 2020).
Подальші дослідження із тривалим періодом спостереження можуть бути цікавими й корисними. Ліпосомно-інкапсульований терипаратид успішно зупиняв резорбцію субхондральної кістки при ОА у доклінічних дослідженнях, хоча жодне ще не було проведене при ОА. Відповідно, це може бути перспективною терапевтичною мішенню (Li et al., 2023). Випробування, що тривають, присвячені оцінюванню ефективності інгібіторів CCL17 при симптоматичному ОА колінних суглобів, але результати ще не опубліковані.
Висновки
Нові засоби для полегшення проявів ОА можуть бути ефективнішими, ніж наявні сьогодні препарати. Ліки, що зупиняють перебіг захворювання, поки що не досягли бажаного рівня ефективності. Хворобомодифікувальні фармакологічні засоби при ОА, зокрема PTP‑001, ППН, анти-ADAMTS‑5, анти-CCL17, стовбурові клітини, лоресивівінт і XT‑150, продемонстрували терапевтичний потенціал щодо структурних змін у доклінічних і І фазі деяких клінічних досліджень, але доказів їх ефективності при ОА поки що недостатньо. Деякі з цих препаратів ще вивчаються. Поліпшення розуміння патогенезу ОА та факторів, що його зумовлюють, може допомогти дослідникам знайти оптимальне лікування цього захворювання.
Підготувала Ірина Климась
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (97) 2024 р.