11 січня, 2025

Слабке пригнічення активності альдостерону як можлива причина недостатньої ефективності стандартної терапії у пацієнтів після гострого коронарного синдрому

Автори:

Короткостроковий прогноз пацієнтів, яким проводиться реваскуляризація із приводу гострого інфаркту міокарда (ГІМ), суттєво покращився за останнє десятиліття. Незважаючи на поточні стандартні методи лікування, спостерігається значне зростання рівня гормону альдостерону, який досягає найвищого показника незабаром після початку ІМ. При ГІМ альдостерон сприяє низці шкідливих коротко- та довгострокових ефектів, включно із затриманням натрію та потенційним аритмогенезом, можливо, через виснаження калію та магнію. Також він може призводити до розвитку ендотеліальної дисфункції, підвищення тонусу судин, інгібування нейронального зворотного захоплення катехоламінів, некрозу серцевих міоцитів, відкладення колагену та ремоделювання серця.

Вплив альдостерону на серцево-судинну систему

Альдостерон належить до мінералокортикоїдів – речовин, що відповідають за водно-сольовий обмін, і альдостерон та його вплив на це вважається чільним. Механізм дії цього гормону, його регуляція та ефекти ґрунтуються на посиленні зворотного всмоктування нирками натрію і хлору, а також збільшенні екскреції калію. Також він сприяє затриманню води тканинами. Регулює виділення даного гормону ренін-ангіотензинова система (РАС), а саме ангіотензин II (АТ ІІ). Ця система здатна стимулювати водний та сольовий обмін, а також є їх регулювальною ланкою. Як бачимо на рисунку, мішенями при порушеннях секреції альдостерону є нервова система, серце, нирки та судини.

Рисунок. Вплив альдостерону на серцеву-судинну систему

Рисунок. Вплив альдостерону на серцеву-судинну систему

Вперше вплив альдостерону на міокард описала в 1988 р. група дослідників під керівництвом K. Weber, які працТерещенкоювали в Чикаго. Було продемонстровано, що вже через 3‑6 хв від початку інфузії альдостерону підвищується периферичний судинний опір, змінюється барорефлекторна чутливість та збільшується фракція викиду (ФВ) [13‑14]. Такі «швидкі» ефекти альдостерону пов’язують із його впливом на мембранні мінералокортікоїдні рецептори, активацією «швидких» кальцієвих каналів та підвищенням експресії протеїнкінази.

Збільшення альдостерону в організмі людини зветься гіперальдостеронізмом. Він може бути як первинним, так і вторинним. Підвищений синтез альдостерону нерідко спровокований гормональною пухлиною в ділянці надниркових залоз. Це так званий первинний альдостеронізм. У результаті в крові спостерігається його надлишок, що сприяє реабсорбції натрію і призводить до затримання в нирках води та натрію, а також втрати калію. Внаслідок затримання рідини збільшується обсяг крові, підвищується ризик виникнення набряків і порушується регуляція та система взаємозв’язку реніну та альдостерону, тобто синтез реніну зменшується. В основі вторинного гіперальдостеронізму (так звана гіперсекреція гормону) лежать нефротичний синдром, стеноз ниркових артерій, захворювання печінки у вигляді цирозу та тривале приймання сечогінних препаратів, що стимулює його секрецію. Такі стимулювальні порушення належать до компенсаторних.

Головною особливістю є те, що калій та натрій залишаються в нормі. Гормон альдостерон і його ренінове співвідношення характеризується зростанням усіх цих показників. При гіперальдостеронізмі пацієнти часто скаржаться на постійну тахікардію, підвищений артеріальний тиск, спрагу та у зв’язку із цим – прискорене сечовипускання. Відповідно, підвищується загальний діурез і виникають набряки. Також нерідко з’являються м’язові судоми, спостерігаються зміни із боку нервової системи у вигляді підвищеної дратівливості, плаксивості, порушення еректильної функції у чоловіків.

У пацієнтів із ГІМ вже в перші години виявляються високі рівні альдостерону в сечі та плазмі, а також реніну (максимально до 3-го дня). В ураженій ділянці міокарда та периінфарктній зоні зростають експресія АПФ та вміст АТ II. Визначено, що у хворих після ІМ з високою (≥141 пг/мл) концентрацією альдостерону в крові ризик смерті протягом п’яти років спостереження був удвічі вищим, ніж за низького показника (<83,2 пг/мл) [15].

Ще в одному дослідженні в осіб зі ІМ з елевацією сегмента ST було встановлено прямий зв’язок рівня альдостерону в крові з такими факторами, як:

госпітальна летальність;
наростання симптомів серцевої недостатності (СН);
ризик фібриляції шлуночків.

Після ГІМ активація синтезу альдостерону в міокарді збільшується за рахунок підвищення активності альдостеронсинтази mRNA (удвічі) через стимуляцію АТ-рецепторів типу 1 (у 3,7 раза) та внаслідок підвищення кардіального рівня АТ II (у 1,9 раза) [15]. Вплив альдостерону на ризик ускладнень при ГІМ пов’язують як із його прямими ефектами на водно-електролітний баланс, так і з впливом на ремоделювання міокарда лівого шлуночка (ЛШ) [16].

У випробуванні CONSENSUS в осіб із великою концентрацією альдостерону в крові протягом шести місяців відзначався вищий рівень смертності порівняно із тими, хто мав низький вміст гормону (55 vs 32%; р<0,001). Тобто вихідні показники альдостерону можуть розглядатися як предиктори виживання пацієнтів після ГІМ [14].

Аспекти фармакотерапії

У поточних рекомендаціях наголошено на доцільності використання антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) в осіб із СН після ІМ [8]. Такі висновки зроблено на основі результатів дослідження EPHESUS, в якому вивчали ефективність еплеренону в пацієнтів після перенесеного ГІМ [9]. Переваги були виразнішими у хворих із раннім введенням у терапію еплеренону (протягом 3‑7 днів) порівняно із більш пізнім його додаванням (7‑14 днів) [10].

Крім того, підтверджено потенційну користь АМР у пацієнтів без симптомів СН або низької ФВ ЛШ [11, 12]. У настанові Європейського товариства кардіологів (ESC, 2023) щодо ведення пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) зазначено, що АМР є ефективними при ГКС і ФВ ≤40% та на тлі СН або ЦД, а також демонструють найвищий клас рекомендації та рівень доказовості (І, А) (таблиця).

Таблиця. Рекомендації для довгострокового менеджменту пацієнтів із ГКС
Рекомендації	Клас	Рівень
*Медикаментозне лікування*
Блокатори РАС
Інгібітори АПФ рекомендовані пацієнтам із ГКС, симптомами СН, ФВ ЛШ ≤40%, ЦД, АГ та/або ХХН	І	А
АМР рекомендовані пацієнтам із ГКС, ФВ ЛШ ≤40% і СН або ЦД	І	А
Слід розглянути можливість рутинного застосування іАПФ в усіх пацієнтів із ГКС незалежно від ФВ ЛШ	ІІа	А
*Прихильність до лікування*
Застосування поліпілу доцільно розглядати як опцію для поліпшення прихильності пацієнтів до терапії та результатів вторинної профілактики після ГКС	ІІа	В
Примітка: Адаптовано за ESC (2023)

Варто зауважити, що на субстадії дослідження VALIANT у 14 609 пацієнтів після ГІМ у перші 30 днів після виписки зі стаціонару раптова смерть розвинулася у 83% незважаючи на терапію β-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та/або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ [13].

Розглянемо клінічний випадок ведення пацієнта із трансмуральним ІМ передньої стінки ЛШ, ускладненим набряком легень, якому було проведено реваскуляризацію міокарда та призначено фармакотерапію, зокрема АМР.

Клінічний випадок

Пацієнт віком 50 років, доставлений терміново до клініки з ознаками ГКС. При огляді виявлені ЦД 2-го типу та артеріальна гіпертензія (АГ). Максимальний показник артеріального тиску (АТ) – 200/100 мм рт. ст., оптимальний – 150/90 мм рт. ст.

Анамнез. Ретельний аналіз анамнестичних даних свідчив про наявність МС. Коли хворому було 40 років, клінічно маніфестованих патологічних станів у нього не фіксувалося, але вже було наявне безсимптомне ураження органів-мішеней. При цьому пацієнт не отримував гіпотензивної терапії. Має великий досвід куріння – 14 років, останніми роками до 30 цигарок на добу.

Скарги. Із 2020 р. під час фізичних навантажень і сексуальної активності став відзначати стискаючий біль за грудиною, що супроводжувався відчуттям нестачі повітря та минав через кілька хвилин відпочинку. Протягом останнього тижня відзначав погіршення загального самопочуття із болем за грудиною та нестачею повітря, що нівелювалися самостійно за годину. Надалі наростала задишка, знизилася толерантність до фізичних навантажень. У ніч перед госпіталізацією посилилася задишка на тлі підйому АТ до 200/100 мм рт. ст. Викликав швидку – доставлений до стаціонару. Діагностовано трансмуральний ІМ передньої стінки ЛШ, ускладнений набряком легень.

Обстеження. За результатами лабораторних досліджень, тропонін – 3,8, глікозильований гемоглобін – 7,9%. Аналіз крові: загальний холестерин (ХС) – 4,9 ммоль/л, ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) – 3,5 ммоль/л, тригліцериди – 2,1 ммоль/л, креатинін – 105 мкмоль/л (швидкість клубочкової фільтрації – 75 мл/хв/1,73 м²).

Електрокардіографія на час прибуття до лікарні: ритм синусовий, поодинокі суправентрикулярні екстрасистоли, РQ – 180 мс, частота серцевих скорочень – 100/хв. Зубець Q та елевація ST – до 3 мм у відведеннях I, II, aVL та грудних відведеннях.

Ехокардіографія (ЕхоКГ) правого шлуночка: не розширений, ліве передсердя – 41. ЛШ: товщина задньої стінки ЛШ – 13 см; ФВ – 44%; кінцево-систолічний розмір – 4,4 мм; кінцево-діастолічний розмір – 6,6; товщина міжшлуночкової перегородки – 1,2; товщина задньої стінки – 1,0. Акінез верхівкових сегментів ЛШ. Гіпокінез передньо-перегородково-верхівкової стінки ЛШ.

Рентгенографія органів грудної клітки: легеневі поля без патологічних змін. Легеневий малюнок помірно посилено за рахунок пневмосклерозу. Коріння малоструктурне, важке. Діафрагма та синуси чіткі, праворуч плевродіафрагмальна спайка. Серце помірно збільшене вліво за рахунок дуги ЛШ. Аорта ущільнена.

Добове моніторування АТ – середній систолічний АТ – 149 мм рт. ст., середній діастолічний АТ – 87 мм рт. ст. Виявлено систолічну артеріальну гіпертензію протягом доби. Добовий профіль АТ – non-dipper. Зафіксовано епізод підйому АТ до 189/107 мм рт. ст. о 10:00 ранку. За час спостереження у хворого рецидивували біль за грудиною і задишка при невеликому фізичному навантаженні, що були куповані на тлі терапії нітратами. Планувалася коронароангіографія, але при езофагогастродуоденофіброскопії у шлунку було виявлено виразки розміром до 2 мм, прикриті світлим фібрином. Виконання коронарографії відклали.

Діагноз. Ішемічна хвороба серця (ІХС), ГІМ із наявністю патологічного зубця Q передньої стінки, гостра лівошлуночкова недостатність (Killip III). АГ III ст., 3 ст., ризик 4. СН, стадія ІІА зі зниженою ФВ (44%) ІІІ ФК за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). Хронічне обструктивне захворювання легень. ЦД 2-го типу, стадія декомпенсації. Виразкова хвороба шлунка у стадії загострення.

Зважаючи на необхідність виконання коронароангіографії, пацієнтові було рекомендовано езофагогастродуоденофіброскопію за місцем проживання через 10‑14 днів. Після виписки зберігалися дискомфорт за грудиною та задишка при звичайному фізичному навантаженні, що відповідало хронічній СН II ФК за NYHA. Через два тижні хворому амбулаторно провели коронароангіографію. Було виявлене двосудинне атеросклеротичне ураження коронарних артерій: субтотальний стеноз середнього сегмента передньої низхідної артерії (передньої міжшлуночкової гілки) і стеноз 80% середнього сегмента правої коронарної артерії.

Лікування. Одномоментно було проведено балонну ангіопластику і стентування передньої міжшлуночкової гілки та правої коронарної артерії зі встановленням трьох стентів із лікарським покриттям. Після успішної реваскуляризації міокарда хворий наголосив на поліпшенні самопочуття у вигляді зменшення задишки при фізичних навантаженнях та відсутності болю.

Після виписки біль за грудиною та задишка не рецидивували. Хворому було рекомендовано звернутися до сімейного лікаря для продовження терапії та спостереження. Рекомендовано змінити спосіб життя – відмовитися від шкідливих звичок, 3‑5 разів на тиждень виконувати аеробні тренування тривалістю не менш ніж 40‑50 хв. Змінити харчові звички – 2 рибні дні на тиждень, зменшити кількість вуглеводів та тваринних жирів. Продовжити приймання ацетилсаліцилової кислоти, тикагрелору, бісопрололу, зофеноприлу, еплепресу, розувастатину; дапагліфлозину та метформіну. Контролювати показники АТ, глюкози та ліпідів крові.

Пацієнт кинув курити, зменшив відсоток шкідливої їжі, 3‑4 рази на тиждень мав аеробні тренування у вигляді ходьби протягом 1‑1,5 год. Всі рекомендації щодо приймання ліків виконував (окрім стандартної терапії за рекомендаціями ESC 2023 р. був призначений Еплепрес у дозі 50 мг).

Через дев’ять місяців після стенування спостерігалося покращення стану: задишка при фізичних навантаженнях середньої інтенсивності майже пройшла, перебої в роботі серця та біль зникли.

На ЕхоКГ ЛШ: позитивна динаміка порівняно із попереднім обстеженням – кінцевий діастолічний об’єм – 110 см, ФВ – 54%. Загальний ХС – 3,7 ммоль/л, ХС ЛПНЩ – 1,45 ммоль/л, ХС ЛПВЩ – 1,05 ммоль/л, глікозильований гемоглобін – 5,4%. За результатами стрес-тесту, було виявлене підвищення рівня толерантності до фізичних навантажень.

Висновки

Аналізуючи цей клінічний випадок, слід звернути увагу на такі моменти:

Ремоделювання міокарда ЛШ – це процес, розвиток та прогресування якого можна контролювати шляхом спостереження за хронічними захворюваннями (АГ, ЦД, ХКС). Це важливий момент для вторинної профілактики у пацієнтів високого серцево-судинного ризику. Недотримання рекомендацій лікаря та відмова від приймання призначених препаратів без ретельного контролю АТ, ліпідів і глюкози крові пришвидшує прогресування ремоделювання ЛШ. Хворі на ЦД 2-го типу є групою високого ризику. Через хронічну наявність метаболічних порушень в осіб із ЦД 2-го типу спостерігається прогресування атеросклерозу, що призводить до ішемії міокарда на тлі ураження кількох коронарних артерій та визначає високу частоту рестенозів після проведених черезшкірних коронарних втручань. Коморбідність соматичних захворювань у кардіологічній практиці є одним із важливих прогностичних факторів, що впливають на результат лікування основної патології.
Спосіб життя пацієнта був спрямований на профілактику ускладнень. Слід зауважити, що при дотриманні рекомендації відмовитися від шкідливих звичок (куріння) ризик розвитку першого та повторного ІМ знижується. Зокрема, відмова від куріння достовірно зменшує ймовірність прогресування ІХС. Неодноразово у дослідженнях було доведено, що відмова від куріння мала майже таку ж ефективність, як комбіноване медикаментозне лікування. Це дозволяє стверджувати, що переваги зміни способу життя суттєво доповнюють користь комбінованої фармакотерапії.
Слабке пригнічення активності альдостерону – одна із можливих причин недостатньої ефективності стандартної терапії у пацієнтів після ГКС. Усунення негативних ефектів альдостерону в серці за допомогою АМР супроводжується блокадою процесів патологічного ремоделювання ЛШ і зниженням натрійуретичних пептидів. Саме тому призначення таких препаратів, як антагоністи альдостерону (Еплепрес) пацієнтам після ГІМ на тлі СН та/або ЦД є патофізіологічно обґрунтованим.

Література

Sabate M., Cequier A., Iniguez A., Serra A., Hernandez-Antolin R., Mainar V., Valgimigli M., Tespili M., den Heijer P., Bethencourt A., Vazquez N., Gomez-Hospital J.A., Baz J.A., Martin-Yuste V., van Geuns R.J., Alfonso F., Bordes P., Tebaldi M., Masotti M., Silvestro A., Backx B., Brugaletta S., van Es G.A., Serruys P.W. Everolimus-eluting stent versus bare-metal stent in ST-segment elevation myocardial infarction (EXAMINATION): 1 year results of a randomised controlled trial // Lancet. – 2012. – 380. – Р. 1482‑1490.
Montalescot G., Zeymer U., Silvain J., Boulanger B., Cohen M., Goldstein P., Ecollan P., Combes X., Huber K., Pollack C. Jr., Benezet J.F., Stibbe O., Filippi E., Teiger E., Cayla G., Elhadad S., Adnet F., Chouihed T., Gallula S., Greffet A., Aout M., Collet J.P., Vicaut E. Investigators A. Intravenous enoxaparin or unfractionated heparin in primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: the international randomised open-label ATOLL trial // Lancet. – 2011. – 378. – Р. 693‑703.
Zannad F., Radauceanu A. Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a specific emphasis on heart failure // Heart Fail Rev. – 2005. – 10. – Р. 71‑78.
Struthers A.D. Aldosterone: cardiovascular assault // Am Heart J. – 2002.– 144. – S2-S7.
Beygui F., Collet J.P., Benoliel J.J., Vignolles N., Dumaine R., Barthelemy O., Montalescot G. High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction // Circulation. – 2006. – 114. – 2604‑2610.
Beygui F., Montalescot G., Vicaut E., Rouanet S., Van Belle E., Baulac C., Degrandsart A., Dallongeville J., Investigators O. Aldosterone and long-term outcome after myocardial infarction: a substudy of the French nationwide Observatoire sur la Prise en charge hospitaliere, l’Evolution a un an et les caRacteristiques de patients presentant un infArctus du myocarde avec ou sans onde Q (OPERA) study // Am Heart J. – 2009. – 157. – Р. 680‑687.
Palmer B.R., Pilbrow A.P., Frampton C.M., Yandle T.G., Skelton L., Nicholls M.G., Richards A.M. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction // Eur Heart J. – 2008. – 29. – Р. 2489‑2496.
Steg P.G., James S.K., Atar D., Badano L.P., Blomstrom-Lundqvist C., Borger M.A., Di Mario C., Dickstein K., Ducrocq G., Fernandez-Aviles F., Gershlick A.H., Giannuzzi P., Halvorsen S., Huber K., Juni P., Kastrati A., Knuuti J., Lenzen M.J., Mahaffey K.W., Valgimigli M., van’t Hof A., Widimsky P., Zahger D. Task Force on the Management of STseamiotESoC. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur Heart J. – 2012. – 33. – Р. 2569‑2619.
Pitt B., Remme W., Zannad F., Neaton J., Martinez F., Roniker B., Bittman R., Hurley S., Kleiman J., Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N Engl J Med. – 2003. – 348. – Р. 1309‑1321.
Adamopoulos C., Ahmed A., Fay R., Angioi M., Filippatos G., Vincent J., Pitt B., Zannad F., Investigators E. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial // Eur J Heart Fail. – 2009. – 11. – Р. 1099‑1105.
Hayashi M., Tsutamoto T., Wada A., Tsutsui T., Ishii C., Ohno K., Fujii M., Taniguchi A., Hamatani T., Nozato Y., Kataoka K., Morigami N., Ohnishi M., Kinoshita M., Horie M. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post-infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction // Circulation. – 2003. – 107. – Р. 2559‑2565.
Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, Kneitz S, van Rooijen N, Ertl G, Bauersachs J. Immediate mineralocorticoid receptor blockade improves myocardial infarct healing by modulation of the inflammatory response // Hypertension. – 2008. – 51. – Р. 905‑914.
Velazquez E.J., Pfeffer M.A., McMurray J.V., Maggioni A.P., Rouleau J.L., Van de Werf F., Kober L., White H.D., Swedberg K., Leimberger J.D., Gallo P., Sellers M.A., Edwards S., Henis M., Califf R.M. VALIANT Investigators. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial: baseline characteristics in context // Eur J Heart Fail. – 2003. – 5 (4). – Р. 537-544; doi: 10.1016/s1388-9842(03)00112-0. PMID: 12921816.

Повний список літератури, що включає 15 джерел, знаходиться в редакції

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (97) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (97) 2024 р.