25 березня, 2025

Сучасні аспекти профілактики серцево-судинних захворювань: роль ацетилсаліцилової кислоти

Серцево-судинні захворювання (ССЗ), зокрема атеросклеротичні, пов’язані з високим рівнем інвалідизації та смертності в усьому світі. Адже атеросклеротичні бляшки можуть розірватися та призвести до утворення тромбу, що в деяких випадках спричиняє блокування просвіту судини та, як наслідок, розвиток інфаркту міокарда (ІМ) й інсульту, які можуть бути фатальними. Крім модифікації способу життя, пацієнтам часто призначають фармакотерапію антиагрегантами. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) посідає важливе місце у запобіганні несприятливим серцево-судинним (СС) подіям і зниженні ризику тромбозу. Зокрема, препарат вважається золотим стандартом антитромбоцитарної терапії для вторинної профілактики несприятливих СС-подій у пацієнтів з атеросклеротичними ССЗ (АССЗ). Водночас для первинної профілактики АСК рекомендована лише пацієнтам із високим СС-ризиком і низькою ймовірністю геморагічних подій, та її користь продовжує вивчатися. Також нині обговорюється необхідність призначення АСК для профілактики в пацієнтів із високим рівнем ліпопротеїну (a), що асоційований із високою частотою АССЗ. Розглянемо механізми дії АСК, її роль в умовах профілактики СС-подій у різних групах хворих та залежно від форм приймання препарату.

Механізми дії АСК

АСК необоротно інгібує фермент циклооксигеназу‑1 (ЦОГ‑1), який широко експресується у тканинах людини та значною мірою в тромбоцитах і судинних ендотеліальних клітинах (Mitchell et al., 2021). Меншою мірою АСК пригнічує ЦОГ‑2, що переважно індукується під час запалення (Hybiak et al., 2020) Обидва ферменти каталізують утворення простаноїдів, серед яких тромбоксан A2 (TXA2) – потужний агент, який агрегує тромбоцити, із вазоконстрикторною і мітогенною активністю щодо клітин гладких м’язів (Santos-Gallego, Badimon, 2020). Це зумовлює антитромбоцитарні властивості АСК, а саме переваги її застосування в осіб із підвищеним ризиком атеротромбозу (Warner et al., 2011; Patrono, 2024).

АСК також може діяти на генному рівні, пригнічуючи експресію транскрипційних факторів, таких як ядерний фактор κB і RUNX1 (білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 21-ї хромосоми) (Block et al., 2013). NF-κB бере участь у запальних процесах, включно з атерогенезом; на тваринних моделях було показано, що його пригнічення може змінити склад атероматозної бляшки та зупинити поширення атероматозу (Liu et al., 2017; Cyrus et al., 2002). З іншого боку, RUNX1 регулює численні шляхи в мегакаріоцитах (Elagib et al., 2003). Дослідження in vitro за участю людей продемонструвало, що інгібування RUNX1 за допомогою АСК може зменшити вироблення білків, які модулюють активацію тромбоцитів; це підтверджує антитромбоцитарні та антиатерогенні властивості препарату (Voora et al., 2016).

Окрім того, у дослідженнях in vivo було відзначене запобігання утворенню тромбів як додаткового антитромботичного механізму АСК. Зокрема, застосування препарату, ймовірно, асоційоване з нестабільним утворенням фібрину та зниженням вироблення тромбіну (Undas et al., 2014).

Ефективність АСК у межах вторинної профілактики ССЗ

Антитромбоцитарні властивості АСК і переваги щодо підвищення виживання у пацієнтів з АССЗ унаслідок лікування та зниження частоти серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE) підтвердили її важливість у вторинній профілактиці. Перші висновки були отримані в рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД), проведених у 1970-х і 1980-х рр. (Jacobsen et al., 2020). Дані подальших метааналізів засвідчили користь АСК щодо значного зниження смертності від усіх причин, а також частоти нефатальних інсультів і коронарних епізодів, яка переважала ризик великих кровотеч. Це дозволило зробити АСК наріжним каменем вторинної профілактики у пацієнтів з АССЗ (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002; Lievre et al., 2010).

У поточних настановах АСК рекомендовано застосовувати впродовж життя в межах вторинної профілактики подій атеросклеротичного походження у пацієнтів із високим ризиком, зокрема осіб із гострим коронарним синдромом, гострим ішемічним інсультом, ішемічною хворобою серця (ІХС) в анамнезі або захворюванням периферичних артерій, а також при проведенні коронарної реваскуляризації (як-то черезшкірне коронарне втручання та аортокоронарне шунтування). Дані підтверджують зіставну ефективність доз АСК у діапазоні 75‑325 мг/добу для запобігання розвитку ССЗ, а оскільки ризик кровотечі залежить від дози, рекомендовано застосовувати нижчі дози – 75‑100 мг/добу (Visseren et al., 2021).

Таким чином, АСК продемонструвала ефективність у зниженні СС-ризику в осіб зі встановленим АССЗ та частоти MACE у вторинній профілактиці. Що стосується первинної профілактики, хоча АСК пом’якшує MACE, її застосування не асоційоване зі зниженням смертності у загальній популяції через підвищений ризик кровотечі (Dimitriadis et al., 2022). Розглянемо потенційну роль АСК у межах первинної профілактики детальніше.

Місце АСК у первинній профілактиці ССЗ

Було проведено численні РКД та метааналізи, в яких порівнювали використання АСК із плацебо у загальній популяції в межах первинної профілактики. Отримані дані вказували на протективну роль АСК щодо першої появи MACE. Однак лікування АСК не було пов’язане зі значним зниженням смертності від ССЗ або всіх причин та водночас корелювало із певним підвищенням частоти значних кровотеч (Abdelaziz et al., 2019; Wang et al., 2022).

Використання АСК як основного засобу первинної профілактики також вивчалося в когорті осіб із високим СС-ризиком, у котрих її користь може переважати ризик кровотечі. Однією із таких популяцій були хворі на ЦД, в яких імовірність розвитку ССЗ у 2‑3 рази більша (Sarwar et al., 2010). Дані РКД та метааналізів, присвячених порівнянню АСК у низьких дозах із контрольною групою або плацебо у пацієнтів із ЦД для первинної профілактики, засвідчили зменшення загальної кількості атеросклеротичних подій; однак це супроводжувалося підвищенням загального геморагічного ризику (Bowman et al., 2018; Masson et al., 2022).

Отже, у поточних настановах йдеться про доцільність обмеженого використання АСК у первинній профілактиці ССЗ; здебільшого препарат призначають у популяціях хворих із високим ризиком (Li et al., 2022). Зокрема, у рекомендаціях Американського коледжу кардіології / Американської асоціації серця (АСС/АНА, 2019) вказується на необхідність щоденного приймання АСК у низьких дозах (75‑100 мг) в межах первинної профілактики в осіб віком 40‑70 років із високою ймовірністю розвитку ССЗ (≥10% ризик атеросклеротичних подій протягом наступних 10 років) і низьким ризиком кровотечі (Arnett et al., 2019). Настанова Американської діабетичної асоціації (ADA, 2020) підтримує застосування АСК по 75‑162 мг у хворих на ЦД, у котрих СС-ризик перевищує небезпеку кровотечі. Своєю чергою в європейських рекомендаціях 2021 р. зазначається, що лікування низькими дозами АСК може бути розглянуте у пацієнтів із ЦД та високою ймовірністю ССЗ або в осіб без ЦД, але із винятково високим СС-ризиком, віком <70 років та із низьким ризиком кровотечі (Visseren et al., 2021).

На даний час широко досліджується використання АСК для первинної профілактики ССЗ у пацієнтів із гіперліпопротеїнемією – підвищеним рівнем ліпопротеїну (а) (Lp(a)).

Терапія АСК у пацієнтів із високим рівнем Lp(a): сучасні дані та перспективи

Lp(a) – це специфічний тип ліпопротеїнів низької щільності, що є незалежним маркером ризику ССЗ, як-то (Duarte et al., 2022; Wang et al., 2022):

атеросклероз коронарних артерій та ІХС;
ІМ;
ішемічний інсульт;
аневризма аорти.

Підвищений СС-ризик у пацієнтів із гіперліпопротеїнемією підкреслює необхідність застосування методів первинної та вторинної профілактики. Проте нині жоден із наявних гіполіпідемічних препаратів не продемонстрував значного впливу на Lp(a)-опосередкований атеротромботичний процес. Тож ця велика популяція хворих залишається у зоні високого ризику виникнення атеросклеротичних подій навіть після регулювання інших факторів ризику.

Завдяки антитромботичним властивостям АСК може відігравати важливу роль у первинній профілактиці ССЗ у пацієнтів даної категорії. Потенційні механізми, за допомогою яких АСК здатна чинити сприятливий ефект, включають помірне зниження рівня Lp(a) й інгібування Lp(a)-опосередкованих активації та агрегації тромбоцитів. Це відображається у протизапальних і антитромботичних властивостях АСК.

Перший звіт щодо потенційної користі застосування АСК в осіб із гіперліпопротеїнемією був опублікований у 2009 р. D.I. Chasman. Одним із досліджень, дані якого лягли в основу звіту, було РКД, яке включало 39879 пацієнток середнього або літнього віку без ССЗ в анамнезі. На вихідному рівні учасниці отримували 100 мг АСК або плацебо через день; період спостереження на предмет розвитку MACE становив 10 років. Згодом субпопуляція, що включала 25 131 представницю європейського походження, була обстежена на наявність специфічного однонуклеотидного поліморфізму (SNP) у гені LPA, rs3798220-C (є у 3‑4% населення), що призводить до високих концентрацій Lp(a) у плазмі крові. Початкові рівні Lp(a) виявилися вищими у носіїв SNP, особливо гомозиготних (153,9 vs 79,5 мг/дл у гетерозиготних і 10,0 мг/дл у неносіїв). Наявність поліморфізму подвоювала ризик MACE. Зокрема, застосування АСК асоціювалося зі зниженням частоти ССЗ більш ніж на 50% у жінок-носіїв SNP порівняно із групою плацебо, але без суттєвого ефекту в групі неносіїв (Ridker et al., 2005).

За даними дослідження ASPREE із залученням 12 815 учасників віком ≥70 років європейського походження, які отримували 100 мг/добу АСК, протягом 4,7-річного періоду спостереження наявність генотипу rs3798220-C корелювала із суттєвим збільшенням кількості СС-подій лише у групі плацебо, але не на тлі лікування АСК (McNeil et al., 2018). Загалом приймання АСК було пов’язане зі зниженням частоти MACE у всіх учасників на 1,7 події на 1 тис. людино-років, але з еквівалентним збільшенням епізодів кровотечі. Чиста користь була отримана лише у носіїв SNP rs3798220-C і у випадках генотип-асоційованого ризику підвищення рівня Lp(a). У цих підгрупах пацієнтів АСК ефективніше знижувала частоту MACE на 11,4 і 3,3 подію на 1 тис. людино-років відповідно (Lacaze et al., 2022).

Обидва зазначені дослідження проводилися виключно за участю хворих європейського походження. Тож не зрозуміло, чи можна поширити отримані висновки на осіб іншої етнічної групи. Поліморфізм rs3798220-C рідко зустрічається у чорношкірих людей і був виявлений лише у гетерозиготних носіїв. Отже, доцільно провести подібні генетичні дослідження із залученням чорношкірих учасників з використанням поширених у цій популяції генотипів, які призводять до збільшення вмісту Lp(a), наприклад rs9457951 (Lee et al., 2017). Додатковим обмеженням в обох випробуваннях була відсутність інформації щодо впливу АСК на смертність. На додаток, ці дослідження ґрунтуються виключно на геномних даних, а результатів на підтвердження переваг АСК щодо концентрації Lp(a) бракує.

У 2024 р. стали доступними результати двох обсерваційних досліджень (на основі проведених раніше масштабних випробувань), які мають пролити світло на нерозв’язані питання. В них вивчалася роль АСК у популяціях із різними концентраціями Lp(a) незалежно від етнічного походження в межах первинної профілактики.

Перше дослідження ґрунтувалося на даних проспективного когортного випробування MESA (2024) за участю 6814 осіб без ССЗ в анамнезі на вихідному рівні. Ефект регулярного приймання АСК оцінювали у пацієнтів, розділених на підгрупи: 1760 та 423 осіб із Lp(a) ≤50 та >50 мг/дл відповідно. Застосування АСК сприяло значному зменшенню випадків ІХС майже на 50% в осіб із підвищеним Lp(a), але не за нижчого показника. Примітно, що в обох підгрупах хворих спостерігався подібний ризик ІХС незалежно від використання АСК. Загалом приймання АСК асоціювалося із незначним збільшенням сильних кровотеч порівняно з учасниками, які не отримували препарат, незалежно від концентрації Lp(a): 17,5 vs 12,5% відповідно (Bhatia et al., 2024).

У другому ретроспективному дослідженні використовувалися дані випробування NHANES III для вивчення зв’язку між використанням АСК, рівнями Lp(a) і СС-смертністю в осіб без MACE в анамнезі на початковому рівні (Burt et al., 1994). Для спостереження були відібрані лише ті пацієнти, які мали доступні вихідні вимірювання Lp(a) й регулярно приймали АСК (n=2990). За результатами, протективний ефект АСК мав місце у випадках Lp(a) >50 мг/дл на тлі регулярного лікування і без нього (1,2 vs 3,9 летальної події на 1 тис. людино-років відповідно). Багатофакторний аналіз виявив зниження ризику фатальних СС-подій більш ніж на 50% при постійному використанні АСК у пацієнтів із підвищеним рівнем Lp(a), але не у разі показника в межах норми (Razavi et al., 2024).

Таким чином, обидва вищезазначені дослідження демонструють сприятливий ефект АСК в осіб із гіперліпопротеїнемією. Однак бракує даних щодо отриманих пацієнтами дозувань і точної частоти приймання АСК.

Механізми, за допомогою яких АСК може знижувати СС-ризик у пацієнтів із підвищеним рівнем Lp(a) в межах первинної профілактики, повністю не з’ясовані. Потенційні механізми, які, найімовірніше, частково відповідають за сприятливий ефект АСК, наступні (рисунок):

Рисунок. Потенційні механізми, за допомогою яких АСК знижує СС-ризик в осіб із підвищеним рівнем Lp(a) в межах первинної профілактики

Рисунок. Потенційні механізми, за допомогою яких АСК знижує СС-ризик в осіб із підвищеним рівнем Lp(a) в межах первинної профілактики
Примітки: Опосередковане АСК зниження СС-ризику, пов’язаного із Lp(a), зображене у вигляді трикутника механізмів. З одного боку, Lp(a), імовірно, сприяє активації та агрегації тромбоцитів, особливо через механізм активації тромбоцитів, індукованої АДФ. З іншого боку, АСК дещо знижує потенціал гепатоцитів виробляти молекули Lp(a) на стадії претранскрипції, що в поєднанні з її основним ефектом – інгібуванням активації та агрегації тромбоцитів, головним чином за рахунок пригнічення продукції TXA2, може сприяти зниженню ризику атеротромбозу в осіб із підвищеним рівнем Lp(a).
Адаптовано за E. Giannopoulou et al. (2024)

1. АСК дещо знижує рівень Lp(a). A. Kagawa et al. (1999) виявили зменшення концентрації аполіпротеїну (а) до 73% у культурах гепатоцитів людини, які піддавалися впливу розчину, що містив 5 ммоль/л АСК, порівняно із контрольною групою. Схоже, що АСК зменшувала продукцію аполіпротеїну (а) шляхом інгібування транскрипції гена LPA та експресії мРНК аполіпротеїну (а). Автори подальших досліджень дійшли висновку, що АСК у низьких дозах може знижувати рівень Lp(a) на 18‑56%, а у випадках екстремальних початкових концентрацій Lp(a) – навіть на >80%. Ці випробування включали пацієнтів із підтвердженими АССЗ, і опосередковане АСК зменшення Lp(a) спостерігалося переважно в осіб із показником >30 мг/дл (Akaike et al., 2002; Ranga et al., 2007). На жаль, відсутні дослідження, в яких би вивчали вплив АСК на концентрацію Lp(a) в межах первинної профілактики, тому залишається незрозумілим, чи зберігається потужний сприятливий ефект препарату за таких умов.

2. Lp(a) сприяє активації та агрегації тромбоцитів. Завдяки значному антитромбоцитарному й антитромботичному ефектам, приймання АСК ймовірно асоційоване зі зниженням СС-ризику в пацієнтів із високим рівнем Lp(a) шляхом протидії впливу Lp(a) на утворення тромбів (Zhu et al., 2021; Liu et al., 2022).

Таким чином, АСК може бути важливим інструментом для мінімізації СС-ризику в межах первинної профілактики в осіб із гіперліпопротеїнемією. Перспективні дані свідчать про те, що у певних когортах хворих із підвищеним рівнем Lp(a) СС-користь від застосування АСК може переважати ризик кровотечі. Доступні наразі дані з цього питання, хоча й обмежені, все ж є обнадійливими. З огляду на доведені проатерогенні властивості Lp(a), існує потреба у додаткових дослідженнях, спрямованих на з’ясування будь-якого зв’язку між концентрацією Lp(a), СС-ризиком і чистою користю від застосування АСК серед різних етнічних груп.

Застосування різних форм АСК та резистентність до терапії

Наразі з метою профілактики та лікування ССЗ широко застосовуються два типи АСК – шлунково- та кишковорозчинна форми, що були розроблені для зниження гастроінтестинальної токсичності препарату. Шлунковорозчинні (буферизовані) форми містять такі речовини, як карбонат кальцію, оксид і карбонат магнію, котрі знижують концентрацію іонів водню в частинках АСК. Низька концентрація іонів водню збільшує розчинність препарату в шлунку, тим самим зменшуючи час контакту між його слизовою оболонкою та АСК (Banoob, 2002). АСК у кишковорозчинній формі призначена для припинення розпаду препарату в кислому середовищі та проходження через шлунок без розчинення. За наявними даними, з погляду частоти й тяжкості ушкоджень кишковорозчинна форма не має переваг перед буферизованою (Tоruner, 2007). Зокрема, через подразнювальну дію АСК у кишковорозчинній оболонці у пацієнтів імовірне пошкодження тонкого кишківника. Тож кишковорозчинна форма є токсичнішою для слизової оболонки тонкого кишківника, ніж інші типи АСК (Endo, 2012).

Терапевтична ефективність препарату залежить від його біодоступності. Вирішальну роль у біодоступності АСК відіграє її всмоктування. АСК – це слабка кислота, яка незначно дисоційована при рН шлунка, а отже, швидко всмоктується крізь різні його клітинні мембрани. Підвищення рН кишкової рідини призводить до посилення дисоціації АСК, що сповільнює швидкість її всмоктування (Bultas, 2013). Це призводить до зниження біодоступності АСК у кишковорозчинній формі в системі портальної вени, що пояснює її гірший антиагрегантний ефект АСК порівняно із шлунковорозчинною.

Фармакокінетичні й фармакодинамічні характеристики АСК у кишковорозчинній та буферизованій формах після перорального приймання здоровими добровольцями наведені в таблиці (Clerici, Cattaneo, 2023).

Таблиця. Фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики АСК у різних формах після перорального приймання
	Кишковорозчинна	Буферизована
Таблетки	Мають покриття із неактивними інгредієнтами	Містять буферизовані речовини*
Місце абсорбції	Тонкий кишківник	Шлунок
Час досягнення максимальної концентрації у плазмі	4 год	0,4 год
Час до максимального інгібування вироблення тромбоксану В2	6‑8 год	1 год
Примітки: Карбонат кальцію і магнію, оксид магнію.* Адаптовано за B. Clerici, M. Cattaneo (2023)

Попри те, що АСК є найчастіше використовуваним антиагрегантом, у деяких пацієнтів розвивається резистентність до лікування. За різними даними, поширеність резистентності до терапії АСК коливається від 10 до 40% (Lev et al., 2008). Вона характеризується зростанням частоти тромботичних ускладнень та збільшенням тривалості кровотеч. Останні дослідження показали, що резистентність до АСК підвищує ризик несприятливих СС-подій майже втричі у різних популяціях пацієнтів (Khan et al., 2021; Wang et al., 2018).

Під справжньою резистентністю до АСК розуміють недостатнє інгібування тромбоцитів унаслідок терапії через генетичні чинники. Крім того, виділяють поняття псевдорезистентності, що зумовлена наявністю коморбідних захворювань, медикаментозними взаємодіями, низькою прихильністю до лікування тощо. Серед можливих причин також варто відзначити неадекватне надходження діючої речовини в системний кровообіг при застосуванні АСК у кишковорозчинній оболонці.

У дослідженні вивчали вплив АСК у 40 пацієнтів, які отримували звичайну форму препарату, та у 360 – кишковорозчинну. В усіх осіб, які застосовували АСК у звичайній формі, інгібування ЦОГ через 8 год було достатнім. Натомість достатнього ефекту щодо інгібування ЦОГ у групі АСК у кишковорозчинній оболонці було досягнуто лише у 83% випадків (Grosser et al., 2013). Також автори виявили, що уповільнене та знижене всмоктування кишковорозчинної АСК призводить до псевдорезистентності до АСК. У пацієнтів із псевдорезистентністю вплив АСК на агрегацію тромбоцитів нормалізувався після використання препарату без кишковорозчинної оболонки.

В іншому дослідженні за участю здорових добровольців вивчалися три варіанти антиагрегантної терапії: АСК у кишково- і шлунковорозчинній формах та комбінований препарат (дипіридамол + АСК). Первинним критерієм ефективності був рівень інгібування тромбоксану В2 через два тижні терапії. Відсутність ефективності лікування, яка визначалася як інгібування тромбоксану В2 <95%, спостерігалася у 13 і 8% осіб, які отримували АСК у кишковорозчинній оболонці та комбіновану терапію. Своєю чергою з-поміж учасників, які приймали шлунковорозчинну форму АСК, не було виявлено жодного випадку неефективності лікування (Cox et al., 2006).

Окрім того, важливим є те, що використання АСК у кишковорозчинній формі не асоційоване із додатковою користю для захисту ШКТ. Зокрема, науковці вивчали різницю у тяжкості виразки в 70 пацієнтів із підозрою на кровотечу з тонкої кишки залежно від типу АСК. Буферизовану й кишковорозчинну форму АСК приймали 15 та 55 учасників відповідно. Середня тривалість застосування препаратів становила 72 та 60 місяців відповідно. Згідно із результатами, частка осіб із принаймні однією виразкою була значно вищою на тлі приймання АСК у кишковорозчинній оболонці, ніж у групі шлунковорозчинної АСК (38,2 vs 6,7%) (Endo, 2012).

У дослідженні за участю осіб із клінічно значущою анемією, причиною якої могла бути крововтрата у тонкій кишці, кількість таких хворих була більшою при використанні кишковорозчинної форми АСК порівняно із буферизованою – 2 і 0,3% відповідно (Hirata, 2011).

Таким чином, наявні дані свідчать про переваги щодо ефективності й безпеки шлунковорозчинної форми АСК над кишковорозчинною для профілактики ССЗ. До того ж застосування АСК у кишковорозчинній оболонці асоційоване із псевдорезистентністю до препарату.

На вітчизняному фармацевтичному ринку АСК у шлунковорозчинній формі представлена препаратом Кардіомагніл (Acino). Цей лікарський засіб використовується для запобігання ССЗ, зокрема повторному ІМ, інсульту й раптової коронарної смерті, для профілактики та лікування тромбоемболічних ускладнень, у разі гострої та хронічної ІХС. Також Кардіомагніл призначають для первинної профілактики у хворих на цукровий діабет із високим або дуже високим СС-ризиком у низьких дозах за відсутності явних протипоказань. Рішення щодо первинної профілактики мають прийматися індивідуально з урахуванням ризику ішемії та розвитку кровотеч.

Підготувала Олена Коробка

UA-MAGN-PUB‑022025‑119

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (98) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (98) 2025 р.