10 травня, 2025

Оновлення щодо ведення пацієнтів із дисліпідемією

Дисліпідемія (ДЛП) – поширений хронічний стан, що становить значний тягар для здоров’я пацієнтів, нерідко призводячи до розвитку та прогресування серцево-судинних захворювань (ССЗ). Тривалий час для терапії ДЛП був доступний обмежений вибір лікарських засобів. Сучасний підхід до ведення осіб із ДЛП охоплює широкий спектр нових стратегій і методів лікування. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Z.A. Taher et al. «An Update on Dyslipidemia Management and Medications: A Review» (Cureus, 2024; 16 (3): e56255), в якій розглянуто актуальні аспекти менеджменту хворих на ДЛП з урахуванням останніх міжнародних рекомендацій та висвітлено дані основних клінічних випробувань щодо ДЛП.

Питання ДЛП та її лікування певний час були відносно застійною темою, однак сьогодні все суттєво змінилося. Наразі це одна із галузей медицини, яка змінюється найшвидше завдяки створенню нових лікарських засобів та появі оновлених рекомендацій від медичних товариств і спільнот у всьому світі. За останні 10 років Управління із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило використання значної кількості препаратів, а стандарти лікування змінювалися набагато частіше, ніж у минулому (Arnett et al., 2019).

Типи ліпідів та їх клінічне значення

Будь-які зміни рівня ліпідів у крові можна назвати ДЛП. У статті розглянуто найпоширеніші захворювання, що призводять до змін таких типів ліпідів, як загальний холестерин (ХС), ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцериди (ТГ). Ліпіди не розчинні у плазмі, вони транспортуються білками, які називаються ліпопротеїнами. Останні поділяються на чотири основні класи (таблиця).

Таблиця. Класи та функції ліпопротеїнів
Клас	Джерело	Функція
Хіломікрони	Кишечник	Транспорт кров’яним руслом харчових ТГ із кишечнику
ЛПДНЩ	Печінка	Транспорт ендогенних ТГ із печінки до периферичних тканин
ЛППЩ і ЛПНЩ	Кровообіг	Транспорт ХС до периферичних тканин, від однієї клітинної популяції до іншої
ЛПВЩ	Печінка	Транспорт ХС із периферичних тканин до печінки
Примітки: ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності, ЛППЩ – ліпопротеїни проміжної щільності.

ДЛП – один із головних факторів ризику розвитку ССЗ. За даними Американської асоціації серця (AHA), ЛПВЩ і ТГ являють собою основні чинники, пов’язані з ДЛП, які безпосередньо впливають на серцево-судинну (СС) систему. Імовірність розвитку атеросклеротичного ССЗ (АССЗ) є більшою в осіб із підвищеним рівнем ЛПНЩ. Своєю чергою в пацієнтів із підвищеним вмістом ТГ ризик виникнення ССЗ і панкреатиту зростає (Arnett et al., 2019).

ЛПНЩ залишаються цільовими атерогенним ліпопротеїнами у більшості рекомендацій. Однак протягом останніх кількох років такі показники, як ліпопротеїни невисокої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпоротеїн B (апo-B) та ліпопротеїн (a), стали точним показником СС-смертності. Вони забезпечують кращу оцінку атерогенних частинок порівняно із ЛПНЩ, що заслуговує на особливу увагу в пацієнтів із ТГ >1,5 ммоль/л (Pearson et al., 2021; Lloyd-Jones et al., 2016).

Сімейна гіперхолестеринемія

Сімейна гіперхолестеринемія (СГ) є поширеним генетичним розладом, що вражає дітей і дорослих. СГ характеризується підвищеним рівнем ЛПНЩ, які зумовлюють розвиток АССЗ. Раннє виявлення СГ має вирішальне значення для ефективного лікування.

Мутації у трьох генах – рецепторі ЛПНЩ, пропротеїнової конвертази субтилізин/кексинового типу 9 (PCSK9) і aпo-B, можуть спричинити СГ. Однак більшість випадків СГ пов’язані з мутаціями рецептора ЛПНЩ, що знижує поглинання ліпідів у печінці та збільшує кількість ЛПНЩ у кровообігу, а це є основною причиною АССЗ та смертності.

Існує два основні типи СГ:

гомозиготна СГ – рідкісна та пов’язана із рівнем ЛПНЩ >13 ммоль/л, за якої ризик смерті становить до 20 років у разі відсутності лікування;
гетерозиготна СГ – асоційована із рівнем ХС ЛПНЩ >4,9 ммоль/л, за якої ймовірний розвиток АССЗ у віці до 60 років.

Сімейний скринінг рекомендовано проводити всім членам сім’ї хворого на СГ, зокрема і у дітей, коли вони досягають 10-річного віку, або можна навіть і раніше – у два роки (Wierzbicki et al., 2008; Neil et al., 2008).

Метою лікування СГ є зниження рівня ЛПНЩ ˂2,6 ммоль/л або досягнення мінімального зменшення на 50% від вихідних показників. Статини зазвичай є основною стратегією терапії, після якої часто додають езетиміб, колевабсам (секвестрант жовчних кислот), інгібітори PCSK9 і ломітапід (білок-переносник мікросомальних ТГ). Якщо ці методи лікування виявляються недостатніми, можна розглянути аферез ЛПНЩ (Alonso et al., 2018).

Коли лікувати ДЛП?

Основним підходом до лікування ДЛП залишається постійне застосування статинотерапії. Використання додаткових препаратів можна розглянути, коли цільових рівнів не досягнуто, або якщо пацієнт не переносить терапію статинами.

Показання щодо призначення лікування ДЛП (Gencer et al., 2020):

ЛПНЩ ≥5 ммоль/л, або апo-B ≥1,45 г/л (≥0,0028 ммоль/л), або не-ЛПВЩ ≥5,8 ммоль/л, або підтверджена СГ.
Пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) віком >40 років, або >30 років із ЦД в анамнезі понад 15 років, або із мікросудинними ускладненнями.
Хронічна хвороба нирок зі швидкістю клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 мІ, яка триває протягом трьох і більше місяців, або співвідношення альбумін/креатинін >3 мг/ммоль, або вік ≥50 років.
Як первинна профілактика для пацієнтів із високим ризиком розвитку АССЗ (початок лікування за потреби).
Як вторинна профілактика в осіб із будь-яким атеросклеротичним ураженням, включно із хворобою серця, цереброваскулярними патологіями, захворюванням периферичних артерій та аневризмами.
Пацієнти віком від 75 років, які не відповідають вищезазначеним показанням. За даними нещодавнього метааналізу, для літніх осіб рекомендовано підтримувати нижчі рівні ліпідів, оскільки це показало сприятливі результати.

Менеджмент пацієнтів із ДЛП

Основний підхід до лікування ДЛП передбачає зниження рівня ЛПНЩ і підвищення рівня ЛПВЩ. Зазвичай цього досягають шляхом зміни способу життя, що включає нормалізацію режиму харчування, зменшення маси тіла та фізичні вправи. Однак ці втручання можуть відрізнятися залежно від індивідуальних факторів у пацієнта. Якщо рівень ЛПНЩ залишається незмінним через шість місяців, медикаментозну терапію слід розглядати як частину плану лікування.

Дієтотерапія

Метою дієтотерапії є мінімізація споживання ХС, що зазвичай складається із трьох етапів. Спочатку рекомендовано знизити щоденне споживання ХС до рівня ˂300 мг/добу, згодом – ще більше, до менш ніж 200 мг/добу, і насамкінець – до 25 мг/добу.

Крім того, фізичні вправи відіграють вирішальну роль не лише у зниженні ваги, але й у підвищенні рівня ЛПВЩ. Особам із гіперхолестеринемією рекомендовано займатися аеробними вправами від 30 до 60 хв помірної та високої інтенсивності принаймні три дні на тиждень, що значно сприяє профілактиці ішемічної хвороби серця (Sikand et al., 2023).

Медикаментозне лікування

Медикаментозна терапія є важливим доповненням до модифікації харчування для зниження рівня ЛПНЩ. Дієтотерапія зазвичай дає результати впродовж 3‑6 місяців, своєю чергою фармакологічне лікування переважно має швидший ефект. Якщо один препарат не знижує вмісту ЛПНЩ, доцільно розглянути додаткову медикаментозну терапію. Однак важливо зазначити, що багато гіполіпідемічних засобів можуть мати різні побічні ефекти.

Статини

Статини, також відомі як інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, зазвичай добре переносяться і широко призначаються. Їх механізм дії полягає в інгібуванні ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, який обмежує швидкість синтезу ХС, що призводить до зниження рівня загального ХС у гепатоцитах. Як компенсаторна відповідь, рецептори на поверхні клітинної стінки збільшуються, щоб задовольнити потребу клітини у ХС, що сприяє зменшенню концентрації ЛПНЩ у крові (Charlton-Menys et al., 2009).

Крім того, результати метааналізу показали, що на додаток до зниження рівня ЛПНЩ у сироватці крові відбувалася також регресія атеросклеротичних бляшок у пацієнтів, які мали коронарний атеросклероз. Ступінь останнього оцінювали за допомогою внутрішньокоронарного ультразвуку (Bedi et al., 2011).

Статини також можуть знижувати рівень ТГ на 10‑20% і мінімально збільшувати вміст ЛПВЩ приблизно на 5‑10% (Yokote et al., 2011). Побічні реакції на тлі терапії статинами ретельно вивчалися у багатьох дослідженнях. Найпоширенішим несприятливим явищем була міалгія, яка виникала орієнтовно в 1‑10% випадків. Рабдоміоліз, серйозніший побічний ефект, зустрічався у менш ніж 0,1% випадків (Pedro-Botet et al., 2015). Інші зареєстровані несприятливі реакції включали дисфункцію печінки та ниркову недостатність унаслідок рабдоміолізу. Групи хворих, що більш схильні до розвитку цих побічних ефектів, включають осіб похилого віку, жінок, пацієнтів із гіпотиреозом та мультисистемними захворюваннями.

Для пацієнтів, які мають виразну непереносимість статинів, рекомендовано перейти на езетиміб. У випадках, коли існує високий ризик виникнення СС-ускладнень, можна розглянути можливість переходу на інший тип статинотерапії з коригуванням дози або менш частим дозуванням, наприклад двічі на тиждень. Статини залишаються рекомендацією класу I у більшості основних міжнародних настанов, зокрема AHA та Європейського товариства кардіологів (ESC) для пацієнтів із гострим коронарним синдромом (Reiner et al., 2011; Stone et al., 2014).

Езетиміб

Езетиміб може підвищити ефективність терапії статинами в осіб із високим ризиком СС-подій, знижуючи частоту нефатальних інфарктів та інсультів (Khan et al., 2022; Cannon et al., 2015). Рекомендації 2021 р. Канадського серцево-судинного товариства (CCS) щодо ДЛП підкреслюють значення препарату для зниження смертності від ССЗ. Езетиміб є рекомендованою терапією другої лінії після статинів для зниження СС-ризику як у первинній, так і вторинній профілактиці (Robinson et al., 2017).

Механізм дії езетимібу полягає в перешкоджанні всмоктуванню ХС у кишечнику, ймовірно, через інгібування білка NPC1L1. Це приводить до зниження рівня ліпопротеїнів у сироватці крові, що транспортуються до печінки. Як компенсаторний механізм відбувається збільшення рецепторів ЛПНЩ у печінці, що сприяє виведенню ХС із крові. Цей процес сприяє зниженню рівня ЛПНЩ на 20%.

Ефект езетимібу було продемонстровано в дослідженні IMPROVE IT, проведеному 2015 р. за участю 18 144 осіб. Науковці мали на меті оцінити зниження смертності від ССЗ, нефатального інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії. За отриманими результатами, езетиміб продемонстрував покращення СС-наслідків, коли було розпочате лікування у пацієнтів із гострим коронарним синдромом та рівнем ЛПНЩ понад 1,3 ммоль/л (Cannon et al., 2015).

Секвестранти жовчних кислот

Механізм дії секвестрантів жовчних кислот залежить від рівня жовчних кислот у печінці. Зменшуючи кількість жовчних кислот після зв’язування зі смолами в тонкому кишечнику та виведення із калом, кількість рецепторів ЛПНЩ збільшується. Це стимулює вироблення більшої частки жовчної кислоти із вільно циркулювального ХС, що в кінцевому підсумку знижує рівень ЛПНЩ у крові (Cannon et al., 2015).

Найпоширеніші побічні ефекти даних препаратів включають закреп, рефлюкс-езофагіт і нудоту. Крім того, вони можуть зменшувати всмоктування лікарських засобів, таких як наперстянка, β-блокатори та варфарин. Секвестранти жовчних кислот зазвичай знижують рівень ЛПНЩ на 15‑30% і підвищують вміст ЛПВЩ на 3‑5%.

Ніацин

Ніацин, або нікотинова кислота, є водорозчинним вітаміном, який впливає на рівень ЛПНЩ, ТГ та ЛПВЩ. Ніацин є найефективнішим у підвищенні концентрації ЛПВЩ серед усіх препаратів при ДЛП, але він не настільки потужний, як статини, щодо зниження рівня ЛПНЩ. Ніацин зменшує мобілізацію жирних кислот із жирової тканини, що приводить до зниження рівня ТГ і синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (Babadagli 2023). Однак його застосування обмежене через розвиток поширених побічних ефектів, як-от почервоніння, свербіж, висип на шкірі, нудота та диспепсія, що обмежує його приймання у 10‑50% пацієнтів.

Форму пролонгованого вивільнення із кращою переносимістю схвалено Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA). Незважаючи на його вилучення із рекомендацій щодо профілактики ССЗ, ніацин все ще використовується для інших показань, схвалених FDA (Lloyd-Jones et al., 2016).

Фібрати

Фібрати – ліпідознижувальні засоби, що насамперед впливають на рівень ТГ. Вони не виявляють користі щодо СС-смертності, але здатні зменшити ускладнення, пов’язані з дуже високим рівнем ТГ, наприклад панкреатит (Chapman et al., 2010). Фібрати можуть знизити ТГ на 50% порівняно із жирними кислотами (ЖК) омега‑3. Меншою мірою вони знижують рівень ЛПНЩ і збільшують вміст ЛПВЩ.

Ліпідомодифікувальний ефект фібратів опосередкований активацією рецептора, що активується проліфератором пероксисом транскрипуючи гени, залучені до пероксисомного β-окислення. Поширені побічні реакції включають підвищення рівня печінкових ферментів і креатинфосфокінази, а також меншою мірою міопатію, жовчнокам’яну хворобу й венозний тромбоз. Деякі фібрати (гемфіброзил) не слід застосовувати одночасно із терапією статинами, оскільки вони можуть пригнічувати їх метаболізм, підвищуючи ризик міопатії (Davidson et al., 2007; Katsiki et al., 2013).

Жирні кислоти омега‑3

Подібно до фібратів, ЖК омега‑3 переважно впливають на ТГ, знижуючи їх рівень на 25‑30%. Препарат схвалений АНА для використання при гіпертригліцеридемії. Однак певні форми ЖК омега‑3 можуть підвищувати рівень ЛПНЩ.

Незважаючи на численні клінічні випробування, ЖК омега‑3 не змогли продемонструвати переваги у зниженні рівня смертності в пацієнтів із ССЗ. У дослідженнях ASCEND і STRENGTH, що включали великі вибірки пацієнтів, не спостерігалося переваг ЖК омега‑3 для СС-системи (Bowman et al., 2018; Nicholls et al., 2020). STRENGTH було припинене достроково через відсутність користі для СС-системи та розвиток шлунково-кишкових побічних ефектів у групі активного лікування. На жаль, точний механізм дії ЖК омега‑3 на зниження рівня ТГ недостатньо вивчений (Lee et al., 2013).

Інтригує те, що попри зв’язок між гіпертригліцеридемією та зростанням частоти негативних подій при АССЗ, ЖК омега‑3 й інші засоби, що знижують рівень ТГ, як-от фенофібрат, не асоціювалися зі зменшенням захворюваності або смертності від АССЗ. Як результат, їх схвалення обмежене випадками тяжкої гіпертригліцеридемії (ТГ >500‑1000 мг/дл, або >5,6‑11,3 ммоль/л) для запобігання розвитку панкреатиту.

Суперечка навколо цього може бути пов’язана із тим, що ЖК омега‑3 використовувалися в менш ефективних дозах або в інших формах, таких як ейкозапентаєнова та/або докозагексаєнова кислота. Це підкреслює важливість розуміння нюансів у дозуванні та конкретних рецептурах під час вивчення ефективності цих препаратів у профілактиці СС-подій (Backes et al., 2021).

Дослідження REDUCE-IT було зосереджене на вивченні етилового ікосапенту, форми ЖК омега‑3, який застосовували в дозі 2 г двічі на день під час їжі. Дослідження тривало п’ять років і включало близько 5 тис. учасників. Висновки показали, що в осіб у групі активного лікування була на 25% менша ймовірність розвитку нестабільної стенокардії, коронарної реваскуляризації, нефатального інфаркту міокарда та інсульту, ніж у групі порівняння (Bhatt et al., 2019).

Після позитивних результатів випробування REDUCE-IT у грудні 2019 р. FDA схвалило ейкозапентаєнову кислоту для використання у пацієнтів із рівнем ТГ ≥150 мг/дл (≥1,7 ммоль/л), наявними ССЗ або цукровим діабетом, а також двома чи більше додатковими факторами ризику ССЗ. Це підкреслює потенціал конкретного складу і дози ЖК омега‑3 у зменшенні СС-подій в осіб із високим ризиком (Curfman et al., 2021).

Інгібітори PCSK9

Розробка іPCSK9 справді є революційним прогресом у лікуванні ДЛП. Ці синтезовані антитіла націлені на пропротеїнконвертазу субтилізин-кексинового типу 9 – фермент, відповідальний за руйнування рецепторів ЛПНЩ у гепатоцитах. Зазвичай PCSK9 зменшує кількість рецепторів ЛПНЩ, що приводить до підвищення рівня ЛПНЩ у крові (Giugliano et al., 2017).

Відомо, що інгібування цього ферменту знижує рівень ЛПНЩ на 45‑60%, незалежно від того, чи використовується лікування статинами. Серед відомих ліків у класі іPCSK9 варто відзначити алірокумаб і еволокумаб.

У дослідженні FOURIER за участю 27 564 учасників оцінювали СС-переваги еволокумабу на додаток до максимально переносимої терапії статинами у пацієнтів з АССЗ. Результати показали, що незважаючи на зниження комбінованих СС-наслідків, не було значного впливу еволокумабу на СС-систему та смерть від усіх причин. Це підкреслює складність оцінки загальних переваг таких інноваційних методів лікування щодо смертності (Sabatine et al., 2017). У випробуванні ODYSSEY OUTCOME, присвяченому вивченню впливу алірокумабу, були отримані ті самі висновки. Науковці виявили зниження рівня ССЗ, але не смертності. Обидва випробування надали докази позитивного впливу іPCSK9 на загальні СС-результати (Schwartz et al., 2018).

Реакції у місці ін’єкції відзначаються як основний побічний ефект іPCSK9. Примітно, що ці препарати, що є повністю людськими моноклональними антитілами, рідко викликають імунологічні наслідки, як-то алергія або утворення антитіл, що нейтралізують лікарські засоби. Цей аспект сприяє задовільному профілю безпеки іPCSK9 у їх ролі інноваційних гіполіпідемічних агентів (Giugliano et al., 2017).

Інклісіран

Інклісіран – новий препарат, схвалений FDA у липні 2023 р., що показаний для застосування пацієнтам із високим ризиком АССЗ та підвищеним рівнем ЛПНЩ незважаючи на статинотерапію, а також особам із гетерозиготною СГ. Він діє як мала інтерферувальна РНК (рибонуклеїнова кислота), яка пригнічує вироблення ферменту PCSK9 у гепатоцитах. Як згадувалося раніше, PCSK9 відіграє вирішальну роль у руйнуванні рецепторів ЛПНЩ у гепатоцитах, які відповідають за поглинання ЛПНЩ із крові (Frampton et al., 2023).

Примітно, що інклісіран спочатку був доступний у менш стабільній формі, яка потребувала внутрішньовенного введення. Однак прогрес привів до розробки більш стабільної форми, що дозволяє підшкірне введення кожні три місяці з подальшим введенням дози кожні шість місяців. Це значно покращує зручність та доступність лікування (Dec et al., 2023).

Результати досліджень ORION‑10 та ORION‑11 показали зниження рівня ЛПНЩ приблизно на 50% у пацієнтів з АССЗ або високим ризиком АССЗ під час приймання інклісірану та статинів у максимальній дозі через 90 днів (Dyrbus et al., 2020; Catapano et al., 2020).

Хоча ці результати є перспективними із погляду зниження ЛПНЩ, важливо зазначити, що дослідження ще не підтвердили жодних переваг інклісірану щодо ССЗ чи смертності. Необхідні додаткові випробування для більш повного розуміння впливу інклісірану на СС-наслідки (Ray et al., 2020).

Бемпедоєва кислота

Бемпедоєва кислота – нещодавно розроблений медикаментозний засіб, що став перспективним доповненням до арсеналу лікування ДЛП. На відміну від традиційної терапії статинами, яка націлена на ГМГ-КоА-редуктазу, бемпедоєва кислота діє шляхом інгібування АТФ-цитратліази. Бемпедоєва кислота порушує вироблення ХС на ранній стадії, завдяки чому ефективно знижує циркулювальний рівень ЛПНЩ і тим самим зменшує ймовірність розвитку АССЗ.

Дані досліджень CLEAR-wisdom і CLEAR-harmony продемонстрували ефективність і безпеку бемпедоєвої кислоти у зниженні рівня ЛПНЩ як монотерапії та в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Препарат показав зниження рівня ЛПНЩ на 13,9‑17,4% при застосуванні в дозі 180 мг/добу. У поєднанні з 10 мг езетимібу були отримані результати зниження ЛПНЩ до 39%. Крім того, бемпедоєва кислота підтвердила сприятливий профіль безпеки щодо побічних ефектів порівняно із плацебо, що робить її цінним варіантом для пацієнтів із непереносимістю або недостатнім контролем статинів.

Бемпедоєву кислоту було схвалено FDA 2020 р. для використання у пацієнтів із гіперхолестеринемією. Майбутні дослідження спрямовані на вивчення її довгострокових переваг для СС-системи та її ролі у комбінованій терапії з наявними препаратами. Це надає клініцистам додаткові інструменти для лікування ДЛП та поліпшення результатів у хворих (Goldberg et al., 2019; Ray et al., 2019).

Висновки

ДЛП є дуже поширеним та недооціненим метаболічним захворюванням у всьому світі. Останнім часом відбулися вагомі досягнення із розробкою нових лікарських засобів, застосування яких сприяє поліпшенню результатів терапії пацієнтів із ДЛП. Сьогодні продовжуються клінічні випробування нових препаратів, які можуть змінити схему лікування ДЛП протягом наступних кількох років.

Підготувала Ірина Климась

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (99) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (99) 2025 р.