11 грудня, 2025

Ураження серцево-судинної системи при хворобі Андерсона – Фабрі. Частина 2

Частина 1 Частина 2

Стадії ураження серця при ХАФ

M.C. Meucci et al. (2023) на основі даних ЕхоКГ запропонували наступні стадії ураження серця при ХАФ [56]: стадія 0 – відсутні ознаки ураження серця; стадія 1 – ГЛШ (товщина стінки ЛШ ˃12 мм); стадія 2 – дилатація ЛП (індекс об’єму ЛП ˃34 мл/м²); стадія 3 – ураження шлуночків (ФВ ЛШ <50% або E/е’ ≥15 чи систолічна екскурсія площини трикуспідального кільця <17 мм). Згідно із результатами цього багатоцентрового дослідження, 56% пацієнтів мали стадію 0, 13% – стадію 1, 18% – стадію 2 та 13% – стадію 3. За даними багатовимірного регресійного аналізу Кокса встановлено, що стадії ХАФ були незалежно пов’язані з ризиком СС-подій (ВР 2,086 при збільшенні на одну стадію; 95% ДІ 1,487‑2,927; р<0,001).

Примітно, що стадії ураження серця продемонстрували сильніше та адитивне прогностичне значення порівняно зі ступенем ГЛШ. Через вісім років частота комбінованих подій (як-от смерть із будь-якої причини, госпіталізація з приводу СН, вперше діагностована ФП, тяжкі брадіаритмії чи тахіаритмії та ішемічний інсульт) у загальній когорті становила 21,4%. При цьому кількість СС-подій значно зростала із кожною стадією ураження серця (p<0,001). Зокрема, при стадії 1 частота СС-подій становила 16%, стадії 2 – 43%, стадії 3 – 69% [56].

У клінічній консенсусній заяві робочої групи Європейського товариства кардіологів (ESC) із питань захворювань міокарда і перикарда та Європейської асоціації серцево-судинної візуалізації (EACVI) щодо ролі мультимодальної візуалізації ССС в оцінці ХАФ наведені стадії ХАФ на основі клінічної оцінки та результатів мультимодальної візуалізації серця [11]:

Cтадія 0 – субклінічне ураження. Короткий інтервал PR на ЕКГ, зниження глобальної поздовжньої деформації ЛШ та значне – в нижньобоковому сегменті (за даними спекл-трекінг ЕхоКГ); низький Т1 (за даними МРТ серця), зменшення резерву коронарного кровотоку, порушений метаболізм (за даними позитронно-емісійної томографії [ПЕТ]).
Cтадія 1 – ГЛШ. Брадикардія на ЕКГ, максимальне потовщення стінки ЛШ ˃12 мм, знижена деформація ЛП та ЛШ; ГЛШ та LGE нижньобокових відділів ЛШ, низький Т1 і високий Т2 (за даними МРТ серця).
Cтадія 2 – фіброз міокарда. Підвищення рівня серцевого тропоніну, ЕКГ-ознаки перенавантаження ЛШ: інверсія сегмента ST і негативний зубець Т; індекс об’єму ЛП ˃34 мл/м², знижена деформація ЛП, ЛШ та правого шлуночка; стоншення нижньобокової стінки ЛШ, псевдонормалізація Т1 сигналу міокарда, високий Т2.
Cтадія 3 – СН. Характеризується підвищеним рівнем NT-proBNP, наявністю блокад серця, надшлуночкових тахікардій та ШТ, ФВ ЛШ <50%; E/e’ ˃15 чи систолічна екскурсія площини трикуспідального кільця <17 мм; поширене LGE, високий Т1/позаклітинний об’єм, високий Т2.

«Червоні прапорці» ХАФ

Екстракардіальні

Відсутність передачі від чоловіка до чоловіка в родоводі
Ураження нирок (діаліз, трансплантація нирок) або ГЛШ у родичів
Нейропатичний біль
Ангіокератоми
Альбумінурія
Воронкоподібна кератопатія
Гіпогідроз, непереносимість тепла/холоду та фізичних навантажень
Шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання, неспецифічний біль у животі, закрепи, діарея)
Втрата слуху (прогресуюча або раптова), шум у вухах, запаморочення

Кардіальні

ЕКГ

Короткий інтервал PQ у пацієнтів молодого віку
АВ-блокади у дорослих пацієнтів
Брадикардія
Хронотропна некомпетентність
ГЛШ

ЕхоКГ

ГЛШ зі збереженою систолічною функцією ЛШ
Гіпертрофія папілярних м’язів
Потовщення стулок мітрального та аортального клапанів із легкою/помірною регургітацією
Зниження глобальної поздовжньої деформації

МРТ серця

Базально-нижньобокове LGE
Низький нативний Т1 (враховувати можливу
«псевдонормалізацію» в ділянках із фіброзом)
Високий вогнищевий/ глобальний Т2

Лабораторні дані

Підвищений рівень високочутливого тропоніну
Підвищений рівень NT-proBNP

Примітка: Адаптовано за рекомендаціями ESC щодо менеджменту пацієнтів із КМП (2023)

Діагностика ХАФ

Значна варіабельність клінічних проявів ХАФ, із різним віком початку захворювання та розвитком симптомів, може призвести до затримання діагностики та початку лікування [59]. Своєю чергою раннє виявлення ХАФ дозволить своєчасно призначити терапію, що покращить клінічні результати [45]. Через мультисистемний характер ХАФ у пацієнтів зустрічаються різноманітні симптоми та ознаки, які в певному контексті можуть бути діагностичними підказками, але відсутність поліорганної патології не виключає діагнозу ХАФ [46]. Діагностичний алгоритм у разі підозри на ХАФ, викладений у рекомендаціях ESC (2023) щодо менеджменту КМП, представлений на рисунку 2 [2].

Рис. 2. Діагностичний алгоритм ХАФ
Примітки: 1 Див. табл. 5. 2 Генетичний аналіз має включати визначення можливих великих делецій або варіації кількості копій, яку не виявляють методом Сангера. 3 Низькі значення нативного T1 підсилюють або викликають підозру на ХАФ. Нормальні значення нативного Т1 не виключають ХАФ, оскільки вони рідко спостерігаються у нелікованих пацієнтів із незначною ГЛШ (переважно у жінок) або при виразній формі захворювання через псевдонормалізацію. 4 Підвищений рівень Gb3 у плазмі та/або сечі чи lyso-Gb3 у плазмі та його аналогів при обстеженні хворих чоловічої або жіночої статі з варіантом невизначеного значення та нормальною (у пацієнток) або зниженою активністю α-Gal A надає додаткову діагностичну інформацію, але роль біомаркерів у таких випадках потребує валідації. 5 Рекомендована ендоміокардіальна біопсія, але її можна провести і в інших уражених органах (нирки та шкіра). Біоптати мають оцінювати досвідчені патологи із включенням електронно-мікроскопічного дослідження для виявлення ламелярних тілець та внутрішньоклітинних включень. Деякі препарати можуть спричиняти медикаментозний фосфоліпідоз із внутрішньоклітинним накопиченням фосфоліпідів у різних органах, які здатні імітувати «тільця зебри» при електронній мікроскопії.
Адаптовано за рекомендаціями ESC щодо менеджменту пацієнтів із КМП (2023)

Насторожити клініциста щодо ХАФ мають мультисистемність ураження та наявність типових клінічних ознак, так званих екстракардіальних та кардіальних «червоних прапорців» [2]. При класичному фенотипі ранні екстракардіальні прояви можуть вказувати на наявність ХАФ, тоді як за фенотипу ХАФ із пізнім початком диференціальна діагностика є складнішою і повинна ґрунтуватися переважно на даних ЕКГ та візуалізаційних «червоних прапорців» [11, 57]. Також ХАФ слід підозрювати у пацієнтів із нез’ясованою ГЛШ, особливо якщо вона є концентричною, симетричною та/або пов’язана із гіпертрофією ПШ [46, 59, 66]. Як влучно написали B.P. Paelinck et al. (2024): «ГЛШ: не забувайте про хворобу Фабрі» [66]. Зрештою, усіх осіб із ГЛШ слід обстежити на наявність екстракардіальних або кардіальних проявів, асоційованих із ХАФ [59].

Визначення активності α-Gal A рекомендоване як метод діагностики першої лінії у пацієнтів чоловічої статі з клінічною підозрою на ХАФ, тоді як у жінок за наявності такої підозри доцільним є секвенування гена GLA [46, 70]. Його слід проводити всім пацієнтам для виявлення та підтвердження наявності патогенного або ймовірно патогенного варіанта, перевірки чутливості до фармакологічного шаперону мігаластату та сприяння сімейному каскадному генетичному скринінгу й оцінки прогнозу [46]. У чоловіків при зниженні активності α-Gal A генетичне дослідження необхідне для підтвердження діагнозу ХАФ [2]. Вимірювання рівня lyso-Gb3 у плазмі крові слід розглядати для оцінки тяжкості захворювання у пацієнтів із ХАФ або в діагностичному алгоритмі для осіб з генетичними варіантами гена GLA невстановленого значення.

У консенсусному документі ESC щодо контролю СС-проявів ХАФ (2020) підкреслено, що генетичне консультування рекомендоване всім особам із ХАФ, включно з пізнім фенотипом. Каскадний генетичний скринінг варто проводити всім сім’ям, в яких виявлені хворі на ХАФ. В усіх випадках КМП при ХАФ клініцисти мають розглядати можливість обстеження пацієнтів у центрах із мультидисциплінарними командами, які мають досвід діагностики та лікування цього захворювання [46].

Оскільки патогномонічних СС-проявів ХАФ немає, неспецифічні симптоми/ознаки хвороби часто ускладнюють діагностику ураження серця [90]. Експерти робочої групи ESC із питань захворювань міокарда та перикарда та Європейської асоціації серцево-судинної візуалізації (EACI) ESC у клінічній консенсусній заяві щодо ролі мультимодальної візуалізації ССС в оцінці ХАФ підкреслюють, що для діагностики ХАФ з ураженням серця необхідна ретельна інтеграція даних оцінки клінічного обстеження, генетичних тестів та візуалізації серця. Базова та розширена ЕхоКГ, МРТ серця і ПЕТ можуть надати ключову інформацію для ранньої діагностики ХАФ [11].

Використання методів візуалізації серця та біомаркерів для точного визначення стадії ураження серця має важливе клінічне значення. Комплексне обстеження ССС має включати оцінку даних ЕКГ, холтерівського моніторингу ЕКГ, ЕхоКГ та МРТ серця [11, 23, 35, 61, 70, 75]. ЕКГ є цінним інструментом при діагностичній оцінці ХАФ, адже зміни на ЕКГ можуть бути корисними для раннього виявлення ураження серця [35, 61]. Окрім ЕКГ чи холтерівського моніторингу ЕКГ, нові методи, як-от мобільні та цифрові медичні технології («розумні годинники» тощо) й петльові реєстратори, можуть бути корисними для виявлення порушень ритму серця та оцінки контролю частоти серцевих скорочень [23, 86]. Вкорочення інтервалу PQ є однією із перших ознак ураження серця [61]. Однак слід зазначити, що у більшості випадків клінічна підозра виникає за результатами візуалізації, зазвичай ЕхоКГ та МРТ серця [70].

Зміни на ЕКГ в осіб із ХАФ:

короткий інтервал PR у молодих пацієнтів [61, 65, 70];
інверсія зубця Т [65];
ознаки ГЛШ і перенавантаження ЛШ (депресія сегмента ST та інверсія зубця T) [70];
дисфункція синусового вузла, брадикардія [14, 61, 65];
АВ-блокади різного ступеня, внутрішньошлуночкові блокади [6, 61, 84];
надшлуночкові порушення ритму серця, включно із передсердною тахікардією, ФП або тріпотінням передсердь [13, 14 61, 65, 77, 86];
шлуночкові аритмії, зокрема нестійка і стійка ШТ [40, 61, 65, 72, 77, 86].

В експертному консенсусному документі щодо лікування СС-проявів ХАФ реєстрація стандартної 12-канальної ЕКГ рекомендована при першому клінічному обстеженні, розвитку нових симптомів та що 6‑12 місяців у дорослих пацієнтів (І, В). Своєю чергою 24-годинний амбулаторний моніторинг ЕКГ (або довше, якщо доступно) слід розглядати за початкової оцінки та що 6‑12 місяців у дорослих для документування передсердних і шлуночкових аритмій (ІІа, С) [46].

ЕхоКГ є цінним методом діагностики та моніторингу ураження серця, зокрема КМП при ХАФ, яку рекомендовано проводити з метою діагностики ХАФ, а далі – щорічно [11, 46]. У симптоматичних пацієнтів із ГЛШ доплерЕхоКГ під час фізичного навантаження в положенні стоячи, сидячи або напівлежачи на спині слід здійснювати для виявлення спровокованої обструкції виносного тракту ЛШ та мітральної регургітації, викликаної фізичним навантаженням (І, С) [46]. Характерні для ХАФ дані ЕхоКГ наведені у таблиці 5 [11].

Таблиця 5. Ключові результати мультимодальної візуалізації при ХАФ
Методи візуалізації	Типові дані
ЕхоКГ	• Концентрична ГЛШ • Обструкція виносного тракту ЛШ або середньої частини порожнини ЛШ • Порушений скоротливий резерв ЛШ при фізичному навантаженні • Гіпертрофія папілярних м’язів • Діастолічна дисфункція ЛШ • Дилатація ЛП • Зниження глобального поздовжнього стрейну в задньобоковому сегменті • Гіпокінез нижньобокової стінки ЛШ • Гіпертрофія правого шлуночка • Незначне потовщення клапанів із регургітацією • Дилатація кореня аорти
МРТ серця	• Концентрична ГЛШ • Гіпертрофія папілярних м’язів • Підвищена трабекуляція міокарда • Збережена ФВ ЛШ • LGE у базальних та середньо-нижньобокових відділах • Прогресування до значного LGE (на пізніх стадіях захворювання) • Низькі значення Т1 • Підвищені значення Т2 в ділянках LGE • Псевдонормалізація міокардіального сигналу Т1 в ділянках LGE • Нормальний позаклітинний об’єм (іноді збільшений у ділянках LGE) • Гіпертрофія правого шлуночка
Ядерна візуалізація	• Дефекти перфузії, що спостерігаються на сканах ОФЕКТ у певних ділянках • Глобальне зниження резерву коронарного кровотоку, отримане за допомогою ПЕТ (коронарна мікросудинна дисфункція як рання ознака) • Вогнищеве поглинання 18F-фтордезоксиглюкози • Знижене поглинання метайодбензилгуанідину
Примітка: Адаптовано за клінічною консенсусною заявою робочої групи ESC із питань захворювань міокарда й перикарда та EACI щодо ролі мультимодальної візуалізації ССС в оцінці ХАФ (2025)

Слід зазначити, що ФВ ЛШ зазвичай збережена, проте може знижуватися у пацієнтів із виразним фіброзом міокарда, супутньою ішемічною хворобою серця [51]. На ранніх стадіях захворювання діастолічна функція не змінена, однак із прогресуванням ХАФ трансмітральний кровотік і швидкість руху мітрального кільця набувають патологічного характеру. Рестриктивний тип наповнення спостерігається рідко та зазвичай асоційований із розвиненою КМП [11, 51]. За даними дослідження, діастолічну дисфункцію було відзначено у 69,4% хворих із ГЛШ за тенденції до переважання у жінок, частіше у вигляді порушення релаксації ЛШ у 58,8% випадків, псевдонормальний тип – у 38,2%, а рестриктивний тип – у 2,9%, що асоційована із LGE [6, 49].

МРТ серця забезпечує точну оцінку розміру, маси та геометрії ЛШ і може (за допомогою гадолінієвих контрастних речовин) візуалізувати фіброз міокарда [46]. Характерні знахідки у пацієнтів із ХАФ за даними МРТ серця представлені у таблиці 5 [11]. Також багатопараметрична МРТ серця відіграє значну роль у моніторингу відповіді на лікування осіб із ХАФ, оскільки дозволяє отримати точну кількісну оцінку ГЛШ і неінвазивно оцінити накопичення сфінгогліколіпідів та інші патологічні процеси, включно із запаленням та фіброзом [11]. За наявними даними, більш як половина пацієнтів із ХАФ мали ураження серця, виявлене за допомогою МРТ на початку дослідження. ГЛШ, що визначалася за збільшеним ІММЛШ, була переважним проявом (49,1%), далі йшов LGE як еквівалент міокардіального фіброзу (37%). Також у 12,7% хворих виявлено ФП і у 9,1% – СН [34].

S. Nordin et al. (2019) на основі даних МРТ серця запропонували модель прогресування ХАФ, що складається із трьох фаз [62]:

Фаза накопичення. Фаза «тихого» накопичення починається в дитинстві й має субклінічний перебіг. Т1 міокарда нормальний, але поступово знижується. Можуть бути незначні зміни архітектоніки серця. Фаза явного накопичення характеризується низьким Т1, що швидше прогресує у чоловіків, ніж у жінок; маса ЛШ у межах норми та є зміни на ЕКГ.

Фаза ГЛШ та запалення. LGE й запалення спостерігаються переважно в базально-нижньобокових відділах, але без їх потоншення, та асоційовані зі стійким підвищенням рівня тропоніну. Для цієї фази характерні низький Т1 та LGE.

Фаза фіброзу та порушення функції (пізня). Наявні ГЛШ і підвищення рівня тропоніну, але мають місце фіброз і стоншення стінок. LGE може поширюватися за межі базально-нижньобокових відділів разом зі збільшенням вмісту NT-proBNP, порушенням функції ЛШ та симптоматичною СН.

Згідно з настановою ESC щодо менеджменту пацієнтів із КМП (2023), МРТ серця з контрастним посиленням рекомендовано хворим при первинному обстеженні, а повторні МРТ серця з контрастним посиленням для контролю ефективності лікування мають розглядатися у хворих, зокрема, при ураженні серця [2]. У клінічній консенсусній заяві робочої групи ESC із питань захворювань міокарда та перикарда та EACI ESC щодо ролі мультимодальної візуалізації ССС в оцінці ХАФ (2025) рекомендовано проводити повторну МРТ серця після підтвердження діагнозу що 3‑5 років, а ПЕТ/ОФЕКТ – опціонально [11].

Ендоміокардіальну біопсію можна розглядати у пацієнтів із варіантом невизначеного значення гена, високою залишковою активністю α-Gal A (>10%) та/або низьким рівнем lyso-Gb3, щоб підтвердити або виключити ХАФ як причину ГЛШ (ІІа, С) [46].

Коронарну ангіографію (або КТ-коронарографію) доцільно проводити всім хворим на стенокардію ≥II ФК (І, С). Інвазивну коронарну ангіографію рекомендовано виконувати дорослим, які перенесли зупинку серця, пацієнтам зі стійкою шлуночковою тахіаритмією та особам із тяжкою стабільною стенокардією (ІІІ ФК) і нестабільною стенокардією (І, С) [46].

Лабораторні дослідження

Рутинні лабораторні дослідження допомагають діагностувати екстракардіальні стани/захворювання, що викликають або посилюють дисфункцію шлуночків (наприклад, ураження щитоподібної залози та цукровий діабет) та вторинну дисфункцію органів [46]. Регулярний моніторинг функції нирок та виявлення мікроальбумінурії або протеїнурії мають бути частиною рутинної оцінки, оскільки дисфункція нирок може виникати як через ураження нирок, пов’язане із ХАФ, так і з інших причин [24].

Було показано, що рівень NT-proBNP у плазмі крові корелював із віком та, зокрема, з ІММЛШ і LGE. Також виявлено, що вміст тропоніну асоціювався з віком, ІММЛШ та LGE [62]. N. Seydelmann et al. (2016) продемонстрували, що рівень високочутливого тропоніну позитивно корелював із LGE (r=0,72; ВШ 32,81; 95% ДІ 3,56‑302,59; р=0,002) та був предиктором прогресування КМП [76].

Також корисним є визначення плазмового lyso-Gb3, значення якого знижуються при ФЗТ та шаперонній терапії, а зростання рівня може спостерігатися у пацієнтів, що отримують ФЗТ, у яких розвинулися антитіла та резистентність до лікування. Тому рівень lyso-Gb3 може застосовуватися для моніторингу терапії [30].

Підсумуємо ключові аспекти діагностики КМП [11]:

Клінічна оцінка, ретельний збір анамнезу, зокрема сімейного, та генетичне тестування (аналіз гена GLA, а в індексних пацієнтів – також цільова панель генів, асоційованих із КМП) настійно рекомендовані для підтвердження діагнозу ХАФ серед інших форм КМП.
Базова ЕхоКГ необхідна при першій підозрі на ХАФ, що часто виникає у разі ГЛШ разом із клінічними «червоними прапорцями» та іншими типовими результатами візуалізації серця.
Спекл-трекінг ЕхоКГ доцільна для диференціальної діагностики, враховуючи зменшення поздовжньої деформації ЛШ у задньолатеральних сегментах.
За можливості можна розглянути проведення 3D-ЕхоКГ для покращення оцінки геометрії ЛШ.
Рекомендоване використання МРТ серця (згідно з останніми рекомендаціями ESC щодо менеджменту пацієнтів із КМП, 2023) для діагностики КМП та кількісної оцінки інфільтрації міокарда за допомогою LGE.
Ядерна візуалізація може бути корисною для виявлення ураження міокарда при ХАФ.

В експертному консенсусному документі ESC щодо лікування СС-проявів у пацієнтів із ХАФ (2020) наведені такі рекомендації [46]:

в усіх пацієнтів слід проводити регулярну оцінку функції нирок та аналіз сечі на мікроальбумінурію/протеїнурію (І, С);
оцінка рівня BNP/NT-proBNP у плазмі крові є необхідною у симптоматичних пацієнтів із підозрою на СН (І, B).
для визначення тяжкості захворювання можна розглянути дослідження рівня високочутливого серцевого тропоніну (вч-сТрT або вч-сТрI) (ІІb, С);
вимірювання рівня lyso-Gb3 можна розглядати як прогностичний маркер, особливо в осіб із генетичними варіантами невстановленого значення та/або генетичними варіантами з пізнім початком (ІІb, С).

Прогностична стратифікація ураження серця при ХАФ

Для виявлення пацієнтів із високим ризиком необхідна ідентифікація результатів візуалізації, що можуть прогнозувати несприятливі СС-події [32]. Встановлено, що ГЛШ та міокардіофіброз, виявлений за допомогою LGE, є прогностичними факторами при ХАФ [32, 40, 68]. За даними ретроспективного когортного дослідження, частота несприятливих серцевих подій (комбінована кінцева точка: ШТ, брадикардія, що потребувала імплантації ЕКС, тяжка СН та серцева смерть) становила 7,6% на рік. У скоригованому аналізі ГЛШ (ВР 3,0; 95% ДІ 1,1, 8,1; р=0,03) та LGE (ВР 7,2; 95% ДІ 1,5, 34; р=0,01) були незалежними предикторами комбінованої кінцевої точки. Пацієнти із поширеним LGE (≥15% маси ЛШ) входили до групи найвищого ризику (ВР 12; 95% ДІ 2,0, 67; р = 0,006). Таким чином, результати МРТ серця, що виявляють ГЛШ та LGE, можуть бути використані для виявлення пацієнтів із ХАФ, що мають високий ризик несприятливих СС-подій [32].

R. Hiestand et al. (2023) продемонстрували, що ГЛШ і LGE, виявлені за даними МРТ, асоційовані з несприятливими серцевими подіями при ХАФ. Зокрема, максимальна товщина стінки ЛШ може бути корисною для стратифікації СС-ризику в пацієнтів із ХАФ [34]. Логістичний мультиваріантний регресійний аналіз показав, що щорічне збільшення фіброзу під час спостереження є єдиним незалежним предиктором злоякісних шлуночкових аритмій (як-от нестійка та стійка ШТ) і РСС [40].

У клінічній консенсусній заяві робочої групи ESC із питань захворювань міокарда й перикарда та EACI ESC щодо ролі мультимодальної візуалізації серця в оцінці ХАФ викладені ключові моменти прогностичної оцінки і моніторингу при ХАФ [11]:

Періодична ЕхоКГ рекомендована для подальшого спостереження у випадках КМП (щорічно у дорослих та раз на два роки у підлітків).
МРТ серця із кількісним визначенням LGE та картуванням може покращити визначення стадій і прогностичну оцінку.
Окрім ГЛШ, показники діастолічної функції (наприклад, індекс об’єму ЛП) та параметри спекл-трекінгу (глобальний поздовжній стрейн ЛШ, деформація ЛП) можуть бути предикторами прогнозу та допомогти в оцінці відповіді на лікування.
Зменшення маси ЛШ та T1 за даними МРТ серця можуть бути використані як додаткові параметри для оцінки відповіді на терапію.
Ядерна візуалізація може надати інформацію про дисфункцію коронарних мікросудин, гостре та хронічне запалення і симпатичну іннервацію серця, що корисно для подальшого спостереження.

Шкали оцінки тяжкості ХАФ

Існує декілька валідованих систем оцінки тяжкості ХАФ. Система оцінювання тяжкості ХАФ (Fabry DS3) – це інструмент, що використовує п’ять доменів: чотири клінічні (периферична нервова система, нирки та серце, кожна із 3 пунктами; центральна нервова система із 2 пунктами) та один домен, про який повідомляє пацієнт (з 1 пунктом). Було продемонстровано, що Fabry DS3 є надійним засобом для визначення виразності та прогресування захворювання із плином часу, а також порівняння між пацієнтами ступеня тяжкості ХАФ. До того ж показано, що Fabry DS3 тісно корелює із клінічною оцінкою експертів [28].

MSSI – це ще одна система, що використовується для оцінки тяжкості ХАФ та моніторингу ефектів ФЗТ. MSSI складається із чотирьох розділів, які включають загальні симптоми та ознаки/симптоми із боку нервової системи, ССС і нирок. За оцінкою, бал згідно із MSSI в осіб із ХАФ був значно вищим, ніж за інших тяжких захворювань. Також продемонстровано, що більше чоловіків, ніж жінок мали симптоми, класифіковані як тяжкі, але загалом тяжкість ХАФ суттєво не відрізнялася між пацієнтами обох статей. Після одного року лікування агалсидазою альфа бал за MSSI значно знизився у всіх хворих [88].

Індекс стабілізації Фабрі (FASTEX) – це система, розроблена для оцінки клінічної стабільності в осіб із ХАФ. Шкалу FASTEX було створено з використанням консенсусно-зваженої оцінки у 28 пацієнтів із цим захворюванням, що базується на трьох доменах (як-от нервова система, нирки та ССС). Погіршення загальної оцінки на ≥20% було запропоновано як ознаку клінічної нестабільності [58].

Диференціальна діагностика

При підозрі на ХАФ з ураженням серця, особливо при пізньому фенотипі, необхідно проводити диференціальну діагностику із такими захворюваннями, як ГКМП, амілоїдоз серця, АГ, аортальний стеноз, хвороба Данона, саркоїдоз серця тощо [20, 35, 66]. Роль кардіолога є важливою для ранньої диференціальної діагностики та прийняття рішень щодо лікування, особливо за некласичного фенотипу ХАФ [70].

Загальні аспекти ведення пацієнтів із ХАФ

Попри відсутність офіційних досліджень, що показали б сприятливий вплив на захворюваність або смертність при ХАФ, рекомендації пацієнтам включають відмову від тютюнокуріння, збільшення аеробних фізичних вправ, лікування цукрового діабету, АГ та дисліпідемії, а також дотримання здорового харчування [31]. Зокрема, було продемонстровано, що АГ є сильним предиктором несприятливих СС-подій (як-от ІМ, СН та серцева смерть), тому в усіх осіб із ХАФ слід контролювати наявність можливих факторів СС-ризику, включно з АГ [67].

Лікування

Метою лікування є зменшення симптомів, запобігання або уповільнення прогресування ураження органів, зниження ризику ускладнень та поліпшення якості життя пацієнтів, що приводить до збільшення тривалості їхнього життя [23, 43, 46, 83]. Оптимальне ведення хворих на ХАФ, як було зазначено вище, потребує мультидисциплінарного підходу, що передбачає участь лікарів різного фаху, спеціалізованих медсестер та психологічну підтримку [46, 70]. Фармакологічне лікування осіб із ХАФ включає специфічну терапію цього захворювання, а також запобігання серйозним СС-подіям, лікування СС-проявів та уражень інших органів і систем [70].

Специфічне лікування пацієнтів із ХАФ передбачає ФЗТ (агалсидазою альфа і агалсидазою бета) або застосування низькомолекулярного фармакологічного шаперону мігаластату [43, 46, 70, 83]. Терапевтичні стратегії, що розробляються, включають ФЗТ другого покоління, лікування для відновлення субстрату, генну та мРНК-терапії [43, 70].

ФЗТ є основою лікування осіб із ХАФ, що докорінно змінила перебіг цього захворювання та покращила якість життя пацієнтів [70, 83]. Варто підкреслити, що специфічна терапія, що включає ФЗТ або фармакологічний шаперон, має обмежену ефективність у тяжких випадках із суттєвим і незворотним пошкодженням органів, виразною ГЛШ або поширеним фіброзом міокарда та при ініціації у пацієнтів віком ≥40 років [22, 27, 46, 68, 87]. Тому ранній початок ФЗТ має критичне значення, зокрема до розвитку ГЛШ або дисфункції нирок, для запобігання патологічним процесам, що призводять до негативних СС-наслідків та подій із боку нирок [22, 46].

ФЗТ спрямована на основний процес, що спричиняє пошкодження органів при ХАФ: замінює відсутню або дефіцитну активність α-Gal A рекомбінантною людською α-Gal A, яка зменшує накопичення субстрату [43]. Дослідження та дані реєстру показують, що ФЗТ сповільнює прогресування патології серця та знижує частоту СС-подій [11, 25, 65]. У систематичному огляді, що охопив 77 когортних досліджень, застосування агалсидази бета асоціювалося зі значно нижчою частотою подій із боку нирок, СС- та цереброваскулярних наслідків порівняно з пацієнтами, що не отримували лікування, а також зі значно меншою кількістю цереброваскулярних епізодів, ніж при використанні агалсидази альфа [16].

Наявні докази свідчать про те, що розвитку ГЛШ можна запобігти шляхом ініціації раннього лікування [70]. Регресію незначної ГЛШ було зареєстровано у пацієнтів як із класичним, так і з некласичним фенотипами ХАФ, хоча докази щодо фенотипу із пізнім початком обмежені. За розвиненого фенотипу із пізнім початком ХАФ відповідь на ФЗТ є низькою [11, 25, 65].

Встановлено, що лікування агалсидазою бета протягом ≥2 років може покращити або стабілізувати масу ЛШ у чоловіків із ХАФ. Так, у чоловіків, які не проходили лікування, ризик швидшого збільшення маси ЛШ був у 3,4 раза вищим порівняно із тими, хто його отримував (ВШ 3,43; 95% ДІ 1,05‑11,22; р=0,0415). Вихідний вік чоловіків ≥40 років також корелював із прогресуванням ГЛШ (ВШ 5,03; 95% ДІ 1,03‑24,49; р=0,0457) порівняно із <30 років [27]. За даними іншого дослідження, незважаючи на ФЗТ (спостереження протягом шести років), щорічне прогресування фіброзу міокарда ЛШ у всій когорті становило 0,6±0,7% [87].

Як відомо, крім збільшення віку, чоловічої статі та класичного фенотипу ХАФ, швидше прогресування захворювання під час ФЗТ прогнозується станом функції нирок, наявністю протеїнурії та, меншою мірою, фіброзу міокарда й АГ [3].

Шаперонна терапія

Терапія на основі фармакологічного шаперону (мігаластат) схвалена для пацієнтів із ХАФ, які мають «чутливі» патогенні варіанти гена GLA, та є альтернативним варіантом лікування при ХАФ [43. 46, 70]. Мігаластат – низькомолекулярний фармакологічний шаперон для перорального застосування, який зв’язується з активним центром мутантних форм αGal A та стабілізує їх, полегшуючи лізосомальний транспорт, і відновлює ендогенну активність ферменту [21, 35, 43, 70]. Дані клінічного дослідження показали, що лікування мігаластатом протягом 30 місяців асоціювалося зі значним зниженням ІММЛШ [21].

Лікування серцево-судинних проявів ХАФ

Окрім специфічної терапії ХАФ, лікування СС-проявів в осіб із ХАФ має проводитися відповідно до сучасних настанов. Оновлені рекомендації були надані в експертному консенсусному документі ESC (2020) щодо лікування СС-проявів у пацієнтів із ХАФ [46].

При лікуванні хворих на СН потрібно враховувати деякі застереження. У зв’язку із тим, що пацієнти з ХАФ мають підвищений ризик дисфункції синусового та АВ-вузлів, застосування β-адреноблокаторів та івабрадину потребує обережності й контролю за допомогою холтерівського моніторингу ЕКГ [46].

В осіб із ХАФ та ішемічною хворобою серця обережність слід проявляти при призначенні таких препаратів, як верапаміл, дилтіазем, β-адреноблокатори та івабрадин через ризик розвитку брадикардії [46].

До схеми лікування пацієнтів із ХАФ та АГ рекомендовано включати інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Їх слід використовувати у всіх осіб з АГ, мікроальбумінурією/протеїнурією і систолічною дисфункцією ЛШ [46].

У пацієнтів із ФП доцільною є стратегія контролю ритму, а не частоти серцевих скорочень (І, C), яка включає фармакологічне лікування та інтервенційні методи. Водночас її реалізація нерідко ускладнюється наявністю дилатації передсердь, а також змінами їх структури та функції. Регулярний 48-годинний холтерівський моніторинг ЕКГ рекомендований особам із дилатацією ЛП та у разі нез’ясованого серцебиття для виявлення ФП (І, C). Використання шкали CHA2DS2-VA для оцінки ризику тромбоемболій і потреби у призначенні антикоагулянтної терапії у хворих на ХАФ та ФП є недоцільним (ІІІ, C). Усім пацієнтам із ФП чи тріпотінням передсердь слід отримувати антикоагулянтну терапію з використанням прямих оральних антикоагулянтів або антагоністів вітаміну К за відсутності протипокань (І, C). Прямі оральні антикоагулянти слід розглядати як препарати першої лінії в осіб із ХАФ за відсутності протипоказань, що виникають внаслідок порушення функції нирок (ІІа, C). Закриття вушка ЛП може розглядатися у пацієнтів, які не можуть отримувати антикоагулянтну терапію (ІІb, C) [46].

У пацієнтів із ХАФ, які отримують ФЗТ, слід уникати застосування аміодарону, оскільки він може впливати на функцію лізосом, їх метаболізм та індукувати фосфоліпідоз і потенційно знижувати ефект ФЗТ, або застосовувати його з обережністю протягом короткого курсу. При використанні стратегії контролю частоти серцевих скорочень варто із надзвичайною обережністю призначати будь-які препарати, що викликають брадикардію, з регулярним амбулаторним моніторингом ЕКГ. Рекомендації щодо проведення абляції при ФП є такими самими, як і для загальної популяції (ІІb, C) [46].

Профілактика РСС

Систематичний огляд даних 13 досліджень за участю 4185 пацієнтів показав, що СС-прояви є основною причиною смерті при ХАФ. Більшість летальних випадків класифікувалися як РСС, проте їх було зареєстровано лише в 11 випробуваннях, що охопили 623 хворих. Ретроспективний, обсерваційний характер більшості цих невеликих одноцентрових досліджень, низька абсолютна кількість СС-смертей (36/623) та РСС (30/623) наразі не дозволяють надавати рекомендації щодо первинної профілактики імплантації ІКД в осіб із ХАФ [8].

В експертному консенсусному документі ESC стосовно лікування СС-проявів ХАФ зазначено, що імплантацію ІКД можна розглядати у таких випадках [46]:

У хворих на ХАФ, які перенесли зупинку серця через ШТ чи ФШ, або в яких спостерігається спонтанна стійка ШТ, що є причиною синкопе чи порушення гемодинаміки, та з очікуваною тривалістю життя >1 року (І, C).
У пацієнтів із виразною гіпертрофією та фіброзом, що потребують імплантації ЕКС, а також з очікуваною тривалістю життя >1 року (IIa, C).
В осіб із виразною гіпертрофією і фіброзом та/або швидко прогресуючим фіброзом, що мають очікувану тривалість життя >1 року (IIb, C).
У пацієнтів із тяжкою ГЛШ та незрозумілим синкопе або нестійкою ШТ при амбулаторному моніторингу ЕКГ (IIb, C).

Симптоматичну брадикардію слід лікувати відповідно до чинних рекомендацій. У хворих, в яких АВ-блокада спричинена препаратами, що блокують АВ-вузол, варто переглянути показання до їх призначення та дозу, а необхідність стимуляції – повторно оцінити після корекції терапії. Двокамерну кардіостимуляцію може бути розглянуто у симптоматичних пацієнтів із ХАФ та доведеною хронотропною некомпетентністю (ІIb, С). Імплантацію CRT-P доцільно розглядати у симптоматичних хворих із показаннями до кардіостимуляції та ФВ ЛШ <50% і подовженням комплексу QRS (QRS >120 мс) (ІIа, С). Імплантацію CRT-P можна розглядати у симптоматичних пацієнтів із показаннями до кардіостимуляції та ФВ ЛШ ≥50% незалежно від тривалості QRS (ІIb, С) [46].

Прогноз

Згідно із даними реєстру Fabry Outcome Survey, патологія ССС була основною причиною смерті у 34% чоловіків і 57% жінок, які померли у 2001‑2007 рр. [53]. В іншій когорті (n=261) 12 із 21 випадку смерті спричинили СС-ускладнення, а РСС сталася у 6 хворих. Доцільно зазначити, що ІКД був імплантований 7% пацієнтам, переважно із метою первинної профілактики (4%) [63]. За даними систематичного огляду 13 досліджень, загальна летальність серед осіб із ХАФ становила 8,3%, причому в 75% випадків через СС-причини, більшість з яких – РСС (62% зареєстрованих смертей) [8]. В обсерваційному дослідженні показано, що кардіоренальний синдром у пацієнтів з ХАФ був пов’язаний із високим ризиком розвитку СС-ускладнень та смерті, що підкреслює важливість його профілактики та раннього виявлення [78].

M. Arends et al. (2017) продемонстрували, що у чоловіків та жінок із класичним фенотипом ХАФ відзначався вищий ризик подій, ніж у тих, хто мав некласичний фенотип (для чоловіків ВР 5,63; 95% ДІ 3,17‑10,00; р<0,001; для жінок ВР 2,88; 95% ДІ 1,54‑5,40; р<0,001). До того ж у чоловіків із класичним фенотипом ХАФ порівняно із некласичним спостерігався вищий ризик кардіальних подій (ВР 5,16; 95% ДІ 2,22‑12,04; р<0,001). Слід зазначити, що ці результати були отримані до початку ФЗТ [4].

За даними дослідження V. Patel et al. (2015), частота первинної кінцевої точки (комбінація ФП, що вперше діагностована, СН ≥III ФК за NYHA, імплантація ЕКС через брадикардію та серцева смерть) становила 2,64 на 100 людино-років (95% ДІ 1,78‑3,77) [68]. Вік (ВР 1,04; 95% ДІ 1,01‑1,08; p=0,004), бал за MSSI (ВР 1,05; 95% ДІ 1,01‑1,09; p=0,012) та тривалість комплексу QRS (ВР 1,03; 95% ДІ 1,00‑1,05; p=0,020) були значущими незалежними предикторами комбінованої кінцевої точки в однофакторному аналізі. У багатофакторному аналізі вік, бал MSSI та тривалість QRS залишилися значущими незалежними предикторами комбінованої первинної кінцевої точки. Смерть від СС-причин спостерігалася у 3% випадків, а річна смертність внаслідок патології серця становила 0,52 на 100 людино-років (95% ДІ 0,21‑1,06). Усі летальні випадки були зареєстровані серед чоловіків віком ≥40 років. При цьому рівень серцевої смертності не відрізнявся між пацієнтами із класичним та некласичним фенотипами ХАФ.

Однофакторний аналіз виявив, що вік на момент обстеження, чоловіча стать, бал за MSSI, діаметр ЛП, ІММЛШ та тривалість комплексу QRS були предикторами смерті. У багатофакторному аналізі єдиним незалежним предиктором залишився ІММЛШ. Отримані результати свідчать, що несприятливі СС-події асоційовані з віком, тяжкістю перебігу захворювання та патологією серця, але не з генетичним варіантом ураження серця.

Висновки

Таким чином, ХАФ часто залишається недіагностованою або виявляється із запізненням. Водночас раннє діагностування та своєчасний початок специфічної терапії, зокрема ФЗТ та застосування фармакологічного шаперону, мають вирішальне значення, адже ефективність лікування істотно знижується на пізніх стадіях хвороби. Ураження ССС при ХАФ є однією з основних причин високої захворюваності, смертності та зниження якості життя пацієнтів.

Відкладення GB3 виявляються практично у всіх типах клітин серця, що спричиняє каскад патологічних змін, зокрема запалення, некроз, апоптоз і фіброз, які порушують структуру і функції серця. Основні СС-прояви ХАФ включають ГЛШ, КМП, СН, стенокардію, клапанні вади серця, порушення ритму і провідності серця та РСС. Рання діагностика ураження ССС при ХАФ має ключове значення, особливо в контексті диференційної діагностики випадків нез’ясованої ГЛШ, в якій важливою є мультимодальна візуалізація серця. Після підтвердження діагнозу ХАФ необхідно проводити регулярний моніторинг стану ССС із використанням ЕхоКГ і МРТ, не тільки для виявлення ранніх ознак ураження, але й для оцінки динаміки перебігу захворювання та ефективності ФЗТ.

Ведення пацієнтів із ХАФ має включати специфічну терапію та лікування уражень інших органів і систем, зокрема СС-проявів згідно із чинними рекомендаціями з урахуванням окремих обмежень. ФЗТ довела здатність зменшувати або стабілізувати масу та товщину стінки ЛШ і знижувати частоту й відтерміновувати виникнення клінічних подій. До того ж раннє лікування продемонструвало кращі результати, оскільки фіброз міокарда вважається незворотним процесом. Однак бракує переконливих доказів щодо впливу специфічного лікування на такі кінцеві точки, як загальна летальність, СС-смерть, СН, порушення ритму серця або потреба в імплантації пристроїв.

Насамкінець варто підкреслити, що ведення пацієнтів із ХАФ має ґрунтуватися на мультидисциплінарному підході з огляду на широкий спектр клінічних проявів захворювання. Тісна співпраця кардіолога, генетика, нефролога та інших профільних фахівців дозволяє своєчасно виявляти осіб із ХАФ ще до розвитку ураження ССС або на ранніх стадіях патології, що відкриває можливості для максимально ефективного лікування.

Список літератури знаходиться в редакції

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 5 (102) 2025 р.