3 грудня, 2023

Серцева недостатність як чинник ризику інсульту

Серцева недостатність (СН) є однією з основних причин смерті в усьому світі. Попри високу частоту інсульту в пацієнтів із СН, досі точаться суперечки щодо того, чи є, власне, СН чинником ризику інсульту. У попередніх дослідженнях переваги варфарину для профілактики інсульту в пацієнтів із СН нівелювалися ризиком кровотечі. В епоху вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів (НОАК) із низьким профілем кровотечі можна очікувати ефективнішої профілактики інсульту в пацієнтів із СН завдяки селективній антикоагулянтній дії. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Woohyeun Kim and Eung Ju Kim «Heart Failure as a Risk Factor for Stroke»опублікованої у Journal o Stroke (2018;20(1):33‑45, у якій проаналізовано зв’язок між гострим порушенням мозкового кровообігу і СН, що може бути нетрадиційним чинником ризику та потенційною метою втручання для профілактики інсульту.

Як зазначають дослідники, інсульт є другою основною причиною смерті (11,8% усіх смертей) у світі після ішемічної хвороби серця (ІХС) (14,8% усіх смертей) (Feigin et al., 2017). За даними дослідження Global Burden of Disease (2013), протягом 1990‑2013 рр. простежувалося зниження рівня захворюваності, летальності та кількості років життя, скоригованих за непрацездатністю через ішемічний інсульт, (Feigin et al., 2015). Однак загальний тягар інсульту в усьому світі збільшився у пацієнтів обох статей усіх вікових груп (Feiginet al., 2017; Feigin et al., 2015). Тому, щоб зменшити наслідки цієї патології, першочерговим завданням є управління загальними модифікованими чинниками ризику, пов’язаними зі способом життя (наприклад, куріння, нездорове харчування, брак фізичної активності та зловживання алкоголем). Крім того, важливий контроль інших основних чинників ризику, як-от артеріальна гіпертензія (АГ) та фібриляція передсердь (ФП), ефективне лікування в гострій фазі, а також реабілітація та тривале спостереження для вторинної профілактики. Отже, необхідно докласти зусиль для пошуку нетрадиційних чинників ризику та адекватного їх контролю.

Відомо, що СН також є основною глобальною причиною смерті та проблемою охорони здоров’я, що швидко зростає. Вона вражає близько 40 млн осіб у всьому світі (GBD Study, 2015). Зазвичай СН та інсульт співіснують і мають спільні чинники ризику, як-от ФП. Попри те, що ризик інсульту вдвічі-втричі вищий у пацієнтів із СН, ніж в осіб без неї, залишається неясним, чи саме СН зумовлює високий ризик, оскільки у більшості досліджень інсульту при СН не виконували диференціації між пацієнтами з/без ФП, а також не повністю враховували суперечливі змінні (Pullicino et al., 2009; Kannel et al., 1983; Witt et al., 2006).

В огляді представлено сучасний погляд на взаємозв’язок інсульту і СН, яка може бути нетрадиційним чинником ризику та потенційною терапевтичною мішенню для профілактики інсульту (Ziaeian et al., 2016; Ponikowski et al., 2016; ESC, 2016; Lloyd-Jones et al., 2010).

Зв’язок між серцевою недостатністю і неврологічними захворюваннями

Інсульт

Поширеність інсульту в пацієнтів із СН

За даними попередніх досліджень, приблизно від 10 до 24% пацієнтів з інсультом мають СН, тоді як СН є причиною інсульту у 9% пацієнтів (Divani et al., 2009; Ois et al., 2008; Hays et al., Stroke 2006; Appelros et al., 2003; Haeusler et al., 2011). Крім того, пацієнти з інсультом і СН мають вищі показники смертності, серйозніші неврологічні порушення та довше перебувають у стаціонарі, ніж особи без СН (Haeusler et al., 2011).

Так, за даними Фремінгемського дослідження, ризик інсульту був удвічі-втричі вищий у пацієнтів із СН, ніж в осіб без неї, що також підтверджено результатами інших популяційних досліджень (Pullicino et al., 2009; Kannel et al., 1983; Witt et al., 2006).

Наприклад, результати популяційного когортного дослідження засвідчили, що пацієнти із СН мали вищий ризик розвитку всіх підтипів інсульту, зокрема ішемічного, ніж загальна популяція (Adelborg et al., 2017). Ці результати підтверджують, що ризик інсульту в пацієнтів із СН підвищується. Однак, оскільки СН часто поєднується із традиційними чинниками ризику інсульту (АГ, ІХС, ФП, цукровий діабет [ЦД] і ожиріння), лишається невирішеним питання: чи є СН самостійним чинником ризику інсульту (Pullicino et al., 2009; Sacco et al., 1997; Lip et al., 2012; Alberts et al., 2010; Freudenberger et al., 2007; Szummer et al., 2005; Loh et al., 1997; Dries et al., 1997).

Відповідь на це запитання надало 30-річне популяційне когортне дослідження, дані якого продемонстрували суттєвий зв’язок між СН і коротко- і довгостроковими чинниками ризику розвитку всіх підтипів інсульту, навіть після коригування низки чинників, що ускладнюють оцінювання причинно-наслідкового зв’язку, зокрема ФП або тріпотіння передсердь (Adelborg et al., 2017).

Серцева недостатність із фібриляцією передсердь

Нелікована ФП може призводити до порушення функції шлуночків внаслідок кардіоміопатії, спричиненої тахікардією, і сприяти поглибленню вже наявної СН зі втратою скоротливої здатності передсердь для наповнення шлуночків (Anter et al., 2009). У пацієнтів із СН також виявлено більшу ймовірність розвитку ФП через гемодинамічні (перевантаження тиском і об’ємом) і клітинні (фіброз і/або автоматизм) зміни, зумовлені спільними чинниками ризику, як-от АГ, вік, ЦД, метаболічний синдром, атеросклероз (Hohendanner et al., 2018). Хоча СН і ФП можуть розвиватися незалежно, поширеність однієї ще більше зростає за наявності іншої, і вони нерідко співіснують у популяції (Hohendanner et al., 2018; Abraham et al., 2014).

За даними Фремінгемського кардіологічного дослідження, ФП виникала у >57% пацієнтів із СН, а СН – у >37% осіб із ФП (Santhanakrishnan et al., 2016). Крім того, пацієнти із СН і ФП були більш схильні до розвитку інсульту та мали вп’ятеро вищий ризик, ніж контрольна популяція (Kang et al., 2017). Втім, результати метааналізу підвердили, що немає різниці між пацієнтами з ФП і СН зі збереженою фракцію викиду (СНзбФВ) і хворими СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) щодо ризику інсульту, хоча рівень смертності від усіх причин був значно вищим в останній когорті (Kotecha et al., 2016).

Як зазначили U.M. Mogensen et al. (2017), тип ФП (пароксизмальна, персистуюча або постійна, уперше виявлена) може бути пов’язаний із ризиком інсульту в пацієнтів із СНзнФВ. У цьому дослідженні стійка або постійна ФП не підвищувала ризик інсульту; однак пароксизмальна (відноcний ризик [ВР], 1,34; 95% довірчий інтервал [ДI], 1,02‑1,76) і вперше виявлена (ВР, 2,20; 95% ДI, 1,25‑3,88) ФП значно збільшували цей ризик порівняно з пацієнтами без ФП.

Серцева недостатність із синусовим ритмом

Було проведено лише кілька досліджень, у яких вивчали взаємозв’язок інсульту і СН та синусового ритму. На жаль, їх результати були обмеженими через невелику вибірку, короткий термін спостереження та інші чинники, що ускладнювали оцінювання результатів, як-от частота ФП і застосування препаратів проти СН, а також антитромботичної терапії (Pullicino et al., 2009; Kannel et al., 1983; Witt et al., 2006; Alberts et al., 2010).

Проте існує консенсус, що ризик інсульту, тромбоемболії та смерті підвищується у пацієнтів із СН навіть із синусовим ритмом, що також узгоджується з даними кількох останніх досліджень (Adelborg et al., 2017; Kang et al., 2017; Lip et al., 2012; Abdul-Rahim et al., 2017; Abdul-Rahim et al., 2015). До того ж результати двох популяційних когортних досліджень продемонстрували, що пацієнти із СН мали підвищений ризик інсульту незалежно від наявності ФП порівняно із загальною популяцією (Adelborg et al., 2017; Kang et al., 2017).

За даними корейського дослідження, у пацієнтів із СН без ФП ризик інсульту збільшувався у 3,5 раза, тоді як в осіб із СН і ФП – у >5 разів (Kang et al., 2017). Крім того, дані багатофакторного аналізу, виконаного за участю данської когорти, засвідчили, що ризик інсульту в пацієнтів із СН був уп’ятеро вищий упродовж перших 30 днів після госпіталізації з приводу СН навіть після поправки на відповідні чинники, як-от ФП (Adelborg et al., 2017). Проте в обох дослідженнях не виконували диференціацію між типами СН, СНзнФВ і СНзбФВ, а діагнози базувалися на кодах Міжнародної класифікації хвороб (МКХ) (Adelborg et al., 2017; Kang et al., 2017).

На підставі об’єднаних даних із наявних рандомізованих клінічних досліджень СН було здійснено аналіз ризику інсульту залежно від типу СН і наявності ФП. Серед пацієнтів із СНзнФВ у пацієнтів без ФП ризик інсульту був нижчим, ніж із ФП (1,2% проти 1,6% за рік відповідно) (Abdul-Rahim et al., 2017; Abdul-Rahim et al., 2015).

Хоча в пацієнтів із СНзбФВ без ФП також було продемонстровано нижчий ризик інсульту, ніж із ФП (1,0% проти 1,8% за рік відповідно), цей ризик усе ще був значним і вищим, ніж у загальній популяції (Abdul-Rahim et al., 2017; Kang et al., 2017).

Однак, навіть без ФП, якщо пацієнти із СН мали супутні захворювання, ризик інсульту в них був порівнянним із таким у хворих із СН і ФП. Крім того, загальний ризик інсульту в пацієнтів без ФП був подібним до такого в популяції із СНзбФВ і СНзнФВ, хоча в останніх цей ризик був вищим, ніж в осіб із СНзбФВ (Kang et al., 2017; Abdul-Rahim et al., 2017; Abdul-Rahim et al., 2015).

Як відомо, серйозне порушення ФВ лівого шлуночка (ЛШ) є добре відомим чинником ризику інсульту (Loh et al., 1997; Dries et al., 1997; Freudenberger et al., 2007).

Як було описано пізніше, механізм інсульту при СН переважно вивчали в пацієнтів із СНзнФВ; проте дані, що пояснюють цей механізм у пацієнтів із СНзбФВ, є обмеженими. Пацієнти із СНзбФВ повідомляли про зміни в структурі серця, наприклад гіпертрофію ЛШ або концентричне ремоделювання та дифузний фіброз міокарда (Su et al., 2014; Zile et al., 2011; Borlaug et al., 2011). Власне, підвищена жорсткість міокарда внаслідок таких структурних змін і збільшення лівого передсердя може призвести до застою крові, що, своєю чергою, призводить до розвитку інсульту. На додаток до цих структурних змін, у разі СНзбФВ формуються протромботичні тенденції, які також було описано пізніше.

Порушення рухливості стінки лівого шлуночка

Порушення рухливості стінки лівого шлуночка (ПРЛШ) вважають низьким або невизначеним чинником ризику церебральної емболії (Ferro, 2003). Як відомо, ПРЛШ пов’язане з регіонарним стазом крові та неповним спорожненням шлуночків, що може збільшувати тромбогенність та індукувати утворення внутрішньошлуночкових тромбів (Cusick et al., 2000; Merlini et al., 1994; Bhatnagar et al., 1985). Оскільки ПРЛШ може бути епіфеноменом основних серцевих захворювань, як-от інфаркт міокарда або дилатаційна кардіоміопатія, важко оцінити ризик інсульту, зумовленого саме ПРЛШ.

Зокрема, за даними популяційного дослідження, підтверджено сильну кореляцію між ПРЛШ та серцево-судинними подіями в дорослих без клінічно виразних серцево-судинних захворювань (ССЗ) (сегментарні ПРЛШ: ВР 2,5; 95% ДІ 1,9‑3,3; р<0,0001 і загальні ПРЛШ: ВР 2,4; 95% ДІ 1,4‑4,1; р=0,001). Статистична потужність була слабкою; однак за наявності сегментарних ПРЛШ ризик інсульту зростав у 1,7 раза (95% ДІ 0,8‑4,0; р=0,20), а за загального ПРЛШ – у 3,1 раза (95% ДІ 1,0‑9,8; р=0,06) (Cicala et al., 2007).

Крім того, в обсерваційному дослідженні за участю пацієнтів з інсультом без кардіоемболічних станів високого ризику, як-от інфаркт міокарда, дилатаційна кардіоміопатія та ФВ <30%, наявність ПРЛШ була пов’язана з будь-яким типом інсульту (ВР 1,75; 95% ДІ 1,29‑2,36; р<0,001) або ішемічним інсультом зокрема (ВР 1,70; 95% ДІ 1,22‑2,38; р=0,002) (Choi et al., 2017). Показово, що в аналізі підгруп цього дослідження антитромботична терапія, зокрема антикоагулянтами, не змінила вплив ПРЛШ на рецидив інсульту. Хоча лікування статинами зменшило вплив ПРЛШ на наслідки інсульту. Зважаючи на сприятливий вплив статинів на ІХС, атеросклеротичний і кардіоемболічний інсульт, як зазначають дослідники, необхідно оцінити нерозпізнані серцеві захворювання, а лікування статинами можна розглядати як засіб профілактики інсульту в пацієнтів із ПРЛШ (Shepherd et al., 1995; Hong et al., 2015; Choi et al., 2014).

«Тихий» інсульт за серцевої недостатності

Розвиток візуалізаційних технологій збільшив показники поширеності «тихого» інсульту, виявленого за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) (Haeusler et al., 2011). Власне, збільшення діагностики «тихого» інсульту може покращити розуміння зв’язку між інсультом і СН (Hassell et al., 2013). Результати деяких досліджень продемонстрували, що «тихий» інсульт частіше виникає у пацієнтів із СН (Kozdag et al., 2008; Vogels et al., 2007; Siachos et al., 2005; Schmidt et al., 1991).

Отже, незалежними чинниками ризику, пов’язаними з «тихим» інсультом при СН, є:

Порушення функції ЛШ.
Характер рестриктивного діастолічного наповнення на ехокардіографії.
Спонтанний ехоконтраст лівого передсердя та аорти.
Комплексні або кальцифіковані атеросклеротичні ураження аорти (Hassell et al., 2013; Kozdag et al., 2008; Kozdag et al., 2006).

«Тихий» інсульт часто описують як передвісник клінічно виявлених; проте клінічне значення високої поширеності цієї форми інсульту обмежене (Hassell et al., 2013). Втім, значна поширеність «тихого» інсульту при СН може бути непрямим доказом того, що порушення структури та функції серця створює сприятливе середовище для його розвитку та, ймовірно, зумовлює когнітивні порушення, які часто виникають у пацієнтів за цієї патології (Haeusler et al., 2011). Пацієнти із СН часто мають багато чинників ризику інсульту, як-от ФП, а, власне, СН також підвищує ризик його розвитку. Тому в пацієнтів із СН фіксують більшу частоту інсульту, ніж у загальній популяції. Враховуючи зв’язок між СН та інсультом, необхідний новий підхід до профілактики інсульту в пацієнтів із СН.

Ушкодження головного мозку внаслідок серцевої недостатності

На додаток до інсульту, ушкодження головного мозку все частіше є поширеним несприятливим наслідком СН, серед яких добре відомі когнітивні порушення (Havakuk et al., 2017; Dardiotis et al., 2012). Когнітивні порушення при СН охоплюють дефіцит уваги та навчання, зниження психомоторної швидкості, зниження виконавчої функції, специфічні підтипи порушень пам’яті та, меншою мірою, порушення мовлення та зниження зорово-просторових можливостей (Havakuk et al., 2017; Almeida et al., 2012; Vogels et al., 2007). Після поправки на вік, соціально-економічний статус та освіту повідомляли про гірші когнітивні показники при СН, що спостерігали не лише в пацієнтів із декомпенсацією, але й у стабільних хворих (Havakuk et al., 2017; Almeida et al., 2012; Vogels et al., 2007; Sauvй et al., 2009).

Пацієнти із СН також мали гірші когнітивні показники, ніж із супутніми захворюваннями, як-от АГ чи ІХС (Almeida et al., 2012; Huijts et al., 2013). Лише у кількох дослідженнях вивчали зв’язок між когнітивними порушеннями і систолічною функцією. Зокрема, дані одного дослідження засвідчили, що пацієнти із СНзнФВ мали низькі оцінки за зорово-просторовими / виконавчими функціями, мовною сферою та доменом уваги, тоді як учасники із СНзбФВ мали низькі оцінки за відстроченим пригадуванням та доменом абстракції (Athilingam et al., 2013). Тяжкість СН асоціювалася з підвищеним ризиком когнітивних порушень (Dardiotis et al., 2012; Zuccalа et al., 2005).

У кількох дослідженнях повідомляли про структурні зміни, як-от атрофія сірої речовини та гіперінтенсивність білої речовини, при СН (Vogels et al., 2007; Almeida et al., 2012). Ці зміни спостерігали як у стабільних, так і в декомпенсованих пацієнтів. Показово, що в цих дослідженнях втрата кортикальної сірої речовини при СН свідчила про те, що в ушкодженні мозку задіяні не лише механізми, пов’язані з гіпоперфузією, оскільки сіра речовина кори головного мозку добре васкуляризована (Havakuk et al., 2017; Almeida et al., 2012).

Ураження мозку при СН може бути спричинене різними чинниками. Одним із найвідоміших механізмів такого ураження є зниження церебрального кровотоку. Крім того, змінюються рівні нейрогормонів, як-от кортизол і катехоламін; розвиваються запальні реакції, пов’язані з ураженням міокарда. Дефіцит харчування, як-от нестача тіаміну, теж може зумовлювати ушкодження головного мозку при СН (Havakuk et al., 2017).

Механізм інсульту за серцевої недостатності

Традиційно відомі такі причини ішемічного інсульту:

Емболія головного мозку серцевого або аортального походження (тобто інфаркт міокарда, ФП, захворювання клапанів серця, ускладнена аортальна бляшка або відкритий овальний отвір).
Церебральна ішемія внаслідок порушення перфузії та міжартерійної емболії (тобто атеросклеротична бляшка великої артерії, захворювання або оклюзія дрібних судин або васкуліт).
Тромбоз (протромботичний стан) (Mohr et al., 1997).

Не дивно, що СН охоплює все це. Тож для з’ясування механізму розвитку інсульту при СН необхідно пояснити механізм або тромбоемболії, або гіпоперфузії.

Тромбоемболія

Вважається, що інсульт при СН має переважно тромбоемболічну етіологію (Haeusler et al., 2017). Близько 150 років тому три чинники (тріада Вірхова: порушення кровотоку, ушкодження судинної стінки та зміни складу крові) розглядали як передумови тромбоутворення. Не дивно, що в пацієнтів із СН, особливо СНзнФВ, розвиваються всі ці три стани (Lip et al., 1999).

По-перше, акінетичні сегменти шлуночків і розширене ліве передсердя або шлуночок зі стазом кровотоку, що спостерігається при СН, можуть збільшувати утворення тромбу через механізм, подібний до механізму ФП (порушення кровотоку) (Di Tullio et al., 2016; Falk et al., 1992; Meltzer et al., 1986; Pullicino et al., 2000; Wolf et al., 1991). Щоб продемонструвати, що сама собою СН може спричинити інсульт, необхідно довести, що такі тромбоемболії можуть виникати при СН без ФП або систолічної дисфункції. Тому було виконано багато досліджень щодо решти передумов, як-от аномалії стінок судин і порушення складу крові, на додаток до першої передумови тріади Вірхова – «застою».

По-друге, для пацієнтів із СН характерний протромботичний стан (порушення складу крові) (Jug et al., 2009; de Peuter et al., 2009; Chong et al., 2007; Lee et al., 2005; Chin et al., 2003; Jafri et al., 1997; Jafri, 1997; Lip et al., 1995; Lip et al., 1995; Sbarouni et al., 1994; Jafri et al., 1993; Keber et al., 1992). У разі СН протромботичний стан підтверджувався даними про гіперактивність тромбоцитів, підвищене утворення тромбіну та порушення фібринолізу (de Peuter et al., 2009; Sbarouni et al., 1994; Gibbs, 2001). Такий протромботичний стан додатково посилювався активованою симпатичною нервовою системою та системою ренін-ангіотензин-альдостерону, а також системним запаленням, яке доволі характерне для СН (de Peuter et al., 2009; Sbarouni et al., 1994; Niebauer et al., 1999). У пацієнтів із СНзбФВ також спостерігалися протромботичні тенденції (Jug et al., 2009). Власне, тромботичний профіль при СН фіксували незалежно від систолічної дисфункції.

По-третє, при СН виникають функціональні та/або структурні порушення кровоносних судин внаслідок ендотеліальної дисфункції або атеросклерозу (аномалії судинної стінки) (Lip et al., 1995; Sbarouni, 1994; Kubo et al., 1991). У дефектному ендотелії порушується вивільнення ендотеліального оксиду азоту у відповідь на стимули, що, своєю чергою, може призводити до адгезії моно- і тромбоцитів до ендотелію із розвитком тромбозу та тромбоемболії (Lip et al., 1999). Крім того, рівень фактора фон Віллебранда, маркера, що відображає ушкодження або дисфункцію ендотелію, при СН є аномально високим, що, очевидно, відіграє значну роль у розвитку стану гіперкоагуляції (Lip et al., 1995; Sbarouni et al., 1994; Gibbs et al., 2001).

Гіпоперфузія

У разі СН церебральний кровотік може порушуватися (Havakuk et al., 2017). Стан гіпоперфузії при СН пояснюється низьким серцевим викидом, а також порушенням авторегуляції (Georgiadis et al., 2000; Rajagopalan et al., 1984). При СН рівні вуглекислого газу коливаються, крім того, порушується цереброваскулярна реактивність, реакція церебральних судин на високий рівень вуглекислого газу (Georgiadis et al., 2000; Lorenzi-Filho et al., 2002; Derdeyn et al., 2002).

За такого стану гіпоперфузії певні ділянки мозку, які живляться глибоко проникаючими артеріями, позбавлені колатерального кровотоку або розташовані на стику, який забезпечується передньою, середньою або задньою церебральною артерією, вразливі до ішемічного ушкодження. Через збільшення жорсткості артерій та зниження вазодилататорного резерву при СНзбФВ, можна припустити, що церебральний кровотік за цієї патології також зменшується (Weber et al., 2013). Однак жодне дослідження не вивчало, як змінюється церебральний кровотік при СНзбФВ.

Атеросклероз

У когортному дослідженні гострого інсульту механізм інсульту в пацієнтів із СН, але без ФП, був пов’язаний з етіологією СН (Vemmos et al., 2012). За даними цього дослідження, патологія клапанів серця та дилатаційна кардіоміопатія були переважно пов’язані з кардіоемболічним інсультом, тоді як СН, спричинена ІХС або гіпертензією, – з атеросклеротичним і лакунарним інсультами відповідно. Враховуючи, що ІХС є основною причиною СН (за нею йдуть АГ та діабет), вважається, що атеросклероз також призводить до розвитку інсульту (He et al., 2001; Massie et al., 1997; Kannel et al., 1994; Lee et al., 2014).

Профілактика інсульту у пацієнтів із серцевою недостатністю

Поточні рекомендації та попередні дослідження

Серцева недостатність із фібриляцією передсердь

Дослідники ретельно вивчали застосування НОАК, а також варфарину в пацієнтів із ФП. Відповідно до поточних настанов, слід оцінювати ризики інсульту в пацієнтів із ФП за шкалою CHA2DS2-VASc. У рекомендаціях Американського коледжу кардіологів (АСС) / Американської асоціації серця (AHA) та Європейського товариства кардіологів (ESC) пероральна антикоагуляція настійно показана пацієнтам із балом за шкалою CHA2DS2-VASc ≥2 (Kirchhof et al., 2016; January et al., 2014). Якщо оцінка за шкалою CHA2DS2-VASc становить 1, можливо застосовувати всі три варіанти лікування (без антитромботичної терапії, пероральний антикоагулянт або аспірин) (January et al., 2014).

Втім, за опублікованою європейською настановою передбачено застосування пероральних антикоагулянтів (клас рекомендації ІІа, рівень доказовості В). Оскільки зростає кількість доказів того, що пероральні антикоагулянти можуть бути корисними для чоловіків (з оцінкою 1 бал) і жінок (з оцінкою 2 бали за шкалою CHA2DS2-VASc) (January et al., 2014). Якщо в пацієнтів із СН оцінка за шкалою CHA2DS2-VASc становить щонайменше 1 бал, слід розглянути можливість застосування антикоагулянтів у пацієнтів із СН і ФП. Можна розглянути застосування антикоагулянтів у пацієнтів із протипоказаннями до їх призначення, як-от високий ризик кровотечі, оклюзія вушка лівого передсердя (клас рекомендації IIb, рівень доказовості B) (Kirchhof et al., 2016).

Серцева недостатність без фібриляції передсердь

Було виконано чотири дослідження (варфарин проти аспірину при зниженні ФВ [WARCEF], варфарин і антитромбоцитарна терапія за хронічної СН [WATCH], довготривале дослідження антитромботичної терапії СН [HELAS] і дослідження варфарину / аспірину при СН [WASH]) профілактики інсульту в пацієнтів із СНзнФВ, у яких зберігався синусовий ритм. У дослідженнях WASH і HELAS не виявлено суттєвої різниці між пацієнтами, які отримували варфарин, аспірин і плацебо, за комбінованою кінцевою точкою смерті, інсульту або інфаркту міокарда (Cleland et al., 2004; Cokkinos, 2006).

Втім, ці дослідження охоплювали невелику когорту. Дані дослідження WATCH, яке налічувало більшу когорту, ніж WASH, продемонстрували, що частота інсульту додатково знижувалась при застосуванні варфарину порівняно з аспірином або клопідогрелем. Однак первинний сукупний результат смертності від усіх причин, нефатального інфаркту міокарда та нефатального інсульту був нейтральним серед трьох антитромботичних груп (Massie et al., 2009).

У WARCEF (найбільше серед чотирьох зазначених досліджень) частота інсульту була нижчою в разі застосування варфарину порівняно з аспірином (0,72 події на 100 пацієнто-років проти 1,36 на 100 пацієнто-років; ВР 0,52; 95% ДІ 0,33‑0,82). Проте його переваги було нівельовано через збільшення частоти серйозних кровотеч (1,78 випадків на 100 пацієнто-років проти 0,87 на 100 пацієнто-років; ВР 2,05; 95% ДІ 1,36‑3,12) (Homma et al., 2012).

Результати метааналізу цих чотирьох досліджень засвідчили, що профілактика інсульту в пацієнтів за допомогою варфарину була очевидною (Hopper et al., 2013). Як зазначають дослідники, пероральна антикоагулянтна терапія варфарином знизила ризик інсульту на 41 порівняно з аспірином, втім, ризик кровотечі подвоївся, що нівелювало переваги профілактики інсульту. Крім того, не виявлено різниці між групами щодо рівня смертності, частоти інфаркту міокарда та госпіталізації.

Хоча у жодному дослідженні не вивчали ефективність антикоагулянтної терапії для профілактики інсульту, зокрема в пацієнтів із СНзбФВ, але без ФП, дані реального когортного дослідження з випадками СН без ФП продемонстрували значне зниження рівня сукупної смертності або частоти всіх інсультів при застосуванні варфарину (Lip et al., 2012). Однак результат не охоплював дані для підтвердження співвідношення СНзбФВ і СНзнФВ. Тому потрібні подальші дослідження щодо профілактики інсульту за участю пацієнтів із СНзбФВе без ФП.

За результатами попередніх досліджень, застосування варфарину для профілактики інсульту в пацієнтів із синусовим ритмом є корисним принаймні в разі СНзнФВ. Проте рутинне застосування варфарину в пацієнтів із СНзнФВ, але без ФП, видається малодоцільним, оскільки переваги нівелюються ризиком кровотечі. Це передбачає дві можливості.

По-перше, антикоагулянтна терапія може бути ефективною лише для певних пацієнтів із вищим ризиком інсульту, крім ризику кровотечі. Тож адекватна стратифікація пацієнтів із високим ризиком інсульту може бути дуже важливою.

По-друге, застосування пероральних антикоагулянтів може бути виправданим, якщо антикоагулянти вирізняються широким спектром безпеки з меншим ризиком кровотечі. Через це очікують, що в майбутньому НОАК стануть варіантом лікування для профілактики інсульту при СН.

Стратифікація ризику

Постійно є потреба у простій клінічній моделі для прогнозування ризику інсульту в пацієнтів із СН. Було зроблено кілька спроб виявити пацієнтів із високим ризиком інсульту, однак жодної задовільної моделі не підтверджено.

Предиктори інсульту в пацієнтів без фібриляції передсердь

У попередньому дослідженні оцінювали ризик інсульту в пацієнтів із СН без ФП, за отриманими даними, кілька змінних були пов’язані з інсультом (Abdul-Rahim et al., 2015). Автори визначили п’ять незалежних предикторів інсульту в пацієнтів із СНзнФВ без ФП (упорядкованих за значенням χ²): 1) вік (ВР 1,34; 95% ДІ 1,18‑1,63 на 10 років); 2) клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) (ВР 1,60; 95% ДІ 1,21‑2,12 клас III/IV проти II); 3) ЦД при лікуванні інсуліном (ВР 1,87; 95% ДІ 1,22‑2,88); 4) індекс маси тіла (ВР 0,74; 95% ДІ 0,60‑0,91 на 5 кг/м² до 30); 5) попередній інсульт (ВР 1,81; 95% ДІ 1,19‑2,74).

За оцінкою ризику, отриманою на підставі цих предикторів із використанням коефіцієнтів для кожної змінної, пацієнти у верхній третині показника мали частоту інсульту, яка приблизно відповідала ризику в пацієнтів із ФП. Загальний c-індекс для цієї моделі «оцінки ризику інсульту» становив 0,75 (95% ДІ 0,62‑0,86). Ці результати узгоджувалися з даними для пацієнтів із СНзбФВ без ФП (Abdul-Rahim et al., 2017). Тож таку систему підрахунку балів слід перевірити проспективно в рандомізованих дослідженнях.

Оцінювання CHADS2

Як відомо, оцінювання CHADS2 і CHA2DS2-VASc є корисними методами для стратифікації ризиків інсульту в пацієнтів із ФП. Дослідники порівняли вищезгаданий «показник ризику інсульту» з балами CHADS2 і CHA2DS2-VASc, щоб передбачити інсульт у пацієнтів із СНзнФВ без ФП (Abdul-Rahim et al., 2015; Kondo et al., 2017). Дані оцінювання CHADS2 іCHA2DS2-VASc (с-індекс 0,794; 95% ДІ 0,663‑0,925 проти с-індексу 0,740; 95% ДІ 0,605‑0,875 відповідно), але не «бал ризику інсульту» (с-індекс 0,625; 95% ДІ 0,488‑0,762), підтвердили суттєвий зв’язок з інсультом (Kondo et al., 2017). Щодо дискримінаційної здатності інсульту оцінка за CHADS2 мала найвищу площу під кривою (0,805; 95% ДІ 0,719‑0,892). Розмір когорти пацієнтів із тяжкими симптомами (NYHA III або IV) або ЦД, які отримували інсулін, був меншим, ніж у попередньому з використанням «оцінки ризику інсульту». Тому оцінити його важко, втім, було запропоновано можливість використання оцінювання CHADS2 або CHA2DS2-VASc як моделі для визначення ризику інсульту в пацієнтів із СНзнФВ без ФП.

Оцінка CHA2DS2-VASc

В окремих дослідженнях було припущено, що шкала CHA2DS2-VASc, яку застосовували в пацієнтів із ФП, може бути корисною для стратифікації ризику інсульту в осіб із СН без ФП або навіть у загальній популяції (Kang et al., 2017; Melgaard et al., 2015).

Так, у данському когортному дослідженні оцінювання CHA2DS2-VASc уперше використали для прогнозування інсульту в пацієнтів із СН (Melgaard et al., 2015). Ризик інсульту збільшувався із чіткою залежністю «доза-відповідь» зі збільшенням балів за шкалою CHA2DS2-VASc (≥4), незалежно від наявності ФП. Дискримінаційна здатність за шкалою CHA2DS2-VASc була помірною, хоча вона змінювалася залежно від наявності ФП і тривалості спостереження (с-індекс від 0,64 до 0,71). Через помірну прогностичну точність використання оцінки за шкалою CHA2DS2-VASc для стратифікації ризику інсульту в клінічній практиці може бути обмеженим.

Проте було припущення, що оцінювання за шкалою CHA2DS2-VASc може бути корисним інструментом для виявлення пацієнтів із «низьким ризиком інсульту», оскільки воно вирізнялося високою негативною прогностичною цінністю (95% ДІ 91‑93) щодо інсульту при спостереженні через рік. Виявлення осіб зі «справді низьким» ризиком є важливим, особливо тому, що такі пацієнти з меншою ймовірністю отримають користь внаслідок застосування антикоагулянтів. Останнім часом використання оцінки CHA2DS2-VASc було розширено.

У корейському когортному дослідженні частота інсульту зі збільшенням балів також зростала в усіх групах: загальна контрольна популяція; СН без ФП; ФП без СН; і СН із ФП. Хоча у групі СН без ФП загальна частота інсультів була нижчою, ніж у групі ФП без СН, ризик інсульту в цих когортах був порівнянним, коли пацієнтів стратифікували за оцінкою за шкалою CHA2DS2-VASc (Kang et al., 2017).

Ці результати свідчать про те, що можливо виокремити пацієнтів із СН із високим ризиком інсульту, які, ймовірно, матимуть ефект внаслідок застосування антикоагулянтів. Хоча дані вищезазначених досліджень підтверджують користь оцінювання за шкалою CHA2DS2-VASc у пацієнтів із СН, дослідники не виявили різниці між СНзбФВ і СНзнФВ.

У системі оцінювання CHADS2 або CHA2DS2-VASc не всі компоненти були визначені як чинники ризику інсульту в популяції хворих із СН. Результати попередніх досліджень (за участю пацієнтів із СН) продемонстрували, що деякі із цих компонентів можуть бути не пов’язані з розвитком інсульту (наприклад, вік >75 років, жіноча стать, АГ, ЦД і судинні захворювання) або навіть зменшувати його (наприклад, жіноча стать) (Witt et al., 2006; Lip et al., 2012; Melgaard et al., 2015). Тому необхідні дослідження щодо встановлення зв’язку кожного компонента з ризиком інсульту. Крім того, згадані вище «оцінка ризику інсульту» та CHADS2 або CHA2DS2-VASc зазвичай враховують вік, наявність ЦД та попередній інсульт. Отже, можливе підвищення ризику інсульту принаймні в пацієнтів із СН і цими компонентами.

Змінна часу

У багатьох звітах було описано, що ризик інсульту є значно вищим відразу після розвитку СН (Witt et al., 2006; Adelborg et al., 2017; Lip et al., 2012; Alberts et al., 2010). Порівняно з даними загальної популяції, результати загальнонаціонального реєстру Данії підтвердили підвищення ризику розвитку інсульту вп’ятеро впродовж 30 днів після першої госпіталізації з приводу СН (Adelborg et al., 2017). Цей показник залишався підвищеним упродовж >30 років (збільшення вдвічі упродовж року та в 1,5 раза протягом 30 років). В іншому популяційному дослідженні СН була пов’язана з підвищенням ризику інсульту в 17 разів порівняно з таким у загальній популяції впродовж перших 30 днів після встановлення діагнозу СН (Witt et al., 2006).

Крім того, цей ризик зберігався впродовж >5 років. Дані когортного дослідження Danish Diet, Cancer and Health Cohort засвідчили, що ризик інсульту залежить від часового інтервалу після встановлення СН (Lip et al., 2012). Він був нижчим, ніж 30-денний показник, проте підвищений ризик не нормалізувався через 6 міс. після встановлення СН. За даними нідерландського когортного дослідження, ризик інсульту також зріс у 4,6 раза протягом перших 30 днів після встановлення діагнозу СН (Alberts et al., 2010). Хоча залишається невизначеним, чи повернеться ризик інсульту до початкових значень із часом через суперечливі висновки попередніх досліджень (Witt et al., 2006; Adelborg et al., 2017; Lip et al., 2012; Alberts et al., 2010). Дані цих досліджень постійно демонстрували підвищений ризик інсульту впродовж перших 30 днів після встановлення діагнозу СН. Отримані результати свідчили про те, що може існувати ефективніший період для профілактики інсульту, хоча така гіпотеза потребує підтвердження. Загалом антикоагулянтну терапію для профілактики інсульту можна розглядати в пацієнтів із СН і високим ризиком на підставі кількох змінних (віку, ЦД та попереднього інсульту), особливо впродовж першого місяця після встановлення СН. Але потрібні подальші дослідження для розроблення клінічної моделі щодо прогнозування ризику інсульту в пацієнтів із СН, зокрема на підставі такої змінної, як часовий інтервал після встановлення діагнозу СН.

Застосування НОАК

НОАК, зокрема дабігатран, ривароксабан, апіксабан та едоксабан, схвалені Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) за даними відповідних клінічних досліджень (Batul et al., 2017; Giugliano et al., 2013; Patel et al., 2011; Granger et al., 2011; Connolly et al., 2009). Результати аналізу підгруп цих досліджень підтвердили, що НОАК були ефективними та безпечними в пацієнтів із СН та ФП, так само, як і варфарин (Ferreira et al., 2013; van Diepen et al., 2013; Magnani et al., 2016; McMurray et al., 2013; Isnard et al., 2016).

Хоча в окремих дослідженнях не виявлено значної користі, дані метааналізу засвідчили, що НОАК можуть мати переваги порівняно з варфарином щодо ефективності та безпеки (Xiong et al., 2015). Одноразові / високі дози НОАК у пацієнтів із ФП і СН зменшили кількість інсультів / системних емболій на 14% (відношення шансів [ВШ] 0,86; 95% ДІ 0,76‑0,98) і великих кровотеч на 24% (ВШ 0,76; 95% ДІ 0,67‑0,86), порівняно з варфарином (Xiong et al., 2015). Попри те, що дані клінічних досліджень традиційної антитромботичної терапії для пацієнтів із СН без ФП не підтвердили клінічної користі, НОАК можуть мати певні відмінності. Порівняно з варфарином, НОАК вирізняються швидким початком / припиненням дії, забезпечують більш передбачувану антикоагулянтну відповідь і можуть застосовуватися у фіксованих дозах без рутинного моніторингу, спрощуючи в такий спосіб лікування (Yeh et al., 2015). Приймання вітаміну K з їжею не чинить впливу на НОАК; отже, не потребує дієтичних обмежень (Yeh et al., 2015). Крім того, він не має клінічно важливих взаємодій між лікарськими засобами і НОАК. Це може бути перевагою для пацієнтів із СН, які часто приймають велику кількість ліків і мають високий ризик кровотечі через супутню патологію (Lee et al., 2014). І навпаки, виведення НОАК більше залежить від функції нирок, ніж варфарину (Yeh et al., 2015). У пацієнтів із порушеннями функції нирок НОАК можуть підвищувати ризик кровотечі, тому їх застосування в цій популяції є обмеженим.

НОАК є безпечними та ефективними для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП іСН, а також із СН без ФП. Результати дослідження ATLAS ACS2-TIMI 51 підтвердили ймовірність клінічної користі антикоагулянтної терапії НОАК у пацієнтів із СН (Mega et al., 2012). У цьому дослідженні вивчали ефект низьких доз ривароксабану в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС). Так, у неопублікованому аналізі підгруп (Janssen Research and Development LLC, Рарітан, Нью-Джерсі, США) ривароксабан (2,5 мг двічі на добу) знижував частоту смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда та інсульту (18,6% плацебо проти 11,6% ривароксабану; р<0,001), а також рівень смертності від усіх причин (11,1% плацебо проти 5,3% ривароксабану; р<0,001) у пацієнтів із СН під час ГКС. Отримані результати спонукали до виконання рандомізованого клінічного дослідження з використанням НОАК у пацієнтів із СН і синусовим ритмом. У дослідженні COMMANDER HF вивчали ефективність і безпеку ривароксабану (2,5 мг двічі на добу) щодо зниження ризику інсульту, інфаркту міокарда або навіть смерті порівняно з плацебо в пацієнтів із СНзнФВ без ФП, але зі значним ураженням коронарних артерій (Zannad et al., 2015).

Висновки

Інсульт і СН є частими несприятливими подіями, для яких характерні висока летальність і захворюваність. Хоча ФП, яка розвивається у понад половини пацієнтів із СН, є основним чинником ризику інсульту, роль, власне, СН як чинника ризику інсульту недооцінена. Нині є багато доказів того, що СН підвищує ризик інсульту незалежно від ФП внаслідок різних механізмів, здебільшого тромбоемболії. Однак у попередніх дослідженнях не вдалося продемонструвати переваги варфарину в пацієнтів із СН без ФП, оскільки користь профілактики інсульту нівелювалася підвищеною частотою великих кровотеч. Результати дослідження щодо виявлення пацієнтів із СН і високим ризиком інсульту засвідчили, що антикоагулянтна терапія може бути кориснішою. На підставі моделі прогнозування ризику інсульту можна вибрати найкращу стратегію запобігання інсульту в пацієнтів із СН. Зокрема, НОАК, які вирізняються сприятливим профілем ризику та користі порівняно з варфарином, є привабливим терапевтичним вибором. Отже, застосування НОАК може бути ефективною стратегією профілактики інсульту в пацієнтів із СН, особливо в тій популяції, яка має високий ризик інсульту, а також у період високого ризику інсульту. Цей висновок необхідно підтвердити в подальших дослідженнях.

Підготував Денис Соколовський