2 червня, 2026

Сірководень у кардіопротекції: від молекулярних механізмів до клінічних можливостей

Автори:

Сучасна кардіологія все більше орієнтується на мультимодальні терапевтичні підходи, що впливають на різні ланки патогенезу серцево-судинних захворювань (ССЗ). У цьому контексті особливу увагу привертає сірководень (H₂S) – ендогенний газотрансмітер із виразними вазопротективними, антиоксидантними та метаболічними ефектами. Останні дані відкривають перспективи використання H₂S-орієнтованих стратегій у клінічній практиці.

Вхід в особистий кабінет Вхід

Реєстрація

Зареєструйтеся сьогодні — відкрийте нові можливості!

H₂S як регулятор кардіометаболічних порушень при серцевій недостатності

Серцева недостатність (СН) залишається однією із провідних причин смерті у структурі ССЗ; її частка сягає 9,2% усіх серцево-судинних (СС) летальних випадків (Tsao et al., 2023). Все більшу увагу кардіологи зосереджують на СН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ), що нині є домінуючим фенотипом СН, а її поширеність неухильно зростає (Bozkurt et al., 2023). На відміну від СН зі зниженою фракцією викиду, для СНзбФВ характерна обмежена ефективність традиційних кардіотропних підходів, що підкреслює складність її патофізіології та потребу в нових терапевтичних стратегіях (Solomon et al., 2019).

Впровадження інгібіторів натрій-залежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) стало проривом у лікуванні СН незалежно від фракції викиду, продемонструвавши зниження ризику госпіталізацій, поліпшення якості життя та фізичної витривалості пацієнтів (Butler et al., 2022; Lewis et al., 2023). Проте навіть на тлі цієї терапії в осіб із СНзбФВ зберігається значний ризик смерті та обмеження функціонального статусу, що обґрунтовує доцільність комбінованих підходів лікування.

У цьому контексті H2S, що із 1996 р. розглядається як ендогенний сигнальний медіатор, набуває все більшого значення як потенційний кардіопротектор. Його біологічні ефекти є багатовекторними та безпосередньо впливають на ключові ланки патогенезу СНзбФВ. Зокрема, H2S чинить антиоксидантну, протизапальну та вазорелаксувальну дію, підвищує біодоступність оксиду азоту (NO), підтримує функцію мітохондрій і бере участь у регуляції метаболізму амінокислот (Li et al., 2022). Таким чином, він здатний модифікувати системні порушення, які лежать в основі СНзбФВ, включно з ендотеліальною дисфункцією, хронічним запаленням, фіброзом і метаболічними розладами.

Дані експериментального дослідження J.E. Doiron et al. (2024) продемонстрували значний терапевтичний потенціал H2S на двох доклінічних моделях кардіометаболічної СНзбФВ. Застосування донора H2S як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іНЗКТГ‑2 емпагліфлозином супроводжувалося поліпшенням ключових кардіальних і системних показників. Основні кардіопротективні ефекти H2S включали покращення діастолічної функції, зменшення міокардіального фіброзу і навіть периваскулярного фіброзу в міокарді та підвищення толерантності до фізичного навантаження. Особливо показовим був вплив на фізичну витривалість, яка є одним із ключових прогностичних факторів при СНзбФВ. Комбінація іНЗКТГ‑2 та H2S забезпечувала більш ніж дворазове збільшення дистанції фізичного навантаження порівняно із контролем і суттєво перевищувала ефект монотерапії іНЗКТГ‑2. Це свідчить про виразний синергічний потенціал цих терапевтичних підходів.

Окрім кардіальних ефектів, H2S значно впливав на метаболічні параметри, що є критично важливими в патогенезі СНзбФВ як системного захворювання. Зокрема, у дослідженні було відзначено зменшення маси тіла (переважно за рахунок жирової тканини) і стеатозу печінки, а також поліпшення ліпідного профілю та метаболізму глюкози (Li et al., 2022).

Комбіноване лікування виявилося ефективнішим за монотерапію, що пояснюється взаємодоповнювальними механізмами дії. Якщо іНЗКТГ‑2 забезпечують метаболічну перебудову, нефропротекцію та зниження гемодинамічного навантаження, то H2S реалізує антифібротичні, протизапальні та вазорегуляторні ефекти. Разом це зумовлює комплексний вплив на системну дисфункцію, яка визначає прогресування СНзбФВ (Paulus, Zile, 2021).

Таким чином, H2S виступає важливим регулятором системних порушень при СН, впливаючи на ключові механізми її прогресування – від фіброзу до метаболічних змін. Його різноспрямована дія при СН узагальнена на рисунку 1 (Lu et al., 2024).

Рис. 1. Комплексний протективний ефект H2S при СН
Примітки: РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система; cGMP – циклічний гуанозинмонофосфат;
Nrf2 – редокс-чутливий фактор транскрипції; PI3K – фосфатидилінозитол‑3-кіназа; Akt – протеїнкіназа B.
Адаптовано за Q.-B. Lu et al. (2024)

Сірководень у патогенезі атеросклерозу та судинному захисті

Атеросклероз є хронічним прогресуючим захворюванням, що лежить в основі більшості СС-подій, включно з ішемічною хворобою серця та інсультом. Його патогенез включає ендотеліальну дисфункцію, запалення, проліферацію та міграцію гладком’язових клітин, накопичення ліпідів і формування атеросклеротичних бляшок, які можуть дестабілізуватися та призводити до тромбозу. На ранніх етапах ключову роль відіграє інфільтрація моноцитів, утворення пінистих клітин і розвиток жирових смужок, що згодом трансформуються у складні бляшки з некротичним ядром і фіброзною покришкою (Lusis, 2000).

З огляду на це H2S, представник газотрансмітерів, розглядається як важливий ендогенний регулятор судинного гомеостазу. Він утворюється у СС-системі за участю ферменту цистатіонін-γ-ліази (CSE) і виконує низку протекторних функцій, як-от вазодилатація, антиоксидантний та протизапальний ефекти (Wang et al., 2003; Lynn, Austin, 2011).

Експериментальні дані свідчать, що зниження ендогенної продукції H2S є не просто супутнім явищем, а безпосереднім фактором прискорення атерогенезу. У моделі CSE-нокаутних мишей дефіцит H2S супроводжувався розвитком ранніх атеросклеротичних уражень і комплексними метаболічними та судинними порушеннями. Зокрема, у таких тварин відзначали підвищення рівнів загального холестерину (ХС) та ХС ліпопротеїнів низької щільності, а також посилення оксидативного стресу, що є ключовими факторами прогресування атеросклерозу. Водночас корекція лише ліпідного профілю (наприклад, езетимібом) не приводила до зменшення атеросклеротичних уражень, що підкреслює самостійну патогенетичну роль сірководню. Своєю чергою введення донора H2S зменшувало площу атеросклеротичних уражень, покращувало функцію ендотелію, знижувало оксидативний стрес і нормалізувало експресію адгезивних молекул (Mani et al., 2013).

Окремий напрям становить епігенетична регуляція. H2S підвищує експресію SIRT1 – нікотинамідаденіндинуклеотид-залежної деацетилази сиртуїну, яка відіграє ключову роль у захисті судин: покращує ендотеліальну функцію, пригнічує старіння клітин, зменшує утворення пінистих клітин і неоінтимальну гіперплазію. Крім того, сірководень зменшує пошкодження ДНК, підтримує стабільність мітохондріального геному та модулює експресію генів через метилювання ДНК і ремоделювання хроматину, що має довготривалий антиатерогенний ефект (Wang et al., 2017).

Експериментальні дані in vivo підтверджують важливе значення сірководню у профілактиці атеросклерозу. У моделях ApoE^-/^-⁻мишей введення донорів H2S зменшувало розміри бляшок, знижувало експресію молекули міжклітинної адгезії‑1 та пригнічувало запалення, тоді як дисбаланс H2S призводив до прискореного розвитку атеросклерозу навіть без дієтичного навантаження. Примітно, що ці ефекти частково незалежні від ліпідного профілю, що підкреслює прямий судинний вплив сірководню (Wang et al., 2017).

Додатково показано, що H2S регулює ключові механізми атерогенезу: знижує експресію хемокінів (CX3CL1/CX3CR1), підвищує експресію АТФ-зв’язувального касетного транспортера A1, покращує холестериновий ефлюкс і пригнічує тромбоцитарну агрегацію.

Протизапальний ефект H2S також зменшує інфільтрацію та активацію макрофагів всередині бляшки. Зменшуючи їх залучення через зниження експресії молекул адгезії, ICAM‑1 та VCAM‑1, H2S знижує місцеве вироблення матриксних металопротеїназ (MMП) та інших медіаторів запалення. Cірководень здатен стабілізувати атеросклеротичну бляшку, пригнічуючи активність MMП, які є ключовими ферментами, що руйнують позаклітинний матрикс. Особливо це MMП‑2 та MMП‑9, що руйнують компоненти фіброзної капсули, яка покриває атеросклеротичну бляшку. Безпосередньо пригнічуючи каталітичну активність таких MMП, H2S підтримує структурну цілісність фіброзної капсули. Крім того, інгібуючи білок CD147, H2S приводить до зменшення індукції MMП, що ще більше сприяє стабілізації бляшок (Munteanu et al., 2024).

Зокрема, у вітчизняних дослідженнях було показано, що зниження активності ММП‑9 та співвідношення ММП‑9/ММП‑2 у коронарних артеріях під час первинної реваскуляризації у пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST асоційоване із відновленням мікроциркуляції міокарда (за показником blush grade). Це, своєю чергою, достовірно відтерміновує настання несприятливих СС-подій протягом річного спостереження (Скоромна, Коваль та співавт., 2012). Це пояснює дані, що рівень сірководню може розглядатися як непрямий біомаркер подальших гострих коронарних подій (Xie et al., 2016).

Отже, дефіцит сірководню призводить до активації ключових механізмів атерогенезу. Натомість відновлення рівнів H2S сприяє підтриманню структурної, функціональної цілісності судин та чинить виразний антиатерогенний ефект.

Сірководень і кардіопротекція: огляд останніх даних

Сучасні уявлення про H2S суттєво еволюціонували – від токсичного газу до повноцінного ендогенного газотрансмітера із виразними кардіопротективними властивостями. За даними новітніх оглядів, сірководень впливає на основні патофізіологічні процеси ССЗ: його дія охоплює антиоксидантні, протизапальні, антиапоптотичні та вазорегуляторні механізми (Islam et al., 2024).

H2S зменшує оксидативний стрес шляхом прямого нейтралізування реактивних форм кисню та активації ендогенних антиоксидантних систем (зокрема NRF2-залежних шляхів), а також пригнічує запальні сигнальні каскади через інгібування ядерного транскрипційного фактора κB. Паралельно він впливає на життєздатність кардіоміоцитів, обмежуючи апоптоз і підтримуючи мітохондріальну функцію, що сприяє зменшенню ушкодження при ішемії/реперфузії. Крім того, H2S відіграє важливу роль у регуляції судинного тонусу та ендотеліальної функції. Він взаємодіє з NO-сигналінгом, підвищує його біодоступність та стимулює вазодилатацію, що сприяє зниженню артеріального тиску і покращенню перфузії тканин. У контексті СН це має особливе значення, оскільки сприяє зменшенню післянавантаження та поліпшенню гемодинаміки (Islam et al., 2024).

Огляд A. Łoboda та J. Dulak. (2024) додатково підкреслює роль H2S у запобіганні ремоделюванню серця – одному із ключових процесів прогресування СН. Показано, що H2S пригнічує фіброз міокарда, зменшуючи активацію фібробластів і накопичення позаклітинного матриксу. Це супроводжується покращенням еластичності міокарда та збереженням його скоротливої функції.

На клітинному рівні H2S також впливає на ангіогенез і регенерацію тканин. Він стимулює проліферацію ендотеліальних клітин і формування нових судин, що є критично важливим у відновленні після ішемічного ушкодження. Водночас сірководень регулює метаболічні процеси, зокрема мітохондріальне дихання та енергетичний баланс, що забезпечує адаптацію серця до стресових умов.

Окрему увагу приділено фармакологічним аспектам. За наявними даними, H2S-донори демонструють значний терапевтичний потенціал у доклінічних моделях ССЗ. Вони відтворюють ефекти ендогенного сірководня, забезпечуючи контрольоване вивільнення молекули та пролонговану дію. Це відкриває перспективи створення нових лікарських засобів, спрямованих на модифікацію перебігу ССЗ (Łoboda, Dulak, 2024).

Подальший розвиток сучасних уявлень про кардіопротективні ефекти H2S пов’язаний із деталізацією механізмів його вазодилатаційної дії. У систематичному огляді C. Munteanu et al. (2024) показано, що H2S реалізує свій вплив на судинний тонус через багаторівневу взаємодію з іонними каналами, сигнальними каскадами та ендотеліальними факторами.

Ключовим механізмом є активація АТФ-чутливих калієвих каналів, що приводить до гіперполяризації мембрани гладеньком’язових клітин судин та їх релаксації. Паралельно H2S пригнічує L-тип кальцієвих каналів у цих клітинах, зменшуючи надходження CaІ⁺ і, відповідно, скоротливу активність судинної стінки. Так він реалізує прямий вазодилатаційний ефект через вплив на іонні механізми у гладеньком’язових клітинах. Водночас у ендотеліальних клітинах H2S може підвищувати внутрішньоклітинний рівень CaІ⁺, що сприяє активації ендотелій-залежних вазодилатувальних факторів, зокрема NO і простацикліну, а також механізмів ендотелій-залежної гіперполяризації. Це забезпечує додаткову активацію вазорелаксації та інтеграцію різних сигнальних шляхів (Munteanu et al., 2024).

Також важливе значення має вплив H2S на сигнальні шляхи циклічних нуклеотидів. Зокрема, він активує розчинну гуанілатциклазу, що приводить до підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату та активації протеїнкінази G, яка є ключовим медіатором вазорелаксації. Цей механізм значною мірою перекликається із класичним NO-залежним шляхом, що підкреслює функціональну синергію між H2S і NO. Окрім того, суттєву роль відіграє посттрансляційна модифікація білків – S-сульфгідратація. Сірководень модифікує ключові білки, зокрема іонні канали та ферменти, підвищуючи їхню активність і тим самим посилюючи вазодилатаційний ефект. Це свідчить про те, що H2S діє не лише як сигнальна молекула, але й як регулятор функціонального стану білків (Munteanu et al., 2024).

Окрім того, низка сучасних досліджень зосереджені на експериментальному підтвердженні кардіопротективних ефектів H2S та деталізації його впливу на ключові клітинні процеси. Зокрема, у роботі S. Ravani et al. (2024) показано, що застосування донорів H2S у моделях ішемії/реперфузії супроводжується значним зменшенням ушкодження міокарда. Так, відзначалося зменшення розміру інфаркту, оксидативного стресу та покращення функціонального стану серця. Важливо, що комбіноване застосування різних донорів H2S забезпечувало виразніший кардіопротективний ефект порівняно із монотерапією, що свідчить про потенціал мультикомпонентних стратегій у лікуванні ішемічних уражень. Схожі результати було отримано у дослідженні A. Gyцngyцsi et al. (2025), відповідно до яких повільний донор H2S ефективно запобігав розвитку патологічної гіпертрофії міокарда.

Окремий напрям останніх досліджень пов’язаний із впливом сірководню на різні типи програмованої клітинної смерті. У роботі Q.B. Lu et al. (2025) показано, що H2S здатний регулювати апоптоз, некроптоз і фероптоз – процеси, які мають визначальне значення у розвитку ССЗ. Зокрема, він пригнічує апоптотичні сигнальні шляхи, стабілізує мітохондріальну функцію та зменшує накопичення реактивних форм кисню, що в сукупності сприяє збереженню життєздатності кардіоміоцитів. Окрім того, регуляція фероптозу через вплив на метаболізм заліза та ліпідну пероксидацію розглядається як один із нових механізмів кардіопротекції.

Узагальнюючи сучасні експериментальні дані, можна виділити кілька ключових аспектів кардіопротективної дії H2S:

зменшення ішемічно-реперфузійного ушкодження та розміру інфаркту;
пригнічення оксидативного стресу і запалення;
регуляція мітохондріальної функції та енергетичного метаболізму;
вплив на ремоделювання міокарда (антигіпертрофічний і антифібротичний ефекти);
контроль програмованої клітинної смерті.

Важливим напрямом сучасних досліджень є взаємодія H2S із механізмами дії іНЗКТГ‑2, що відкриває нові можливості комбінованої кардіопротекції. За даними огляду A. Berenyiova та F. Simko (2026), H2S і іНЗКТГ‑2 мають частково спільні або взаємодоповнювальні сигнальні шляхи, зокрема PI3K/Akt/eNOS, що забезпечує підвищення біодоступності NO та посилення вазодилатації. Крім того, обидва підходи впливають на клітинний енергетичний метаболізм через активацію AMPK та сиртуїнів, сприяючи відновленню мітохондріальної функції та оптимізації енергетичного балансу кардіоміоцитів. Ці ефекти доповнюються здатністю H2S і іНЗКТГ‑2 пригнічувати активність Na⁺/H⁺-обмінника, що веде до зниження внутрішньоклітинного навантаження Na⁺ і CaІ⁺ та поліпшення функції міокарда. Таким чином, їхня взаємодія розглядається як одна з основ синергічної кардіопротекторної дії при СН.

Системне бачення ролі H2S у ССЗ представлене в сучасному огляді C.N. Hsu et al. (2025), де ця молекула розглядається в межах концепції кардіоренального метаболічного (КРМ) синдрому, що інтегрує кардіоваскулярні, ниркові та метаболічні порушення як взаємопов’язані компоненти єдиного патологічного процесу. Показано, що дефіцит або дисрегуляція H2S є спільною ланкою патогенезу артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, СН, хронічної хвороби нирок і метаболічних розладів, тоді як відновлення його біодоступності чинить системний протективний ефект.

H2S впливає на ключові механізми КРМ-синдрому, зокрема зниження оксидативного стресу, пригнічення запалення, покращення ендотеліальної функції, регуляцію метаболізму та підтримку мітохондріального гомеостазу. Важливо, що ці ефекти реалізуються через складну мережу сигнальних шляхів, зокрема взаємодію із NO, антиоксидантну активацію NRF2 та епігенетичну регуляцію експресії генів. Окремо підкреслюється роль H2S у довготривалому «програмуванні» КРМ-ризику, але ці аспекти наразі переважно базуються на експериментальних даних і потребують подальшої клінічної верифікації. Узагальнення зазначених механізмів та їх інтеграція в концепцію КРМ-синдрому представлені на рисунку 2 (Hsu et al., 2025).

Рис. 2. Роль H2S у патогенезі КРМ-синдрому та його потенційні захисні ефекти
Примітка: Адаптовано за C.-N. Hsu et al. (2025)

Зофеноприл як клінічно доступний донор H₂S

Особливу клінічну значущість має той факт, що здатність до донорства H2S притаманна деяким уже відомим лікарським засобам. Зокрема, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) зофеноприл, завдяки наявності сульфгідрильної групи, здатен вивільняти сірководень. Сучасні дані підтверджують, що зофеноприл є унікальним іАПФ із властивостями донора H2S, і в новітніх оглядах він розглядається як перспективний компонент H2S-орієнтованої терапії ССЗ, зокрема при ішемії/реперфузії (Sun et al., 2024). Його кардіопротективні ефекти пов’язані з підвищенням біодоступності як H2S, так і NO, що забезпечує синергічний вазо- та цитопротекторний ефект (Єпанчінцева та співавт., 2025).

У клінічних дослідженнях зофеноприл продемонстрував кращі кардіоваскулярні результати порівняно з раміприлом у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка, що пов’язують із підвищенням біодоступності NO та поліпшенням ендотеліальної функції (Borghi et al., 2012). Експериментальні дані підтверджують його кардіо- та вазопротективний потенціал, зокрема здатність обмежувати ішемічне ушкодження міокарда та модулювати оксидативний стрес (Donnarumma et al., 2016). Крім того, на моделі артеріальної гіпертензії показано, що зофеноприл нормалізує судинну реактивність навіть за умов пригнічення осі ACE2, що свідчить про наявність додаткових механізмів дії, не обмежених класичною блокадою ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (Cacanyiova et al., 2023).

Таким чином, зофеноприл поєднує властивості класичного іАПФ і донора H2S, забезпечуючи мультимодальний вплив на ключові патогенетичні ланки ССЗ. Це обґрунтовує інтерес до H2S-орієнтованих терапевтичних підходів і доцільність їх подальшого клінічного вивчення.