27 грудня, 2020
Результати дослідження LIRA-PRIME: ліраглутид допомагає контролювати рівень цукру в крові на 44 тижні довше, ніж пероральні цукрознижувальні препарати
Своєчасний та ефективний контроль глікемії асоціюється зі зменшенням ризику розвитку та прогресування ускладнень цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Відомо, що в деяких пацієнтів із ЦД 2 типу пероральна монотерапія не дає можливості досягти адекватного контролю захворювання. У таких випадках лікування потребує інтенсифікації, тобто додавання ще одного цукрознижувального препарату (ЦЗП) – ін’єкційного або перорального. На жаль, зазвичай інтенсифікація лікування відбувається із затримкою, і погано контрольована глікемія може персистувати протягом декількох років. Своєчасна інтенсифікація та ефективний контроль ЦД 2 типу мають важливе значення для запобігання прогресуванню захворювання.
Одна з найефективніших груп препаратів, які застосовують для інтенсифікації протидіабетичного лікування, – антагоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1), до яких належить ліраглутид. Результати численних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) продемонстрували високу клінічну ефективність ліраглутиду, яка базується на значному впливі на рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c), достоменному зниженні маси тіла, низькому ризику гіпоглікемій та зниженні ризику серцево-судинних подій.
Водночас жодне з попередніх РКД щодо ефективності ліраглутиду не проводилося в умовах первинної медичної допомоги в пацієнтів, які приймають метформін та мають погано контрольований ЦД 2 типу. Аби заповнити цю «наукову прогалину», було здійснено масштабне клінічне дослідження LIRA-PRIME, спрямоване на вивчення ефективності ліраглутиду і ЦЗП у пацієнтів із погано контрольованим ЦД 2 типу, які приймають метформін. Результати дослідження LIRA-PRIME відображені в нашому огляді, написаному на основі статті «Дизайн дослідження та вихідні дані LIRA-PRIME: рандомізоване дослідження, що вивчає ефективність ліраглутиду щодо контролю глікемії при діабеті 2 типу в умовах первинної медичної допомоги» (Unger J., Allison D.C., Carlton M. et al., Diabetes Obes Metab. 2019).
Матеріали і методи
Дизайн дослідження, критерії включення та виключення
LIRA-PRIME (ClinicalTrials.govNCT02730377) – 104-тижневе багатоцентрове рандомізоване відкрите активно контрольоване клінічне дослідження. Завдяки прагматичному дизайну дослідження LIRA-PRIME умови експерименту були максимально наближені до таких у загальному масштабі надання первинної медичної допомоги. Так, низька кількість критеріїв включення дала можливість охопити широку популяцію пацієнтів, щоквартальні відвідування лікарів та ЦЗП, які продаються в роздрібних аптеках. При цьому всі пацієнти мали право залишити дослідження в будь-який час, не вказавши конкретної причини. Критерії включення та виключення представлені в таблиці 1.
Рандомізація
Після періоду первинного скринінгу тривалістю до 2 тиж, протягом якого пацієнти продовжували звичайну монотерапію метформіном, учасникам рандомно (1:1) призначали або ліраглутид, або пероральний ЦЗП, (ПЦЗП,) додатково до метформіну. Лікування тривало максимум 104 тиж, після чого слідував тиждень спостереження (рис. 1).
Окрім ліраглутиду в дослідженні вивчалися 6 класів ЦЗП: інгібітори α-глюкозидази, інгібітори дипептилпептидази-4 (іДПП-4), меглітиніди, інгібітори натрій-залежного ко-транспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2), препарати сульфонілсечовини (ПСС), тіазолідиндіони (ТЗД). Учасники застосовували той самий ЦЗП (ліраглутид або інший ЦЗП) у поєднанні з метформіном протягом усього періоду дослідження (рис. 2).
Пацієнти, рандомізовані в групу ліраглутиду, розпочинали лікування із застосування препарату в дозі 0,6 мг/добу з подальшим її збільшенням до 1,8 мг/добу або до максимально переносимої. Як для ліраглутиду, так і для іншого ЦЗП застосування доз, нижчих за максимальні, є прийнятним, якщо HbA1c <7%. Усі пацієнти приймали метформін у тій самій дозі, що й до початку дослідження, протягом усього періоду випробовування.
Візити учасників до лікарів відбувалися на 2-му, 4-му, 16-му та 26-му тиж після рандомізації, а потім – щоквартально, що відповідає звичайній частоті візитів на етапі первинної медичної допомоги.
Учасники вели щоденники, куди вносили інформацію про лікарські засоби, зміни дозувань та побічні ефекти. Усі ідентифіковані значення глюкози в плазмі ≤3,9 ммоль/л (70 мг/дл), а також симптоматичні епізоди гіпоглікемії з рівнем глюкози >3,9 ммоль/л (70 мг/дл) реєструвалися медичним працівником у формі електронного звіту. Пацієнтам була роз’яснена необхідність вимірювати та реєструвати рівень глюкози в крові за підозри на епізод гіпоглікемії. Водночас регулярний самоконтроль глікемічного профілю не був обов’язковим, якщо це не передбачалося місцевими протоколами лікування.
Мета дослідження
Основною метою дослідження LIRA-PRIME було порівняння ефективності глікемічного контролю, досягнутого при інтенсифікації терапії метформіном, ліраглутидом і ПЦЗП протягом 104-тижневого періоду спостереження.
Первинною кінцевою точкою став час неадекватного контролю рівня глікемії, який визначається як HbA1c >7,0%, зареєстрованого в ході двох запланованих послідовних візитів після перших 26 тиж лікування. Пацієнти, які досягли первинної кінцевої точки, припиняли участь у дослідженні. Унаслідок цього перше можливе припинення дослідження (тобто після отримання результату другого вимірювання HbA1c, що перевищувало 7,0%) могло відбуватися на 38-му тиж випробовування.
Вторинні кінцеві точки включали час передчасного припинення лікування з будь-якої причини та зміни HbA1c, глюкози плазми натще (ГПН), маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ), систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ).
Кінцеві точки безпеки включали частоту епізодів гіпоглікемії та серйозних побічних явищ, що призводять до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату.
Статистичний аналіз
Розмір вибірки визначався з урахуванням можливості виявлення статистично значущої різниці щодо неадекватного контролю глікемії (HbA1c >7,0%) між двома групами – ліраглутиду та ПЦЗП. З огляду на результати попередніх клінічних досліджень (Pratley R.E., Nauck M., Bailey T. et al., 2010; Pratley R.E., Nauck M., Bailey T. et al., 2011), частка пацієнтів, які передчасно припинять участь у випробуванні за відсутності неадекватного контролю глікемії, становить приблизно 20%. Щодо тих, хто залишиться в дослідженні, очікувалося, що 66% пацієнтів групи ліраглутиду та 76% учасників групи ПЦЗП відповідатимуть критеріям неадекватності контролю глікемії до 104-го тижня. При цьому передбачалося, що різниця в ефективності різних терапевтичних схем стане помітною лише після візиту на 65-му тижні. Отже, було підраховано, що необхідна кількість учасників становить1994 рандомізованих пацієнти.
Порівняння часу неадекватного глікемічного контролю між групами ліраглутиду та ПЦЗП було проведене за допомогою двостороннього непараметричного тесту logrank.
У період із 28 березня 2016 до 7 серпня 2017 року в клінічному дослідженні LIRA-PRIME було зареєстровано 1997 учасників із 219 медичних закладів 9 країн світу (рис. 3).
Демографічні та клінічні характеристики учасників наведені в таблиці 2.
У дослідження було включено пацієнтів із різною тривалістю захворювання (від 1 року до 47 років), середній рівень HbA1c становив 8,2%, середній САТ – 131,3 мм рт. ст., середній ДАТ – 79,8 (9,2) мм рт. ст. Більшість пацієнтів мали надмірну масу тіла (24,8%) або ожиріння (65,3%). У більшої частини учасників (92,2%) функція нирок була нормальною (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою CKD-EPI ≥90 мл/хв/1,73 м2) або незначуще зниженою (60-89 мл/хв/1,73 м2). У деяких пацієнтів зазначалися ускладнення ЦД 2 типу: нейропатія (15,0%), нефропатія (4,3%), ретинопатія (3,2%) та макроангіопатія (3,1%).
Як було зазначено вище, покращення рівня глікемічного контролю на тлі лікування із застосуванням ліраглутиду в пацієнтів із ЦД 2 типу було неодноразово продемонстроване результатами клінічних досліджень в умовах спеціалізованих медичних установ. Проте мало що було відомо про ефективність такого лікування в умовах реальної клінічної практики. Клінічне дослідження LIRA-PRIME характеризувалося прагматичним дизайном, більш гетерогенною популяцією учасників, ніж та, яка зазвичай задіюється в більшості РКД на рівні спеціалізованої медичної допомоги, та широкою низкою випробуваних схем лікування. Таким чином, дослідження LIRA-PRIME забезпечило основу для визначення подальших вказівок щодо оптимальної тактики інтенсифікації лікування пацієнтів із ЦД 2 типу.
Хоча прагматичні випробування в умовах різних закладів первинної медичної допомоги в усьому світі сприяють вирішенню проблеми браку даних щодо особливостей менеджменту захворювань на цьому етапі, їх проведення асоціюється з певними труднощами. Зокрема, одне із завдань дослідження полягає у визначенні кінцевих точок і результатів. Методики, що їх при цьому застосовують, мають бути простими і доступними на етапі первинної медичної допомоги. Первинною кінцевою точкою дослідження встановлено час незадовільного контролю глікемії, маркером чого є рівень HbA1c >7,0%, зареєстрований у ході двох запланованих послідовних візитів після перших 26 тиж лікування. Пацієнти, які досягли первинної кінцевої точки після 26-го та аж до 104-го тиж, виключатимуться з дослідження і вважатимуться такими, що передчасно припинили лікування в результаті досягнення первинної кінцевої точки. Основні вторинні кінцеві точки включають час до передчасного припинення лікування з будь-якої причини та зміни наступних показників від вихідного рівня до 104-го тиж, а саме – динаміки HbA1c, рівня цукру натще, маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та систолічного і діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ). Також оцінюється кількість пацієнтів, які наприкінці дослідження (104-й тиж) або в разі передчасного припинення лікування досягають рівня HbA1c: ≤6,5%; ≤7,0% без збільшення ваги; ≤7,0% без тяжких епізодів гіпоглікемії під час лікування або симптомів гіпоглікемії, підтверджених рівнем глюкози в сироватці крові, та/або ≤7,0% без збільшення ваги й за відсутності серйозних епізодів гіпоглікемії та її симптомів, також підтверджених рівнем глюкози.
Особливість LIRA-PRIME характеризується простотою критеріїв включення за рівнем HbA1c. Так, у дослідження включали учасників із рівнем HbA1c 7,5-9,0%, визначеним протягом останніх 90 днів до скринінгу (рис. 4). Надалі значення HbA1c учасників визначалося на етапі рандомізації.
Для отримання достовірних результатів дослідження учасники мали чітко дотримуватися протоколу випробування. Незважаючи на те що протоколом забезпечувалося якнайшвидше отримання пацієнтами максимально схваленої або переносимої дози препаратів, прагматичний дизайн дослідження дав лікарям можливість ескалації дози на власний розсуд. Це допомогло мінімізувати побічні ефекти (наприклад, шлунково-кишкові розлади).
Обговорення результатів
Згідно з результатами дослідження ліраглутид допомагав учасникам контролювати рівень цукру в крові на 44 тиж довше, якщо порівняти із застосуванням ПЦЗП (109 та 65 тиж відповідно) (рис. 5).
У тих пацієнтів, хто достроково припинив лікування з будь-яких причин (зокрема, через неадекватний контроль глікемії), середній час лікування ліраглутидом був значно більшим (80 тиж) за такий в учасників, хто отримував ЦЗП (52 тиж; рис. 6) та додаткових 11 міс компенсації ЦД 2 типу проти інших ПЦЗП (рис. 7).
Результати цього дослідження демонструють нові уявлення щодо ефективності ліраглутиду стосовно контролю глікемії при ЦД 2 типу. Кращий рівень глікемічного контролю пацієнтів із ЦД 2 типу супроводжується сповільненням прогресування та відтермінуванням необхідності подальшої інтенсифікації лікування (рис. 7).
На сучасному фармацевтичному ринку України ліраглутид представлений препаратом Віктоза® від компанії Novo Nordisk (Данія) – одного зі світових лідерів виробництва протидіабетичних ліків. За відносно недовгий час Віктоза® зарекомендував себе як препарат з доведеною ефективністю. Препарат випускається у формі шприц-ручок 3 мл, які містять 18 мг ліраглутиду пролонгованої дії.Завдяки зручній конструкції пацієнт може самостійно і легко здійснювати ін’єкції препарату 1 раз на добу.
Віктоза® – сучасний протидіабетичний препарат на основі ліраглутиду, призначений для інтенсифікації схем протидіабетичного лікування, що допомагає запобігти прогресуванню ЦД 2 типу. Застосування препарату Віктоза® асоціюється із суттєвим покращенням глікемічного контролю у хворих на діабет, зниженням ризику розвитку в них серйозних серцево-судинних подій, смертності та ниркової патології, а також із нормалізацією маси тіла й нижчим ризиком гіпоглікемій, якщо порівняти з будь-яким іншим цукрознижувальним препаратом.
За матеріалами: 1. Unger J., Allison D.C., Carlton M. et al.
Trial design and baseline data for LIRA-PRIME: A randomized trial investigating the efficacy of liraglutide in controlling glycaemia in type 2 diabetes in a primary care setting. Diabetes Obes Metab. 2019;21:1543-1550. https://doi.org/10.1111/ dom.13682
2. Unger J., Kaltoft M., Kolhe D. et al. LIRA-PRIME:
a Randomized Trial in Primary Care Settings of Liraglutide Versus OAD for Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes
Not in Control on Metformin. Abstract 922-P. 80th Scientific Sessions of the American Diabetes Association;
12-16 June 2020.
Підготувала Анастасія Козловська
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (51) 2020 р.
