1 грудня, 2022
Похідні сульфонілсечовини в лікуванні діабету 2 типу: практичний американський підхід
Лікування пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу передбачає навчання, оцінку мікро- та макросудинних ускладнень, намагання досягти близьких до норми показників глікемії, мінімізацію серцево-судинних й інших довгострокових факторів ризику, а також уникнення препаратів, які можуть посилити порушення метаболізму інсуліну чи ліпідів. Водночас слід ураховувати індивідуальні особливості пацієнтів, як-от вік, очікувана тривалість життя та супутні захворювання. Зазвичай як стартову терапію ЦД 2 типу призначають метформін, утім, у низці випадків перевагу варто надавати препаратам сульфонілсечовини. Цей огляд американських авторів розкриває основні підходи до лікування ЦД 2 типу та роль сучасних препаратів сульфонілсечовини в досягненні глікемічних цілей.
Цілі лікування
Контроль глікемії
Цільові рівні глікованого гемоглобіну (HbA1с) у пацієнтів із ЦД 2 типу слід підбирати індивідуально балансуванням між очікуваним зменшенням мікросудинних ускладнень й безпосереднім ризиком гіпоглікемії та іншими побічними ефектами лікування. Для більшості пацієнтів цільовий рівень HbA1с становить ≤7%. Цільовий рівень HbA1с зазвичай має бути дещо вищим у хворих похилого віку, осіб із супутніми захворюваннями чи незначною прогнозованою тривалістю життя.
Кожне зниження показника HbA1с на 1% пов’язане з покращенням результатів лікування та зменшенням ризику ускладнень у довгостроковій перспективі. Втім, у разі досягнення рівня HbA1с <7 абсолютний ризик мікросудинних ускладнень стає низьким, а додаткова користь від подальшого зниження HbA1с має меншу віддачу [1-3].
Управління факторами серцево-судинного ризику
На додаток до контролю глікемії головним пріоритетом для всіх пацієнтів із ЦД 2 типу має бути інтенсивне зниження серцевого ризику (припинення куріння; контроль артеріального тиску (АТ); зниження рівня ліпідів крові за допомогою статинів; дієта, фізичні вправи, контроль маси тіла; прийом аспірину для пацієнтів, що мають встановлені атеросклеротичні серцево-судинні захворювання, АССЗ). Однак, незважаючи на докази того, що агресивний контроль зазначених факторів спричиняє суттєве зниження ризику як мікро-, так і макросудинних ускладнень, менша частина дорослих із ЦД 2 типу повністю досягає рекомендованих цілей щодо HbA1с, контролю АТ і показників ліпідемії [5-7].
Освіта
Особи з уперше виявленим діабетом повинні брати участь у комплексній навчальній програмі його самоконтролю, яка передбачає індивідуальні інструкції щодо харчування, фізичної активності, оптимізації метаболічного контролю та запобігання ускладнень. У клінічних випробуваннях, під час котрих порівнювали навчання щодо діабету зі звичайним лікуванням, спостерігалося незначне, але статистично значуще зниження рівня HbA1с у пацієнтів, які пройшли відповідну освітню програму [8]. У двох метааналізах використання мобільних додатків із навчання стосовно діабету зумовлювало додаткове зниження рівня HbA1с на 0,5% [9, 10].
Контроль маси тіла
Для хворих із діабетом 2 типу контроль маси тіла слід розглядати як важливу терапевтичну ціль. Пацієнти повинні отримати консультації щодо змін у дієті та фізичній активності, щоб досягти втрати маси тіла чи запобігти її збільшенню. Втрата маси тіла покращує глікемію через пом’якшення резистентності до інсуліну та порушення функції β-клітин – двох основних метаболічних розладів, очевидних за діабету 2 типу [11, 12]. Для осіб, яким складно досягти втрати маси тіла, альтернативною метою є її збереження.
Стратегії контролю маси тіла передбачають зміну способу життя, фармакологічну терапію та метаболічну хірургію.
Дієта
Діагноз діабету 2 типу часто є потужним стимулом для зміни способу життя. Модифікація харчування – високоефективна стратегія для зниження маси тіла, контролю глікемії та АТ. Покращення контролю глікемії пов’язане як зі ступенем обмеження калорійності, так і зі зниженням маси тіла [13-15]. Втрата маси тіла на 5-10% може також покращити перебіг неалкогольного стеатогепатиту, нічного апноє та інших супутніх захворювань, пов’язаних з ЦД 2 типу [16].
Фізичні вправи
Регулярні фізичні вправи корисні при ЦД 2 типу, оскільки сприяють покращенню глікемічного контролю завдяки підвищенню чутливості до інсуліну [17, 18]. Втім, не менш важливе значення має супутнє зниження маси тіла. Дорослим із діабетом рекомендується виконувати 30-60 хв аеробних навантажень середньої інтенсивності (40-60% VO2 max) не менше 3 р/тиж (щонайменше 150 хв/тиж, не більше 2 днів поспіль без фізичних вправ). Короткотривалі інтенсивні фізичні вправи можуть бути доречними для фізично підготовлених людей [19]. Висока активність успішно знижує масу тіла та покращує контроль глікемії, водночас зменшуючи потребу в цукрознижувальних препаратах [20-23].
Психологічні втручання
Пацієнти з діабетом 2 типу часто відчувають значний стрес (стан, який часто називають діабетичним дистресом), пов’язаний з виконанням багатьох обов’язків, необхідних для контролю глікемії (зміна способу життя, прийом ліків і самоконтроль рівня глюкози) [24]. Одночасна депресія також може заважати лікуванню та самообслуговуванню. В метааналізі 12 досліджень пацієнтів із діабетом 2 типу, випадково розподілених на психологічне втручання або звичайний догляд, середній рівень HbA1с був нижчим у групі втручання (зведена середня різниця складала –0,32%).
Початкова фармакологічна терапія
Ранній початок лікування ЦД 2 типу, коли рівень HbA1с суттєво не підвищений, передбачає фармакологічну терапію разом із консультаціями щодо зміни способу життя.
Для більшості хворих, які мають HbA1с на рівні вище цільових показників (>7,5-8%), фармакологічну терапію слід розпочинати одразу після діагностики ЦД 2 типу (зі зміною способу життя). Для мотивованих пацієнтів, котрі мають модифіковані фактори розвитку гіперглікемії, виправданим заходом є корекція способу життя протягом 3 міс перед початком фармакологічної терапії.
Для високомотивованих осіб із рівнем HbA1с, наближеним до цільового (<7,5%), доцільним є 3-6-місячна модифікація способу життя перед початком фармакологічної терапії.
Під час обрання стартової терапії необхідно враховувати індивідуальні особливості пацієнта (наявність або відсутність симптомів гіперглікемії, супутніх захворювань, вихідний рівень HbA1с), індивідуальні цілі лікування, цукрознижувальну ефективність окремих препаратів, профіль їхніх побічних ефектів, переносимість і вартість [25]. Автори вважають, що фармакотерапію краще розпочинати з одного препарату (зазвичай з метформіну), а потім послідовно додавати інші цукрознижувальні засоби за потреби, а не одразу розпочинати з комбінованої терапії [26].
За відсутності особливих протипоказань для пацієнтів із вперше діагностованим ЦД 2 типу як стартова терапія рекомендується метформін (початкова доза – 500 мг 1 р/добу, до досягнення максимальної дози 2000 мг/добу).
Протипоказання до застосування метформіну чи його непереносимість
Особам, які не переносять метформін чи мають протипоказання до його застосування, слід підібрати альтернативний цукрознижувальний препарат, орієнтуючись спочатку на супутні захворювання пацієнта, зокрема наявність АССЗ або хронічної хвороби нирок (ХХН) з альбумінурією. Таким хворим варто призначати цукрознижувальні препарати, які мають доведений позитивний вплив на серце чи нирки.
Пацієнтам з АСЗЗ, особливо за високих показників HbA1с і надмірної маси тіла, зазвичай призначають ліраглутид, підшкірний семаглутид або дулаглутид. Хорошою альтернативою є інгібітор натрійглюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2), що має сприятливий вплив на серцево-судинну систему (емпагліфлозин або канагліфлозин), особливо за серцевої недостатності, втім, ці препарати мають високу вартість.
За ХХН без діалізу 4 стадії (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) доцільно віддавати перевагу низьким дозам сульфонілсечовини короткої дії, обережному використанню агоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 (GLP‑1), агоністів рецепторів або інсуліну.
Якщо вартість є основним обмежувальним фактором лікування, препарати сульфонілсечовини середньої або короткої дії (глімепірид або гліпізид) залишаються розумною альтернативою. Препарати сульфонілсечовини характеризуються високою цукрознижувальною ефективністю, універсальною доступністю та низькою вартістю.
Тяжка гіперглікемія
Введення інсуліну слід розпочинати щоразу, коли існує імовірність недіагностованого діабету 1 типу, який необхідно запідозрити в худих пацієнтів або в осіб із вираженими катаболічними симптомами (особливо за наявності в особистому чи сімейному анамнезі іншого автоімунного захворювання та/або за відсутності в сімейному анамнезі ЦД 2 типу). Для пацієнтів із тяжкою гіперглікемією (глюкоза в плазмі натще >13,9 ммоль/л, випадково визначений рівень глікемії >16,7 ммоль/л, HbA1с >9%), але без кетонурії або спонтанної втрати маси тіла, в яких діабет 1 типу малоймовірний, можна застосовувати інсулін або GLP‑1.
Для осіб, які негативно ставляться до ін’єкцій, альтернативою є початкова терапія високими дозами похідних сульфонілсечовини. Високі дози сульфонілсечовини ефективні в хворих із тяжкою гіперглікемією та дозволяють досягти швидкого зниження гіперглікемії [27].
Типова схема лікування високими дозами сульфонілсечовини (при тяжкій або симптоматичній гіперглікемії) – глімепірид 4 або 8 мг 1 р/добу. Альтернативним варіантом є гліпізид негайного вивільнення 10 мг 2 р/день (або, якщо доступно, гліклазид негайного вивільнення 80 мг/день).
Комбінована терапія
Похідні сульфонілсечовини найчастіше використовуються в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами, зокрема в пацієнтів, у котрих початкова терапія метформіном зі зміною способу життя не надала бажаних результатів. Похідні сульфонілсечовини зазвичай не використовуються в комбінації з інсуліном.
Препарати сульфонілсечовини зазвичай знижують рівень HbA1с в межах 1-2% [28, 29]. В метааналізі 31 дослідження додавання похідних сульфонілсечовини до інших пероральних препаратів для лікування діабету (метформін або тіазолідиндіони, 4 дослідження) супроводжувалося зниженням HbA1с на 1,62% (порівняно з плацебо) [30].
В метааналізі 179 випробувань і 25 обсерваційних досліджень, під час проведення яких оцінювали вплив пероральних або ін’єкційних препаратів для лікування діабету в поєднанні з іншими пероральними препаратами чи інсуліном на проміжні результати (HbA1с, маса тіла, ліпідні профілі), більшість комбінацій (у т. ч. комбінації сульфонілсечовини) забезпечували аналогічний рівень зниження показників HbA1с [31]. У дослідженні GRADE за участю 5047 пацієнтів із ЦД 2 типу та середнім періодом спостереження протягом 5 років учасники, які були випадково розподілені на прийом глімепіриду як додаткового препарату до монотерапії метформіном, мали кумулятивну частоту досягнення HbA1с ≥7% у 72% випадків. Результат виявився кращим за додаткове застосування ліраглутиду чи інсуліну гларгін (68 та 67% відповідно) [32].
Застосування похідних сульфонілсечовини при ХХН
Метаболіти сульфонілсечовини виводяться нирками. Деякі з цих метаболітів (наприклад, метаболіти глібенкламіду) активні чи мають слабку гіпоглікемічну дію, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії у пацієнтів із ХХН. У такому випадку перевагу слід віддавати препаратам сульфонілсечовини короткої дії з переважно неактивними метаболітами (наприклад, глімепіриду).
Обрання похідного сульфонілсечовини
Якщо ухвалено рішення про лікування похідним сульфонілсечовини, доцільно застосовувати препарат із відносно меншим ризиком гіпоглікемії (наприклад, глімепірид).
Для пацієнтів із ХХН, що не потребують діалізу, глімепірид або гліпізид є кращими формами, оскільки обидва препарати метаболізуються в печінці та переважно виводяться із сечею у вигляді неактивних метаболітів.
Для хворих зі встановленим серцево-судинним захворюванням (ССЗ) слід віддавати перевагу препарату, який продемонстрував позитивний вплив на серцево-судинну систему (наприклад, GLP‑1 або SGLT2). Якщо ці препарати недоступні чи погано переносяться, з метою додаткового зниження рівня глюкози необхідно застосувати похідні сульфонілсечовини. З огляду на результати рандомізованого клінічного дослідження CAROLINA (Cardiovascular Outcomes Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes) кращим вибором є глімепірид. У згаданому дослідженні, в якому порівнювали глімепірид із лінагліптином (інгібітор дипептидилпептидази‑4) у 6033 пацієнтів із ЦД 2 типу протягом середнього періоду спостереження 6,2 року, не було виявлено різниці в серцево-судинних наслідках [33]. З огляду на те що в інших дослідженнях не виявлено підвищення ризику серйозних серцево-судинних подій лінагліптину порівняно з плацебо впевненість у кардіоваскулярній безпеці глімепіриду не викликає сумнівів [34, 35].
Серцево-судинна безпека похідних сульфонілсечовини
В метааналізі 47 досліджень (тривалістю щонайменше 1 рік), у яких порівнювали препарати сульфонілсечовини II покоління з дієтою, плацебо чи активним препаратом порівняння, прийом сульфонілсечовини не асоціювався з підвищеним ризиком загальної смертності, смертності від ССЗ, інфаркту міокарда, інсульту [36]. Дослідження в цих метааналізах не були спеціально розроблені для оцінки серцево-судинної безпеки.
В спеціально спланованому дослідженні серцево-судинних наслідків (CAROLINA), в якому порівнювали лінагліптин із глімепіридом у пацієнтів із ЦД 2 типу та підвищеним серцево-судинним ризиком (медіана спостереження складала 6,3 року), частота комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда чи нефатальний інсульт) була схожою в двох групах (11,8% у групі лінагліптину проти 12% у групі глімепіриду, коефіцієнт ризику 0,98, 95% довірчий інтервал 0,84-1,14) [15]. Госпіталізація щодо серцевої недостатності не відрізнялася між двома групами. Показники тяжкої гіпоглікемії (0,07 проти 0,45 на 100 пацієнто-років відповідно) та госпіталізації стосовно гіпоглікемії (0,01 проти 0,18 на 100 пацієнто-років відповідно) були низькими в обох групах. Це дослідження разом з аналогічно розробленим дослідженням CARMELINA (в якому порівнювали лінагліптин із плацебо та не виявили підвищеного ризику серйозних серцево-судинних подій) підтверджує кардіоваскулярну безпеку глімепіриду [37, 38].
Схожі результати було отримано в спланованому багатоцентровому інтервенційному рандомізованому клінічному дослідженні GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes – a Comparative Effectiveness) за участю 5047 осіб із ЦД 2 типу та низьким вихідним серцево-судинним ризиком. Додатково до терапії метформіном пацієнти отримували один із таких препаратів: глімепірид, ситагліптин, агоніст GLP‑1 ліраглутид і базальний аналог інсуліну гларгін. Дослідження GRADE не продемонструвало суттєвих відмінностей між групами за частотою мікросудинних ускладнень, серйозних несприятливих серцево-судинних подій, менш значущих несприятливих серцево-судинних подій, а також загальної смертності [39].
Висновки
Отже, початкова терапія препаратами сульфонілсечовини з відносно низьким ризиком гіпоглікемії є розумним варіантом лікування пацієнтів без установлених АССЗ, котрі мають протипоказання до прийому метформіну чи його непереносимість. Особливо це стосується тих хворих із ЦД 2 типу, для яких важливе значення має вартість лікування. Якщо ухвалено рішення про лікування похідним сульфонілсечовини, доцільно обрати препарат із меншою тривалістю дії та відносно меншим ризиком гіпоглікемії (наприклад, глімепірид).
За матеріалами: Wexler D.J. Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. UpToDate, 2022.
Wexler D.J. Initial management of hyperglycemia in adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate, 2022.
Скорочений переклад з англійської В’ячеслава Килимчука
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13 (530), 2022 р.
