7 липня, 2023

Прихильність пацієнтів із цукровим діабетом до метформіну знижує ризик серцево-судинних подій: популяційне когортне дослідження

Серцево-судинні захворювання, зокрема інсульт, інфаркт міокарда (ІМ) та ішемічна хвороба серця (ІХС), є частими ускладненнями цукрового діабету (ЦД) 2 типу. Метформін рекомендований експертними асоціаціями як терапія першої лінії при ЦД 2 типу через його потужний цукрознижувальний ефект, доступність і безпеку. Метформін знижує рівень глюкози в крові шляхом пригнічення глюконеогенезу в печінці та підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну, не спричиняючи тяжкої гіпоглікемії [1].

Різні дослідження показали, що метформін знижує ризик серцево-судинних захворювань, навіть у пацієнтів без діабету [2]. Ці ефекти можуть бути наслідком модифікації чинників ризику, як-от: ожиріння, дисліпідемія та гіпертензія. Нещодавні дослідження також показали, що метформін може модулювати мітохондріальне окисне фосфорилювання та запобігати внутрішньоклітинному кальцієвому дисгомеостазу в серцево-судинних тканинах, що є механізмом протидії атеросклеротичному процесу [3]. Метформін також відіграє регуляторну роль у пацієнтів із ЦД 2 типу та стабільною ІХС, зменшуючи коронарну ендотеліальну дисфункцію [4].

Виходячи з припущення, що метформін сприятливо впливає на частоту серцево-судинних подій, Shun-Fan Yu з колегами [5] провели популяційне ретроспективне когортне дослідження, щоб дослідити зв’язок прийому метформіну з ризиком інсульту й ІМ у пацієнтів із ЦД 2 типу. Дослідження мало ту особливість, що включало пацієнтів із прогресуючим ЦД 2 типу, які потребували лікування другої лінії після метформіну. Тобто автори не обмежилися порівнянням пацієнтів, які отримували метформін, із тими, хто його не отримував, а зосередилися на найпоширенішому в практиці клінічному сценарії та вивчили роль прихильності до прийому метформіну, коли пацієнти вже почали одночасно приймати принаймні один інший цукрознижувальний засіб.

Пацієнти та методи

Дані для аналізу було отримано з Національної бази даних досліджень медичного страхування Тайваню. У дослідження включали пацієнтів із діагнозом ЦД 2 типу, яким було призначено спочатку метформін у першій лінії терапії, а потім додано інші пероральні протидіабетичні препарати або інсулін між 2002 і 2014 роками. Включених пацієнтів розподілили на дві групи: ті, хто дотримувався режиму прийому метформіну (група прихильників), і ті, хто не дотримувався (припинили прийом метформіну після додавання інших протидіабетичних засобів) протягом періоду спостереження. Пацієнтів виключали з дослідження, якщо їм було менш як 18 років, інформація про їхню стать була відсутня чи вони мали ЦД 1 типу, вагітність або хронічну хворобу нирок в анамнезі протягом періоду спостереження. Крім того, виключали пацієнтів, які застосовували лише метформін, оскільки мали намір оцінити пацієнтів, які отримували терапію другої лінії на додаток до метформіну, а також виключили пацієнтів із комплаєнсом <40%. Щоби звести до мінімуму вплив супутніх захворювань, дослідники виключили пацієнтів, які вже мали в анамнезі госпіталізацію через інсульт, деменцію, хворобу Паркінсона, полінейропатію, захворювання сітківки або судинні події, як-от: ІМ та оклюзію периферичних артерій.

Кожного пацієнта, котрий дотримувався режиму прийому метформіну, порівнювали з пацієнтом, який не дотримувався, за допомогою методу оцінки схильності (PSM), щоб відібрати дві порівнювані групи з подібними базовими характеристиками, але відмінностями в статусі лікування, тобто прихильності до прийому метформіну. Ці дві попарно підібрані групи пацієнтів спостерігали для визначення ризику серцево-судинних подій за такими кінцевими точками, як госпіталізація з приводу інсульту та госпіталізація з приводу ІМ. Для оцінки ризику госпіталізації з приводу інсульту чи ІМ використовували умовну регресію пропорційних ризиків Кокса. Значення p<0,05 вважалося статистично значущим.

Результати

Спочатку в базі даних виявили 1 545 669 пацієнтів із ЦД. Після застосування критеріїв виключення та проведення PSM по 31 384 пацієнтів із ЦД 2 типу були включені в кожну з груп, які дотримувалися та не дотримувалися режиму прийому метформіну. Середній вік становив 55,2±9,64 року, 56,3% пацієнтів в обох групах були чоловіками. Середній період спостереження становив 5,24±2,78 року для групи прихильників і 5,04±2,65 року для групи неприхильників метформіну.

Протягом періоду спостереження частота випадків госпіталізації через інсульт становила 1,69 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,50-1,90) на 1000 людино-років у групі прихильників і 3,36 (95% ДІ 3,08-3,66) на 1000 людино-років у групі неприхильників. У групі прихильників метформіну спостерігався нижчий на 49% ризик госпіталізації через інсульт. Скорегований коефіцієнт ризику (aHR) становив 0,51 (95% ДІ 0,43-0,59; p<0,001) із корегуванням за віком, статтю, наявністю фібриляції передсердь, гіпертензії, гіперліпідемії, анамнезу операції аортокоронарного шунтування, одночасного призначення інших протидіабетичних засобів, антитромбоцитарних і антигіпертензивних засобів (рис. 1а).

Рис. 1. Криві Каплана – Мейєра сукупного ризику госпіталізації (а) з приводу інсульту та (б) з приводу ІМ для пацієнтів із ЦД 2 типу, які дотримувалися й не дотримувалися режиму прийому метформіну [5]

За подальшої класифікації інсульту на геморагічний та ішемічний частота геморагічного інсульту становила 0,33 (95% ДІ 0,25-0,43) та 0,61 (95% ДІ 0,50-0,75) на 1000 людино-років у пацієнтів, які приймали та не приймали метформін відповідно. Скорегований коефіцієнт ризику геморагічного інсульту становив 0,55 (95% ДІ 0,39-0,78; p=0,001; рис. 2a). Частота ішемічного інсульту становила 1,18 на 1000 людино-років у групі прихильності (95% ДІ 1,02-1,36) і 2,44 на 1000 людино-років у групі без прихильності до метформіну (95% ДІ 2,2-12,70) з aHR 0,48 (95% ДІ 0,40-0,57; p<0,001; рис. 2б).

Рис. 2. Криві Каплана – Мейєра сукупного ризику (а) госпіталізації з геморагічним інсультом і (б) госпіталізації з ішемічним інсультом для пацієнтів із ЦД 2 типу, які дотримувалися та не дотримувалися режиму прийому метформіну [5]

При аналізі частоти госпіталізації з ІМ вона становила 3,68 у групі лікування метформіном (95% ДІ 3,40-3,99) та 7,63 у групі без прихильності до метформіну (95% ДІ 7,20-8,07) зі скорегованим коефіцієнтом ризику 0,47 (95% ДІ 0,43-0,53; p<0,001; рис. 1б). Під час подальшого спостереження також було помічено, що в групі прихильників метформіну був нижчий ризик госпіталізації через серцеву недостатність (aHR 0,26; 95% ДІ 0,22-0,31; p<0,001), через лактоацидоз (aHR 0,18; 95% ДІ 0,11-0,29; p<0,001) і госпіталізації для контролю глікемії (aHR 0,23; 95% ДІ 0,20-0,27; p<0,001).

Результати аналізу в підгрупах показали, що прихильність до метформіну була пов’язана з меншим ризиком госпіталізації з приводу інсульту в пацієнтів віком ≤65 або >65 років, обох статей, у пацієнтів із гіперліпідемією та без неї, а також у пацієнтів, які одночасно отримували інсулін, сульфонілсечовину або інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4). Зв’язок між зниженням ризику госпіталізації з приводу інсульту та прихильністю до метформіну не був достовірним у пацієнтів із фібриляцією передсердь, пацієнтів без артеріальної гіпертензії та пацієнтів, які одночасно отримували тіазолідиндіони. Зниження ризику госпіталізації з приводу ІМ було достовірно пов’язане з прихильністю до метформіну в усіх зазначених підгрупах.

Обговорення

Результати цього дослідження показують, що пацієнти з ЦД 2 типу, які продовжували приймати метформін після призначення комбінованого лікування, мали значно нижчий ризик серцево-судинних подій, включаючи інсульт та ІМ, протягом наступних 5 років порівняно з пацієнтами, які припиняли прийом метформіну після призначення протидіабетичних препаратів другої лінії. Цей зв’язок зберігався щодо геморагічних та ішемічних підтипів інсульту. Крім того, прихильність до метформіну була пов’язана зі зниженим ризиком інсульту й ІМ у пацієнтів віком менш або більш як 65 років обох статей. Цей зв’язок був значущим у пацієнтів з одночасним лікуванням інсуліном, сульфонілсечовиною або інгібіторами ДПП-4 та без них; це свідчить про те, що інші цукрознижувальні засоби не впливали на позитивний серцево-судинний ефект метформіну [5].

Чи знижує метформін ризик серцево-судинних захворювань, залишається суперечливим. Деякі дослідження показали, що режим терапії, який містить метформін, знижує ризик інсульту [6] та ІМ [7, 8]. Однак захисний ефект метформіну щодо серцево-судинних захворювань не можна пояснити лише контролем глікемії [9]. Дослідження in vivo показали: метформін зменшує утворення атеросклеротичної бляшки, що може бути наслідком зниження рівня високочутливого С-реактивного білка в сироватці крові та пригнічення запальних змін у судинній стінці [10]. Крім того, метформін зменшує кальцифікацію атеросклеротичної бляшки, що має вирішальне значення для її стабільності, а отже, і зниження ризику атеросклеротичної оклюзії судин [11]. Проте широкомасштабний метааналіз не продемонстрував захисного ефекту за істотної гетерогенності включених даних. Захист від серцево-судинних захворювань може обмежуватися пацієнтами з певними характеристиками, наприклад літній вік, ефективний контроль глікемії та неєвропеоїдна етнічна приналежність [12].

Дослідження Shun-Fan Yu та співавт. включало хворих на ЦД 2 типу зі страхової бази даних, яка охоплювала понад 99% населення Тайваню [5]. Тож популяція дослідження відображала практично всі категорії пацієнтів із ЦД, за винятком тих, які мали протипоказання до застосування метформіну та низький комплаєнс (<40%). Захисний ефект прихильності до метформіну щодо серцево-судинних захворювань указує на переваги режиму, котрий містить метформін, для пацієнтів із ЦД, які отримують лікування другої лінії, що, ймовірно, виходить за межі цукрознижувального ефекту [5]. Сильна сторона цього дослідження полягає в порівнянні між прихильністю та неприхильністю до метформіну в пацієнтів із ЦД 2 типу, які отримували терапію другої лінії. Це запобігає упередженості в результаті порівняння користувачів метформіну з тими, кому не призначали метформін через протипоказання. Дотримання режиму прийому метформіну забезпечувало захисний ефект від серцево-судинних подій; натомість у пацієнтів, які не дотримувалися лікування, такого ефекту не спостерігали. Цей результат варто враховувати клініцистам, коли їм потрібно призначати додаткові препарати другої лінії для контролю глікемії.

Висновки

Прихильність до метформіну в пацієнтів із ЦД 2 типу, яка зберігається після приєднання протидіабетичних препаратів другої лінії, знижує ризик серцево-судинних подій, зокрема інсульту й ІМ. Користь отримують пацієнти обох статей, віком більш або менш як 65 років і навіть пацієнти, які вже перейшли на терапію інсуліном. Отже, метформін може забезпечити не тільки ефект зниження рівня глюкози, а й захист від серцево-судинних захворювань, що заслуговує на увагу, незважаючи на появу нових класів протидіабетичних засобів.

Список літератури знаходиться в редакції.

За матеріалами: Yu S.-F., Hong C.-T., Chen W.-T., Chan L., Chien L.-N. Metformin adherence and the risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2023;14. doi:10.1177/20406223231163115