24 жовтня, 2023

Роль інгібіторів дипептидилпептидази‑4 у комплексній терапії пацієнтів із цукровим діабетом

Автори:

Л.К. Соколова, д. мед. н., ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ)

На початку вересня у Львові відбулося чергове засідання «Школи ендокринолога» з онлайн-трансляцією по всій країні. У заході взяли участь не лише ендокринологи, а й фахівці суміжних спеціальностей, оскільки ендокринні захворювання – це найчастіша патологія, з якою доводиться стикатися сімейним лікарям і терапевтам. У рамках засідання було розглянуто актуальні питання консервативного та хірургічного лікування різних ендокринних захворювань, а також тактику ведення ендокринологічних пацієнтів із супутньою патологією. Особливу увагу було приділено цукровому діабету (ЦД) 2 типу і менеджменту цих пацієнтів.

Керівниця відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова представила доповідь щодо використання інгібіторів дипептидилпептидази‑4 (іДПП‑4) та їхньої ролі в терапії пацієнтів із ЦД.

іДПП‑4 – це клас цукрознижувальних препаратів (ЦЗП) із великою доказовою базою. Їх унесено до всіх рекомендацій із терапії хворих на ЦД 2 типу, а також до гайдлайнів із лікування пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН).

іДПП‑4 можна використовувати як на старті лікування у вигляді монотерапії або в комбінації з метформіном, так і з метою інтенсифікації лікування в поєднанні з інсуліном. іДПП‑4 відіграють важливу роль у терапії осіб літнього віку або пацієнтів із ХНН, коли доводиться відмовитися від прийому метформіну. Понад 150 клінічних досліджень у період із 2000 по 2022 рік довели високу ефективність і безпеку цієї групи препаратів.

Згідно з рекомендаціями ADA 2023 іДПП‑4 більшою мірою мають перевагу щодо контролю глікемії, впливу на масу тіла і зниження гіпоглікемічних ризиків, проте включені і в розділ, де традиційно йдеться про зниження атеросклеротичних і кардіоваскулярних ризиків, а також ХНН як ЦЗП третьої лінії.

Властивості іДПП‑4:

помірна цукрознижувальна активність;
відсутність ризиків гіпоглікемії через інсулінозалежний вплив на активність підшлункової залози;
нейтральний вплив на масу тіла, що дуже важливо в пацієнтів, які потребують інтенсифікації терапії. Це дає можливість уникнути використання інсуліну, призначаючи іДПП‑4 третім ЦЗП;
нейтральні щодо значущих серцево-судинних подій;
нейтральні щодо серцево-судинної недостатності, за винятком саксагліптину, який не призначають у цій групі пацієнтів;
нейтральні ренальні ефекти, що дає можливість не корегувати дозу в пацієнтів із нирковою недостатністю (за винятком зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв – корегування дози 50 мг/добу);
перевага – пероральний прийом.

Механізм дії іДПП‑4

У відповідь на прийом їжі в шлунково-кишковому тракті виробляються інкретини: глюкагоноподібний пептид‑1 (ГПП‑1) і глюкозозалежний інсулінотропний пептид (ГІП), які стимулюють вироблення інсуліну і пригнічують синтез глюкагону. Фермент ДПП‑4, своєю чергою, швидко руйнує ці інкретини. У пацієнтів із ЦД вироблення ГПП‑1 не завжди адекватне і достатнє, тому, якщо заблокувати ДПП‑4, можна збільшити тривалість циркуляції ГПП‑1 і забезпечити гіпоглікемічний ефект. Таким чином працюють усі іДПП‑4, у тому числі і вілдагліптин (препарат Айгліп^® від української компанії «Фармак»).

Важливі ефекти ендогенного ГПП‑1:

підвищення секреції інсуліну;
зниження секреції глюкагону;
зниження продукування глюкози печінкою;
гепатопротекторна дія;
підвищення утилізації глюкози і кровообігу в дрібних судинах м’язів;
зниження ризику інсульту та зменшення апетиту;
підвищення синтезу кісткової тканини і зниження резорбції клітин;
підвищення ліпогенезу, адипогенезу і засвоєння глюкози;
посилення відчуття смаку;
зниження спустошення шлунка, секреції шлункового соку і скорочення стінок шлунка;
підвищення захисту легень.

Отже, є два два терапевтичних напрями, що дають можливість посилити ефекти ГПП‑1. Перший – це застосування ін’єкційних інкретиноміметиків, здатних імітувати ефекти ендогенного ГПП‑1 і значуще збільшувати їх уміст. Другий – застосування іДПП‑4, які незначно збільшують рівень і тривалість дії власних інкретинів за рахунок блокування ферменту ДПП‑4. Ефект на тлі застосування іДПП‑4 не настільки виражений, але триваліший.

Можливості застосування іДПП‑4

іДПП-4 можна застосовувати на старті як монотерапію. Найбільш виражене зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA_1c) і постпрандіальної глюкози (ППГ) серед усіх препаратів у групі іДПП‑4 демонструє вілдагліптин, що було доведено численними дослідженнями і метааналізами.

Застосування на старті в поєднанні з метформіном вілдагліптин підвищує рівень ГПП‑1 у 2-4 рази шляхом інгібування ДПП‑4, а метформін, імовірно, за рахунок підвищення секреції ГПП‑1 без впливу на ДПП‑4. У комбінації ці препарати працюють значно ефективніше, а фіксовані комбінації в одній таблетці (Айглімет^®) підвищують прихильність до лікування. І саме комбінований препарат у клінічній практиці призначають найчастіше. Оскільки, згідно з результатами дослідження VERIFY, у пацієнтів, які отримували як стартову терапію комбінований препарат метформіну і вілдагліптину (Айглімет^®), спостерігали повільніше зниження глікемічного контролю порівняно з хворими, які отримували монотерапію метформіном і/або підключили вілдагліптин на пізніших етапах. І така комбінація рідше потребує додавання інших ЦЗП у схему лікування.

Раннє призначення при інтенсифікації комбінованої терапії метформіном забезпечує зниження ризику втрати контролю рівня HbA_1c і вдвічі підвищує ймовірність успіху терапії незалежно від маси тіла, віку, статі та функції нирок. Дає можливість відстрочити інтенсифікацію терапії на 2 роки. Однак важливо правильно відбирати пацієнтів для такої терапії. Максимальний ефект спостерігають у перші 2 роки після дебюту захворювання в пацієнтів із незначним підвищенням рівня HbA1c. У разі більш просунутої стадії захворювання результативність лікування буде низькою.

іДПП‑4 рекомендують пацієнтам із хронічним захворюванням нирок будь-якого ступеня. Якщо ШКФ >30 мл/хв, немає необхідності в корекції дози. За ШКФ <30 мл/хв метформін потрібно відмінити, а дозу вілдагліптину скорегувати. У документі KDIGO 2022-2023 іДПП‑4 також рекомендовані як ЦЗП. Першою лінією терапії залишаються метформін + інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2), але за умови збереження декомпенсації додатково призначають іДПП‑4.

іДПП‑4 призначають літнім пацієнтам. Терапія ЦД у пацієнтів літнього віку має свої особливості та обмеження:

метформін призначають без обмежень, крім зниження ШКФ до <30 мл/хв, коли препарат треба відмінити;
препарати сульфонілсечовини (ПСС) потрібно призначати з обережністю через підвищений ризик гіпоглікемії. У пацієнтів старшого віку терапія стартує з дози, що на половину менша ніж така в молодих пацієнтів, а збільшення дози проводять більш плавно і поступово. Глібенкламід не рекомендований особам віком старше 60 років;
іНЗКТГ‑2 використовують з обережністю. Не можна призначати разом із діуретиками через ризики розвитку гіповолемії та ортостатичної гіпотонії;
тіазоліндіони не показані, оскільки існують дані про те, що вони можуть потенціювати розвиток серцево-судинної недостатності та сприяти прогресуванню остеопорозу;
іДПП‑4 мають переваги в терапії літніх пацієнтів за рахунок помірного гіпоглікемічного ефекту і відсутності ризику гіпоглікемії, а також завдяки можливості застосування на будь-якій стадії ХНН, яку спостерігають у 99% пацієнтів літнього віку.

Цукрознижувальна терапія в пацієнтів із COVID‑19

COVID‑19 може призводити до погіршення вуглеводного обміну в пацієнтів із групи ризику. іДПП‑4 мають перевагу, оскільки можуть призначатися за будь-якого ступеня тяжкості захворювання, навіть пацієнтам у відділенні інтенсивної терапії, на відміну від інших ЦЗП, які мають деякі обмеження. Це пояснюється тим, що ДПП‑4 міститься в усіх органах, які є мішенню для COVID‑19.

У дихальних шляхах ДПП‑4 представлена в імуноцитах, ендотеліальних клітинах, мезотеліоцитах плеври і пневмоцитах 1 і 2 типу. Експресія ДПП‑4 збільшується в пневмоцитах курців і пацієнтів із захворюваннями легень, у тому числі з хронічними обструктивними захворюваннями легень, а також у жировій тканині при ожирінні. Можливо, з цієї причини пацієнти з ожирінням хворіють на COVID‑19 набагато тяжче, ніж пацієнти із ЦД.

Характеристика представника іДПП-4 – вілдагліптину

Вілдагліптин (Айгліп^®) – препарат із доведеною клінічною ефективністю і безпекою в широкомасштабній програмі рандомізованих клінічних досліджень, а саме:

на старті монотерапії знижує ріваень HbA_1c на 1% без збільшення маси тіла;
на старті терапії в комбінації з метформіном знижує рівень HbA_1c на 1,8%;
у разі інтенсифікації терапії метформіном знижує рівень HbA_1c на 1%. Цю ефективність прирівнюють до такої ПСС, але без розвитку гіпоглікемії і набору маси тіла;
у терапії пацієнтів літнього віку знижує рівень HbA_1c на 1% без ризику гіпоглікемії та набору маси тіла;
може використовуватися в пацієнтів із ХНН на будь-якій стадії;
у разі інтенсифікації терапії за допомогою ПСС вілдагліптин знижує рівень HbA_1cна 1%;
у разі інтенсифікації терапії інсуліном полегшує компенсацію ЦД, знижує ризики гіпоглікемії і дозу інсуліну;
раннє призначення комбінованої терапії метформіну з вілдагліптином має перевагу перед монотерапією метформіном завдяки тривалому утриманню контролю.

Постачальником і виробником препаратів Айгліп^® (вілдагліптин) комбінованого препарату Айглімет^® (вілдагліптин + метформін) на українському фармацевтичному ринку є вітчизняна фармацевтична компанія «Фармак» – лідер виробництва лікарських засобів в Україні та провідний експортер національної продукції на ринки 50 країн світу. Висока якість і постійні інновації дають компанії можливість зберігати першість упродовж більш як 12 років, забезпечуючи пацієнтів якісними і доступними лікарськими препаратами.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (63) 2023 р.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (63) 2023 р.