23 вересня, 2026
Вплив рандомізації до групи прийому метформіну на когнітивні наслідки: нові результати дослідження DPPOS
Дослідження Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) продемонструвало, що модифікація способу життя та метформін можуть запобігати або суттєво відтерміновувати розвиток цукрового діабету (ЦД) 2 типу в людей із переддіабетом – дані, що стали основою для застосування метформіну із профілактичною метою. Водночас тривалий прийом метформіну може мати значення не лише для метаболічного здоров’я, а й для когнітивних наслідків. Новий аналіз DPPOS відображає понад два десятиліття спостереження та сучасні методи оцінки когнітивних синдромів. Особливий інтерес становить порівняння когнітивних наслідків в учасників, рандомізованих до групи прийому метформіну, плацебо або інтенсивної модифікації способу життя. Отримані результати розширюють уявлення про потенційні наслідки застосування метформіну за межами контролю глікемії.
Метформін є традиційним препаратом першої лінії та найширше застосовуваним лікарським засобом для лікування ЦД 2 типу. У 3-річному дослідженні Diabetes Prevention Program (DPP) метформін знижував частоту розвитку ЦД 2 типу в дорослих порівняно із плацебо. Після завершення сліпого періоду лікування DPP (1996-2001) дослідження було продовжено переважно як обсерваційне (DPPOS, 2002 – дотепер). Учасники, які спочатку були рандомізовані до групи метформіну, надалі продовжили його прийом у відкритому режимі. Цей етап лікування було припинено 31 січня 2021 року. Позитивний вплив метформіну на глікемію та ризик розвитку ЦД 2 типу зберігався через 10 і 20 років після завершення рандомізованого періоду дослідження.
Метформін має плейотропні ефекти, що виходять за межі контролю рівня глюкози. Водночас його вплив на когнітивні функції залишається дискусійним: результати різних епідеміологічних досліджень свідчать як про можливе зниження, так і про підвищення ризику деменції. Метааналізи обсерваційних досліджень також свідчать про можливий зв’язок тривалого застосування метформіну з нижчим ризиком нейродегенеративних захворювань у пацієнтів із діабетом. Проте обсерваційні дослідження мають обмежені дані та недостатній контроль потенційних супутніх показань, тоді як рандомізовані клінічні дослідження впливу метформіну на когнітивні результати наразі переважно були невеликими і короткотривалими. Дизайн нового аналізу DPP/DPPOS дозволяє подолати значну частку цих обмежень завдяки тривалому періоду після рандомізації та комплексній оцінці когнітивних функцій.
Методи
Дизайн дослідження та учасники
Науковці порівняли когнітивні результати учасників, рандомізованих у DPP (1996-1999) до групи метформіну, плацебо або інтенсивної модифікації способу життя (ILS). Когнітивні синдроми оцінювали під час візиту DPPOS у 2022-2024 рр., а серійне когнітивне тестування проводили 5 разів у 2009-2024 рр. Із 3234 учасників DPP до поточного аналізу включили 1483 учасників, які мали достатні дані для клінічної класифікації когнітивного стану.
Оцінка втручання
Початкова рандомізація до метформіну була за принципом intention-to-treat (ITT). Учасники початкової групи метформіну після завершення подвійного сліпого періоду продовжували відкритий прийом препарату до 31 січня 2021 р. Середня загальна тривалість прийому метформіну становила 15,5±7,7 року.
Оцінка когнітивних функцій
Основними результатами були клінічно значущі синдроми когнітивних порушень: відсутність когнітивних порушень, легкі когнітивні порушення (MCI) та деменція. Оцінювання передбачало стандартизований комплекс когнітивних тестів, розроблений Національним координаційним центром із питань хвороби Альцгеймера (NACC), версія 3 (UDSv3), функціональні та поведінкові шкали, а також відеоневрологічне обстеження. Діагностичні категорії визначали за критеріями, розробленими спільно з Національним інститутом старіння США (NIA) та Асоціацією Альцгеймера (AA). Для додаткової характеристики когнітивних синдромів визначали плазмовий p-tau217; рівень ≥0,23 пг/мл використовували для визначення амілоїд-позитивного статусу. Вторинними результатами були зміни виконавчої функції та пам’яті, оцінені за тестом замін цифрових символів (DSST) та іспано-англійського тесту вербального навчання (SEVLT-IR), які проводили приблизно що 2 роки з 2009 до 2024 р.
Результати
На момент рандомізації медіана віку 1483 учасників DPP/DPPOS, які мали результати когнітивного тестування, становила 48 років (IQR 42-54). Більшість учасників становили жінки (74%). Медіана ІМТ – 33 кг/м², а 24% учасників були носіями варіанту APOE-ε4. Статистично значущих відмінностей між групами за віком, статтю, расою/етнічністю, ІМТ, рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності, доходом, освітою, поширеністю куріння та частотою носійства APOE-ε4 не виявлено. У 2009-2010 рр., коли вперше оцінювали DSST і SEVLT, медіана віку становила 60 років (IQR 54-66) без значущих відмінностей між групами. ЦД мали 48% учасників (58% у групі плацебо, 49% у групі метформіну та 47% у групі ILS; p=0,01). На візитах 2022-2024 рр., під час яких оцінювали та проводили експертну класифікацію когнітивних порушень, медіана віку становила 74 роки (IQR 68-79), також без значущих відмінностей між групами. До цього моменту ЦД розвинувся в 72% учасників (75, 68 і 71% у групах плацебо, метформіну та ILS відповідно; p=0,03).
Розподіл синдромів когнітивних порушень, оцінених у 2022-2024 рр., статистично значуще не відрізнявся між групами лікування. Водночас рандомізація до групи метформіну асоціювалася зі зниженням шансів деменції на 60% порівняно із плацебо (відношення шансів (ВШ) 0,40; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,17-0,97) та на 62% порівняно з ILS (ВШ 0,38; 95% ДІ 0,16-0,89) після корекції за демографічними характеристиками, рівнем освіти, доходом і генотипом APOE-ε4. Серед учасників, у яких рівень плазмового p-tau217 визначали під час когнітивного обстеження, амілоїд-негативну деменцію виявлено в 3 (1,4%), 2 (0,8%) і 3 (1,3%) учасників груп метформіну, плацебо та ILS відповідно; амілоїд-позитивну деменцію – у 3 (1,4%), 10 (4,0%) і 12 (4,9%) учасників відповідно. Поздовжні траєкторії виконавчих функцій за результатами DSST і пам’яті за SEVLT-IR демонстрували зниження показників у всіх трьох групах із паралельними середніми траєкторіями (всі p для взаємодії >0,05). Водночас поздовжні показники пам’яті за SEVLT-IR були статистично значуще кращими в групі метформіну порівняно із плацебо (β=0,58; 95% ДІ 0,09-1,1; p=0,02).
Обговорення
Це перше повідомлення про асоціацію метформіну із синдромами когнітивних порушень, включно з деменцією, в межах довготривалого спостереження за учасниками рандомізованого контрольованого дослідження із застосуванням сучасних стандартизованих методів діагностики когнітивних синдромів. Хоча загальний розподіл когнітивних синдромів статистично значуще не відрізнявся між групами лікування, рандомізація до групи метформіну, що забезпечила в середньому ≈15 років застосування метформіну на одну особу, асоціювалася із на ≈60% нижчими шансами розвитку деменції порівняно із плацебо та ILS. Рандомізація до метформіну також пов’язувалася з вищими середніми поздовжніми показниками пам’яті. Хоча величина ефекту виявилася незначною, вона була зіставною з ефектом, продемонстрованим у нещодавніх клінічних дослідженнях мультимодальних втручань для профілактики когнітивного зниження. Важливо, що ознак негативного впливу метформіну на когнітивні функції не виявлено. Зокрема, у 2011-2012 рр. спостерігалася статистично незначуща тенденція до кращих показників SEVLT-IR у групі метформіну. В поточному аналізі, що включав ≈5 хвиль оцінювання SEVLT протягом ≈10 років спостереження, ця різниця стала статистично значущою.
До основних переваг належить використання рандомізованого розподілу, що зменшило потенційний вплив перехресних факторів призначення. На відміну від попередніх ретроспективних досліджень метформіну та когнітивних функцій, у DPP і DPPOS застосування метформіну визначали за допомогою стандартизованого підрахунку таблеток і кількісно оцінювали як кумулятивну тривалість лікування, включно із застосуванням у межах та поза межами дослідження. Для оцінки когнітивних результатів використовували визначення NACC-UDS, засновані на стандартизованих клінічних критеріях, що застосовуються в центрах дослідження хвороби Альцгеймера у США. Застосування стандартизованих нейропсихологічних тестів із централізованою експертною оцінкою забезпечило безпосереднє визначення когнітивної продуктивності та клінічних результатів, зменшуючи ризик похибок виявлення і неправильної класифікації. Додатковою перевагою було детальне фенотипування когорти DPP/DPPOS протягом кількох десятиліть, що дозволило частково оцінити можливі відмінності у втраті учасників для подальшого спостереження між групами рандомізації.
Отже, в цьому багатоцентровому рандомізованому клінічному дослідженні та його довготривалому продовженні рандомізація до метформіну, що відповідала ≈15 рокам середньої тривалості прийому, асоціювалася з нижчими ризиками розвитку деменції та вищими середніми показниками пам’яті протягом періоду оцінювання. Сукупність цих результатів свідчить про потенційний довготривалий нейропротекторний ефект метформіну щодо когнітивних функцій у дорослих із високим початковим ризиком ЦД 2 типу.
За матеріалами: Wander P. L., Doherty L., Pan Q. et al; DPP Research Group. Randomized metformin and cognitive outcomes in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. medRxiv, 2026 Aug 7: 2026.08.05.26359234.
doi: 10.64898/2026.08.05.26359234.
Підготувала Катерина Пашинська
Довідка «ЗУ»
Результати тривалого спостереження в межах дослідження DPPOS привертають увагу до метформіну не лише як до препарату для контролю глікемії, а і як до засобу, застосування якого може мати довготривалі позитивні наслідки для здоров’я пацієнтів із порушеннями вуглеводного обміну. Саме тривалість терапії набуває особливого значення в пацієнтів із високим ризиком розвитку ЦД 2 типу, для яких мета лікування полягає не лише в корекції глікемії, а й у запобіганні або відтермінуванні маніфестації захворювання.
У клінічній практиці метформін застосовують як для лікування ЦД 2 типу, так і для профілактики його розвитку в осіб із високим ризиком (за відповідних показань). Лінійка препаратів Сіофор® компанії «Берлін-Хемі АГ» представлена лікарськими формами метформіну з негайним і пролонгованим вивільненням і надає змогу використовувати різні дозування залежно від клінічної ситуації. Сіофор® представлений таблетками, що містять 500, 850 або 1000 мг метформіну гідрохлориду у формі негайного вивільнення. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих і дітей віком >10 років, зокрема в пацієнтів із надлишковою масою тіла, коли дієтотерапія та фізична активність не забезпечують достатнього контролю захворювання. Сіофор® може застосовуватися як монотерапія або в комбінації з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами та/або інсуліном.
Сіофор® XR містить 500 або 1000 мг метформіну гідрохлориду у формі таблеток пролонгованої дії. Окрім лікування ЦД 2 типу, препарат має показання для зниження ризику або відтермінування розвитку ЦД 2 типу в дорослих пацієнтів із надлишковою масою тіла, порушеною толерантністю до глюкози та/або підвищеним рівнем HbA1c, які мають високий ризик ЦД 2 типу чи прогресування порушень вуглеводного обміну, незважаючи на модифікацію способу життя протягом 3-6 міс.
Для обох лікарських форм важливим є поступовий підбір дози, що сприяє кращій переносимості метформіну з боку шлунково-кишкового тракту. Подальшу корекцію дозування проводять з урахуванням показників глікемії та клінічної відповіді на лікування. Отже, широкий вибір дозувань і лікарських форм метформіну у вигляді препарату Сіофор® надає можливість адаптувати терапію до потреб пацієнта, тоді як переносимість та зручність застосування мають важливе значення для прихильності до тривалого лікування. При застосуванні Сіофор® XR для відтермінування розвитку ЦД 2 типу інструкція передбачає повторне оцінювання глікемічного статусу і факторів ризику кожні 3-6 міс. Такий моніторинг дозволяє своєчасно оцінити результати лікування.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (626), 2026 р
