15 січня, 2025
Оптимізація терапії левотироксином при веденні субклінічного гіпотиреозу у вагітних
Під час нормальної вагітності відбуваються численні значні зміни в метаболізмі та гомеостатичній регуляції, у тому числі в ендокринній, імунній системі та сталості внутрішнього середовища. У цей період особливо помітними є модифікації в осі гіпоталамус–гіпофіз–щитоподібна залоза (hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT), які можуть демаскувати недіагностовану гіпофункцію щитоподібної залози (ЩЗ) або спричинити загострення наявної тиреоїдної патології. Крім того, мінливість функції осі HPT під час вагітності ускладнює контроль рівнів гормонів ЩЗ, необхідний для мінімізації ризику несприятливих наслідків вагітності для матері та плода. У статті йдеться про клінічні та терапевтичні проблеми, пов’язані з гіпотиреозом під час вагітності, переважно – про субклінічний гіпотиреоз (СКГ), з практичними міркуваннями щодо оптимального застосування левотироксину (levothyroxine, LT4), що все ще є наріжним каменем фармакологічного втручання в цих пацієнтів.
Актуальна клінічна проблема – ведення вагітних із гіпотиреозом
Зміни функції ЩЗ під час вагітності
Плід, що розвивається, приблизно до 20-го тиж гестації не може синтезувати необхідну кількість гормонів ЩЗ і протягом ранніх термінів вагітності отримує їх з організму матері. Це досягається в основному за рахунок змін гормональної функції в жінки. Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) є структурним аналогом тиреотропного гормону (ТТГ) і чинить деяку агоністичну дію на рецептори до ТТГ.
Значно підвищений рівень ХГЛ у період зачаття і приблизно до кінці 1-го триместру безпосередньо призводить до збільшення вироблення гормонів ЩЗ матері, незважаючи на деяке зниження рівня ТТГ. Крім того, підвищення рівня естрогену зумовлює збільшення материнського пулу тироксин-зв'язувального глобуліну, що може призвести до підвищення загальних рівнів тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3).
Діагностика СКГ під час вагітності
Як і в інших ситуаціях, діагноз СКГ під час вагітності ґрунтується на визначенні рівня ТТГ, що перевищує верхню межу референтного діапазону, з рівнями Т4 у межах норми. Ураховуючи описані вище зміни у фізіології, для визначення нормального діапазону рівня ТТГ потрібні різні порогові значення для кожного триместру окремо. Керівництво Європейської тиреоїдної асоціації (European Thyroid Association, ETA) щодо ведення СКГ, опубліковане в 2014 р., рекомендує такі верхні граничні значення рівня ТТГ – 2,5; 3,0 і 3,5 мМО/л для 1-го, 2-го і 3-го триместру відповідно. У рекомендаціях Американської тиреоїдної асоціації (American Thyroid Association, ATA), опублікованих трьома роками пізніше, наголошується на необхідності встановлення референтних діапазонів рівнів ТТГ на основі даних, отриманих від місцевого населення, і цитується низка когортних досліджень із різних регіонів, які можуть бути корисними для цієї мети. Якщо місцевий референтний діапазон рівнів ТТГ недоступний, керівництво пропонує встановити верхню межу нормального вмісту ТТГ на рівні «приблизно 4 мМО/л» для 1-го триместру з «пом’якшенням» у бік звичайної верхньої межі для не вагітних для наступних триместрів. Такий підхід узгоджується зі спостереженнями про те, що нижній і верхній порогові значення рівня ТТГ протягом 1-го триместру зазвичай можуть бути знижені на 0,4 і 0,5 мМО/л відповідно. Ця настанова також наголошує на необхідності враховувати інші фактори, що впливають на діагностичну інтерпретацію визначених рівнів ТТГ, серед яких не останнє місце посідають маса тіла / ожиріння, етнічна приналежність і географічне положення.
Королівський коледж акушерів і гінекологів (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) у Великій Британії наразі переглядає власні настанови з цього питання. RCOG підготував проєкт настанови для обговорення. Хоча це не остаточний документ, він становить інтерес, тому що в його останній публікації (2023) враховано найсучасніші клінічні дані в порівнянні з іншими настановами, описаними вище.
Рекомендації в цьому документі подібні до таких ATA 2017, згідно з якими протягом усієї вагітності можна використовувати верхню межу рівня ТТГ 4 мМО/л.
Автори підтримують прагматичний підхід, прийнятий у рекомендаціях ATA та RCOG, який базується на більш актуальних даних, ніж попередні настанови ETA.
Як часто спостерігається гіпотиреоз під час вагітності?
Точне визначення справжньої поширеності СКГ під час вагітності було ускладнене відмінностями в діагностичних критеріях і використанням різних порогових значень рівня ТТГ. У рекомендаціях ETA 2014 зазначають, що поширеність СКГ у вагітних сягає 2,5%. За результатами спостережень, отриманими в окремих великих когортах у різних країнах, поширеність СКГ під час вагітності перебуває в діапазоні від 1,6% до 11,3%. Інші звіти описують набагато вищу поширеність СКГ серед місцевого населення, наприклад 16% у високогірному регіоні Колумбії.
Дефіцит йоду, більш поширений, як правило, у гірських регіонах, є основною причиною захворювань ЩЗ як під час вагітності, так і в інші періоди.
У систематичному огляді 63 клінічних досліджень було виявлено, що в разі використання 97,5-го процентиля рівня ТТГ як верхньої межі нормального референтного діапазону поширеність СКГ становила 3,5%. Для ілюстрації тягаря СКГ під час вагітності, виходячи з такого показника поширеності, 143 150 із 4,09 млн немовлят, народжених в Європейському союзі у 2021 р., народилися в матерів із СКГ.
СКГ і несприятливі наслідки вагітності
Систематичні огляди та метааналізи пов’язують СКГ із підвищеним ризиком численних несприятливих наслідків вагітності / неонатального періоду, таких як: викидень / втрата вагітності; відшарування плаценти; неонатальна смерть / перинатальна смертність; передчасний розрив плодових оболонок; прееклампсія або гіпертензивні розлади у вагітних; передчасні пологи; гестаційний діабет; низька вага при народженні або нейрокогнітивні порушення в дитини.
СКГ сам по собі, без аутоімунної тиреоїдної патології, може підвищувати ризик несприятливих наслідків вагітності, як показало дослідження за участю 2135 вагітних жінок із негативними результатами дослідження на тиреоїдні аутоантитіла, де рівень ТТГ 4-10 мМО/л асоціювався з підвищенням індексу пульсації матки (маркер несприятливого результату вагітності), ризику прееклампсії та малої для гестаційного віку маси немовляти.
Однак антитиреоїдні антитіла, які часто виявляють під час вагітності, можуть бути пов’язані з тиреоїдитом і пригніченням здатності збільшувати синтез гормонів ЩЗ під час вагітності. Вагітні жінки з антитиреоїдними антитілами мають підвищений ризик безпліддя, викидня чи інших ускладнень вагітності або розвитку дисфункції ЩЗ згодом.
У двох із цих досліджень несприятливі результати спостерігали в жінок з антитиреоїдними антитілами, які не мали характерного для гіпотиреозу рівня ТТГ. Наприклад, велике ретроспективне дослідження 16 876 вагітностей виявило, що підвищені рівні антитиреоїдних антитіл є прогностичною ознакою низки несприятливих результатів вагітності незалежно від статусу гормонів ЩЗ. Подібним чином дослідження, проведене за участю 100 вагітних жінок із викиднем в анамнезі, показало, що титр антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО) передбачає ризик викидня, але гіпотиреоїдний статус, у порівнянні з еутиреоїдним, – ні (ризик був найвищим у жінок з антитиреоїдними антитілами і одночасним підвищенням рівня ТТГ).
Доказова терапія субклінічного гіпотиреозу у вагітних
Коли призначати левотироксин
Недавній (2022) метааналіз 9 досліджень показав, що призначення LT4 під час вагітності знижує ризик передчасних пологів, викидня, післяпологової кровотечі та низької ваги немовля при народженні. Загалом доказова база свідчить про користь застосування LT4 жінками із СКГ щодо результатів вагітності.
У таблиці узагальнені ключові настанови щодо терапевтичного використання LT4 у вагітних жінок із СКГ. Європейське керівництво 2014 року (ETA) рекомендує лікувати СКГ, що виник до зачаття або під час вагітності, за допомогою LT4, хоча також визнає, що СКГ та його лікування залишаються предметом дискусій.
Американська настанова (ATA) 2017 року рекомендує призначати LT4 жінкам із позитивним результатом тесту на АТ-ТПО і рівнем ТТГ >2,5 мМО/л і пропонує розглянути необхідність застосування LT4 для АТ-ТПО-позитивних жінок із рівнем ТТГ від 2,5 мМО/л до верхньої межі референтного діапазону для конкретного триместру. Якщо у вагітної жінки із СКГ тест на АТ-ТПО негативний, лікування LT4 рекомендовано за рівня ТТГ >10 мМО/л і може бути розглянуто, якщо рівень ТТГ становить від 2,5 мМО/л до верхньої межі референтного діапазону для конкретного триместру.
Рекомендації щодо терапевтичного використання LT4 у вагітних жінок із СКГ із проєкту настанови RCOG 2023 подібні до таких ATA 2017. Жодна з настанов не підтримує терапевтичне застосування LT4 у АТ-ТПО-негативних жінок із рівнем ТТГ у межах референтного діапазону для вагітних.
Важливо зазначити, що поточні керівні принципи лікування в цій галузі не підтримують використання альтернативних препаратів тиреоїдних гормонів (наприклад, Т3 або висушених екстрактів ЩЗ). Замісна гормональна терапія LT4 є основою фармакологічного втручання при СГ під час вагітності, за необхідності, як і в інших ситуаціях.
Практичні питання щодо терапевтичного застосування левотироксину у вагітних із субклінічним гіпотиреозом
Точність дозування левотироксину
Регулюючими органами в усьому світі LT4 класифікується як «препарат із вузьким терапевтичним індексом», оскільки невелика зміна дози спричиняє набагато більший ступінь біологічної реакції. Ця класифікація потребувала адаптації рецептур препаратів LT4 для забезпечення точнішої частки активного інгредієнта відповідно до заявленої дози, більшої стабільності (довшого терміну придатності) та суворіших критеріїв для встановлення біоеквівалентності з іншими препаратами LT4.
Високий ступінь точності дозування LT4 має вирішальне значення під час вагітності, щоб забезпечити оптимальний захист плоду, що розвивається. Імовірно, це особливо стосуватиметься лікування СКГ, де добові дози LT4 є відносно низькими порівняно з випадками явного гіпотиреозу.
Наприклад, середня доза LT4, призначена вагітним жінкам із СКГ у когорті Великої Британії, становила 50 мкг (тобто половина когорти отримувала менше цієї дози). У медичній літературі, залежно від рівня ТТГ, пропонується початкова доза 25-75 мкг/добу з подальшим її коригуванням у разі необхідності відповідно до контролю рівня ТТГ. Доза LT4 може збільшуватися на 50-70% від початкового значення на ранніх стадіях вагітності у жінок із СКГ, хоча збільшення може бути й меншим або його може не бути взагалі. Відповідно, у значної частини вагітних жінок із СКГ титрування дози LT4 буде здіснюватися в межах цього низького діапазону доз.
Низка препаратів LT4 у формі таблеток містять діючу речовину в кількості 25; 50; 75 або 100 мкг. Це означає, що невеликі коригування дози неможливі без розламування таблеток або переходу на іншу форму. Були спостереження про надмірне застосування LT4 після переходу з однієї марки LT4 на іншу, а групи експертів з Європи та США дійшли висновку, що пацієнти мають продовжувати приймати препарат однієї марки LT4, якщо це можливо. Інші форми LT4 мають проміжні дозування, забезпечуючи кроки титрування 25; 38; 50; 63; 75; 88 і 100 мкг за допомогою однієї таблетки LT4, що, імовірно, задовольнить потреби більшості вагітних жінок із СКГ. Пропорційність різниці дози між цими таблетками означає, що фактичну титровану дозу LT4 можна скласти з будь-якої комбінації таблеток із різним вмістом діючої речовини без втрати точності дозування. Аналіз реальних даних показав, що, незважаючи на збільшення кількості спонтанних повідомлень про побічні ефекти під час переходу на нову формулу, рівень інформування про побічні ефекти знизився до рівня, що передував переходу, протягом приблизно 1 року після зміни препарату. Доступність більшої кількості дозувань для персоналізації титрування LT4 відповідає концепції прецизійної медицини, яка все частіше використовується для лікування захворювань ЩЗ.
Необхідно зазначити, що наведене вище обговорення стосується лікування гіпотиреозу в дорослих. Європейське маркування для препаратів LT4 містить рекомендації щодо дозування в мкг/добу для цієї групи населення, і ми дотримуємося тієї самої норми. Рекомендації щодо дозування LT4 для дітей або новонароджених із вродженим гіпотиреозом можуть бути надані в інших одиницях, таких як мкг/кг/добу або мкг/м2 площі поверхні тіла. Обговорення таких груп пацієнтів виходить за рамки цього огляду.
Перешкоди для оптимальної доставки левотироксину
Застосовувати препарати LT4 не зовсім просто (їх треба приймати натщесерце за півгодини до першого вживання їжі), і вони сприятимуть поліпшенню наслідків вагітності, лише якщо застосовувати його відповідно до інструкцій. У ретроспективному обсерваційному дослідженні (17 281 вагітність в Іспанії, що становили 92% усіх вагітностей у регіоні протягом періоду дослідження) вивчали прихильність вагітних жінок до терапії. З 1129 випадків вагітності, що супроводжувалися гіпотиреозом, 99% мали субклінічну його форму. Лише 54% із 568 жінок, які отримували препарат LT4 у цій когорті, продемонстрували високу прихильність до терапії (що визначається як отримання >80% призначених доз LT4). У жінок із високою прихильністю спостерігали кращий контроль рівня ТТГ порівняно з жінками, які продемонстрували нижчий рівень прихильності. Інші дані свідчать про те, що існує проблема низької прихильності до застосування LT4 під час вагітності, ускладненої гіпотиреозом, загалом.
У когорті з 644 вагітних жінок із СКГ у Великій Британії, яким було призначено LT4, середня кількість виписаних рецептів LT4 під час вагітності становила лише 4, а 17% пацієнток отримали лише 1 рецепт. Більша частина жінок (54%) ніколи не коригували дозу, і лише половина отримувала LT4 протягом принаймні 80% вагітності. Невідомо, чим це недостатнє керування лікуванням LT4 було спричинено: неоптимальною прихильністю пацієнтів, клінічною інерцією з боку медичних працівників або тим і іншим.
Опитування, проведене у США в 2021 р., показало, що 45% із 64 вагітних жінок із гіпотиреозом (явним або СКГ) не вважали, що їхній лікар пояснив ризики гіпотиреозу для вагітності або потенційні переваги застосування LT4, які важливі для оптимізації прихильності. Дві третини цих жінок також висловили занепокоєння з приводу додаткового тягаря терапії LT4. Аналіз даних США показав, що останнє визначений показник рівня ТТГ відповідав рекомендаціям ATA 2017 лише приблизно в половини (53%) з 2340 вагітних жінок із гіпотиреозом, 24% отримували недостатнє лікування, а 23% ніколи не визначали рівень ТТГ під час вагітності. Під час опитування в США у 2019 р. було виявлено значні відмінності між медичними працівниками у веденні вагітних жінок із СКГ. Ці спостереження підкреслюють важливість регулярного моніторингу рівня ТТГ на початку та в середині вагітності з відповідним коригуванням дози LT4, якщо таке лікування проводиться, як детально описано в рекомендаціях.
Висновки
Систематичні огляди і метааналізи надають переконливі докази того, що неконтрольований СКГ пов’язаний із підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності. Доказова база також свідчить про те, що застосування LT4, оптимізоване для контролю рівня ТТГ у межах специфічних для вагітності референтних діапазонів, знижує ці ризики. Поточні рекомендації забезпечують чітку схему лікування левотироксином вагітних жінок із СКГ, особливо з високим рівнем ТТГ або наявністю АТ-ТПО.
Субоптимальна прихильність до лікування LT4 є звичайним явищем. Важливо, щоб пацієнти приймали LT4 правильно і щоб медпрацівники вели цих пацієнтів відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування. Титрування дози левотироксину для більшості пацієнтів цієї популяції відбувається в діапазоні доз LT4 від 25 мкг до 75 мкг/добу. LT4 є препаратом із вузьким терапевтичним індексом, і невеликі варіації дози можуть спричинити клінічно значущу зміну статусу ЩЗ. Новіші препарати LT4, розроблені для забезпечення точнішого і постійного дозування і з широким асортиментом вмісту LT4 у таблетках, можуть полегшити точне титрування дози LT4 для цих пацієнтів.
Gottwald-Hostalek U., Kahaly G.J. Optimizing levothyroxine treatment for subclinical hypothyroidism during pregnancy. Curr Med Res Opin. 2024 Jan;40(1):43-49. doi: 10.1080/03007995.2023.2276120.
Підготувала к. мед. н. Світлана Опімах
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.
