14 січня, 2025

Ренопротекторна ефективність фебуксостату в пацієнтів із гіперурикемією або подагрою: систематичний огляд і метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень

Фебуксостат, специфічний інгібітор ксантиноксидази, широко використовується для лікування подагри та гіперурикемії. Якщо порівнювати з раніше використовуваним алопуринолом, неспецифічним інгібітором ксантиноксидази, фебуксостат метаболізується переважно в печінці, тому потребує менше уваги щодо корекції дози в пацієнтів із захворюваннями нирок. Проте препарат зумовлював певну стурбованість щодо підвищеного ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і смертності від усіх причин. У попередньому метааналізі 20 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) застосування фебуксостату не було пов’язане з підвищенням ризику смертності від усіх причин, смерті від ССЗ або серцево-судинних подій. Відповідно, було показано, що це безпечний препарат для лікування подагри. У рамках цього огляду аналізували вплив застосування фебуксостату щодо ризику ниркових подій, ренопротекції, динаміки змін розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) та інших важливих показників.

У метааналізі 28 досліджень (n=6458) у 2020 р. уратзнижувальна терапія не поліпшила клінічних результатів, таких як серйозні несприятливі серцево-судинні події, смертність від усіх причин і ниркова недостатність, і було отримано недостатньо доказів на підтримку впливу уратзнижувальної терапії на поліпшення результатів із боку нирок. Згадані метааналізи мали вагомі недоліки, і оцінка проводилася на основі суміші результатів для фебуксостату та алопуринолу, що призвело до негативних висновків.

Останній метааналіз (3 дослідження; n=145) показав, що застосування фебуксостату не призвело до значних змін рШКФ.

Однак обмежена кількість проаналізованих статей і спостережень ставить під сумнів надійність цих висновків. Найважливіше те, що не було узагальнено жодних тяжких несприятливих для нирок наслідків (подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові, або зниження рШКФ на ≥30% від вихідного рівня, або прогресування хвороби нирок до термінальної стадії чи до призначення діалізу), були представлені лише об’єднані зміни рШКФ, сурогатного маркера функції нирок.

Два більших важливих РКД у 2020 р. показали, що уратзнижувальна дія алопуринолу не уповільнює зниження рШКФ і не зменшує частоту тяжких несприятливих для нирок наслідків при хронічній хворобі нирок і цукровому діабеті (ЦД) 1 типу, хоча рівень креатиніну в сироватці крові був суттєво нижчим при застосуванні алопуринолу в пацієнтів із ЦД, ніж у контрольній групі за результатами метааналізу невеликої вибірки.

Чи може фебуксостат сповільнити прогресування дисфункції нирок і зменшити несприятливі для нирок наслідки? Отже, метою цього дослідження є проведення метааналізу РКД, щоб підтвердити, що фебуксостат ефективний у зниженні ризику ниркових подій.

Методи

Дослідження проведено згідно зі стандартним протоколом для систематичних оглядів і метааналізів і зареєстровано в PROSPERO, номер CRD42021272591.

Відповідну літературу за період з 1966 по 2023 рік шукали в кількох базах даних; це, зокрема, MEDLINE (PubMed), Web of Science, EMBASE, ClinicalTrials.gov і Кокранівський центральний реєстр рандомізованих контрольованих досліджень. Ключовими словами були обрані: фебуксостат, гіперурикемія, сечова кислота, подагра, РКД. Також було проведено та оцінено ручний пошук посилань, цитованих ідентифікованими оригінальними дослідженнями та відповідними оглядовими статтями. Усі дослідження в цьому метааналізі були опубліковані англійською мовою.

Критерії включення досліджень у метааналіз: РКД тривалістю не менше 8 тиж, аналіз впливу лікування фебуксостатом на ниркові події в порівнянні з контрольною групою (плацебо, алопуринол або відсутність лікування), наявність даних про порушення функції нирок, рШКФ і протеїнурії та альбумін-креатинінове співвідношення в сечі (АКСС). Первинними точками оцінки були порушення функції нирок, у тому числі подвоєння концентрації креатиніну в сироватці крові, зниження рШКФ на ≥30%, термінальна стадія ниркової недостатності та початок діалізної терапії. Вторинними точками оцінки були швидкість змін рШКФ (сурогатного маркера функції нирок) і протеїнурії та АКСС до та після терапії.

Критерії виключення досліджень із метааналізу: відсутність порівняння результатів лікування між фебуксостатом і контрольними групами, відсутність даних про рШКФ та ниркові наслідки, дублювання публікацій, в яких аналізували ту саму популяцію, і дослідження в пацієнтів після трансплантації нирки.

Для оцінки якості доказів використовували систему класифікації, оцінки, розроблення та експертизи рекомендацій (Group Reading Assessment and Diagnostic Evaluation, GRADE). Оцінювали дизайн дослідження, ризик систематичної похибки, невідповідність, опосередкованість, неточність та інші чинники. Якість доказів оцінювали за чотирма рівнями: «дуже низький», «низький», «помірний» і «високий».

Результати були проаналізовані за допомогою STATA версії 17.0 (StataCorp, Техас, США). Відносний ризик (ВР) і різниця ризиків (РР) для зв’язку між лікуванням фебуксостатом і порушеннями функції нирок, а також його 95% довірчий інтервал (ДІ) були розраховані або взяті з окремих досліджень. Для оцінки впливу віку, статі, різних захворювань (наприклад, ЦД, гіпертензії, безсимптомної гіперурикемії або подагри) і географічного регіону на ризик розвитку захворювань нирок проводили аналіз підгруп. Для об’єднання значень зміни рШКФ від вихідного рівня, використовуючи однакову шкалу вимірювань в усіх дослідженнях, вираховували зважену різницю середніх (ЗРС). Стандартизовану різницю середніх (СРС) визначали для об’єднання результатів усіх досліджень, в яких виявляли нетрансформовані зміни протеїнурії та АКСС. Статистична значущість для всіх результатів була встановлена на рівні р<0,05.

Результати дослідження

Загалом у роботу було включено 16 досліджень. У 7 дослідженнях реєстрували події з боку нирок, у 13 – оцінювали рШКФ, а в 6 – протеїнурію та АКСС.

Зв'язок між фебуксостатом і нирковими подіями

Об’єднані результати 7 досліджень показали, що пацієнти, які отримували фебуксостат, продемонстрували знижений ризик ускладнень із боку нирок (ВР 0,56; 95% ДІ 0,37-0,84; p=0,006) порівняно з контрольною групою без гетерогенності між дослідженнями. Об’єднана РР подій із боку нирок у пацієнтів, які отримували фебуксостат, становила -0,09 (95% ДІ 0,18-0,00; p=0,04).

Аналіз підгруп щодо відносного ризику ниркових подій

Вік, стать, різні захворювання (ЦД, гіпертензія, безсимптомна гіперурикемія або подагра) і географічний регіон можуть бути чинниками впливу на розвиток ниркових подій.

Розрахунковий ВР свідчить про те, що у групі фебуксостату мало місце зниження ризику розвитку ниркових подій у пацієнтів віком <75 років порівняно з контрольною групою (ВР 0,58; 95% ДІ 0,39-0,85). Подібним чином, застосування фебуксостату знижує ризик ускладнень із боку нирок незалежно від наявності безсимптомної гіперурикемії чи подагри (ВР 0,65; 95% ДІ 0,52-0,81; ВР 0,30; 95% ДІ 0,12-0,76 відповідно).

Крім того, у групі фебуксостату спостерігали знижений ризик ниркових подій як в регіонах Азії, так і в США (ВР 0,62; 95% ДІ 0,50-0,77 і ВР 0,74; 95% ДІ 0,60-0,96 відповідно) порівняно з контрольними регіонами. Стать, наявність ЦД і гіпертензії не впливають на ефективність фебуксостату в контексті ниркових подій.

Зв'язок між фебуксостатом і рШКФ

За результатами 13 досліджень проведено аналіз впливу фебуксостату на рШКФ.

Зміна ЗРС для рШКФ була статистично значущою, і зведені результати 13 досліджень показали, що група пацієнтів, які приймали фебуксостат, мала вищу рШКФ, ніж учасники контрольної групи (ЗРС 0,90; 95% ДІ 0,31-1,48; p=0,003) з помірною гетерогенністю між дослідженнями.

Результати метарегресійного аналізу показали, що такі змінні, як вік учасників, використання ліків у контрольній групі та тривалість дослідження, істотно не впливали на неоднорідність. Основним джерелом неоднорідності виявився час спостереження.

Зв’язок фебуксостату зі протеїнурією та АКСС

Було досліджено ефективність впливу лікування фебуксостатом на протеїнурію та АКСС в 6 дослідженнях. Екскреція білка із сечею (г/24 год) значуще не відрізнялася між пацієнтами обох груп лише за трьома результатами у двох статтях. Зміни СРС щодо АКСС були статистично значущими, і зведені результати 5 досліджень показали, що пацієнти з групи фебуксостату мали нижче АКСС, ніж учасники контрольної групи, як показано на рисунку (СРС -0,21; 95% ДІ від -0,41 до -0,01; p=0,042) з помірною неоднорідністю між дослідженнями.

Рис. Зміни показників протеїнурії та АКСС у пацієнтів після застосування фебуксостату порівняно з контрольною групою. Зміни наведені як СРС.
(A) Протеїнурія, г/24 год; (Б) АКСС, мг/г креатиніну.

Аналіз чутливості та систематичної похибки публікацій

Аналіз чутливості показав, що виключення будь-якого окремого дослідження з метааналізу не змінило загальних висновків. Отже, у зведених дослідженнях не було виявлено систематичної похибки публікацій (ниркові події, p=0,438; рШКФ, p=0,303).

Обговорення

Зведені результати цього метааналізу продемонстрували, що застосування фебуксостату було пов’язане зі значним зниженням ризику тяжких несприятливих для нирок наслідків і уповільненням зниження рШКФ порівняно з алопуринолом або плацебо в пацієнтів із гіперурикемією або подагрою. Показово, що результати метааналізу не узгоджувалися з результатами інших метааналізів. У попередніх метааналізах переважно оцінювали уратзнижувальні ефекти фебуксостату або алопуринолу, і змішані результати, отримані щодо фебуксостату й алопуринолу, маскували фактичні ефекти фебуксостату.

У дослідженні Х. Liu та співавт., який проводив мережевий метааналіз на основі 7 РКД щодо фебуксостату проти плацебо чи інших препаратів, об’єднані результати показали, що фебуксостат не мав переваг щодо поліпшення рШКФ порівняно з плацебо. У згаданих метааналізах є суттєві недоліки. По-перше, не було включено жодних випробувань із вивчення впливу фебуксостату на ниркові події, а кілька важливих досліджень були пропущені. По-друге, частоту тяжких несприятливих для нирок наслідків не аналізували, натомість для оцінки прогресування дисфункції нирок використовували лише зміну рШКФ, сурогатного маркера. Тому об’єднані результати цих метааналізів не заслуговують на довіру.

Два високоякісних РКД показали, що алопуринол не уповільнював зниження рШКФ і не зменшував ризик тяжких несприятливих для нирок наслідків. Раніше опублікований метааналіз 6 РКД, в якому порівнювали фебуксостат із плацебо, продемонстрував, що фебуксостат може уповільнити прогресування хронічної хвороби нирок незалежно від вихідної їх функції, однак прогресування дисфункції нирок оцінювали лише шляхом визначення сурогатного маркера рШКФ, без аналізу тяжких несприятливих для нирок наслідків.

Інший попередній оновлений систематичний огляд і метааналіз у 2017 р. показали, що інгібітори ксантиноксидази знижують ризик прогресування хвороби нирок до термінальної стадії порівняно з контрольною групою лише за даними 3 РКД. Однак цей висновок ґрунтувався на трьох випробуваннях алопуринолу в порівнянні з контролем із дуже малими розмірами вибірки та недостатньою статистичною потужністю. У цьому метааналізі зведені результати зміни рШКФ становили 0,9 мл/хв/1,73 м², що, імовірно, має незначуще клінічне значення для лікарів-практиків, однак цей результат важливий зі статистичної точки зору. І він узгоджується з результатом супутньої оцінки тяжких несприятливих для нирок наслідків.

Багато досліджень in vivo та in vitro показали, що фебуксостат чинить захисний ефект щодо ушкодження нирок.

При гострому ішемічному/реперфузійному ураженні нирок у мишей фебуксостат може блокувати шлях біодеградації аденінових нуклеотидів, сприяти відновленню АТФ і чинити ренопротекторний ефект у постішемічній нирці. В інших дослідженнях було показано, що фебуксостат виявляє протизапальну дію та захищає від розвитку діабетичної нефропатії в мишей з ожирінням і діабетом, зменшує навантаження на ендоплазматичний ретикулум шляхом посилення експресії SIRT1-AMPK-HO‑1/тіоредоксину, інгібує TGFβ1-індукований епітеліально-мезенхімальний перехід унаслідок зниження експресії USAG‑1 у клітинах нирок собак Мадіна-Дарбі in vitro.

Фебуксостат також уповільнює розвиток нефропатії при експериментальному ЦД 2 типу завдяки зниженню рівня сечової кислоти, ниркового окисного стресу та інгібуванню профіброзних сигналів.

Окислювальний стрес, найімовірніше, є ключовим посередником і бере участь у прогресуванні та погіршенні перебігу хронічної хвороби нирок. Проспективне блок-рандомізоване подвійне сліпе та плацебо-контрольоване дослідження показало, що фебуксостат значно знижує рівень малонового діальдегіду (МДА) та значно підвищує рівень супероксиддисмутази в сироватці крові. Також було виявлено позитивну кореляцію між зміною рівня асиметричного диметиларгініну в сироватці та рівнем МДА у пацієнтів з ендотеліальною дисфункцією, що перебували на гемодіалізі та приймали фебуксостат.

Щодо потенційного зв’язку між застосуванням фебуксостату і підвищенням ризику ССЗ і смертності – 21 лютого 2019 р. Управління із санітарного контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) повідомило, що використання фебуксостату пов’язане з більшою кількістю смертей від ССЗ, ніж алопуринол.

Однак у метааналізі 20 РКД у 2021 р. об’єднані результати показали, що застосування фебуксостату не було пов’язане з підвищеним ризиком смертності від усіх причин, смерті від ССЗ або серцево-судинних подій. Відповідно, він є безпечним препаратом для лікування подагри.

Для підтвердження результатів цього метааналізу у майбутньому потрібні більші багатоцентрові випробування, в яких необхідно передбачити оцінку тяжких несприятливих для нирок наслідків.

Висновок

Застосування фебуксостату пов’язане зі зниженням ризику ускладнень із боку нирок і уповільненням зниження рШКФ. У пацієнтів, що приймали фебуксостат, знижується протеїнурія та АКСС. Таким чином, фебуксостат може бути ефективним препаратом для уповільнення прогресування дисфункції нирок у пацієнтів із подагрою або гіперурикемією. Для подальшої верифікації цих результатів у майбутньому потрібні додаткові РКД, розроблені з метою вивчення тяжких несприятливих для нирок наслідків.

Yang X.H., Zhang B.L., Cheng Y., Fu S.K., Jin H.M. Febuxostat provides renoprotection in patients with hyperuricemia or gout: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2024 Dec;56(1):2332956.

Повну версію статті дивіться: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07853890.2024.2332956

Підготувала к. мед. н. Світлана Опімах

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.