14 січня, 2025
Багатолика асоційована з метаболічною дисфункцією стеатотична хвороба печінки: старі проблеми, нові рішення
На початку грудня 2024 р. у Львові відбулося останнє в цьому році засідання «Школи ендокринології» – унікального науково-освітнього проєкту, створеного найкращими українськими фахівцями галузі. Свою доповідь, присвячену оновленню даних щодо термінології, діагностики та лікування метаболічних неалкогольних уражень печінки, представила аудиторії професор кафедри внутрішньої медицини 2, фтизіатрії, професійних хвороб і клінічної імунології ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», доктор медичних наук Олександра Юріївна Філіппова.
Згідно з оновленою номенклатурою і сучасними міжнародними рекомендаціями неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП) віднині прийнято називати метаболічно-асоційованою стеатотичною хворобою печінки (МАСХП). МАСХП – це мультисистемний патологічний стан, який характеризується мультиорганними перехресними взаємодіями, зокрема такими як: інсулінорезистентність (ІР), ліпотоксичність, ендотеліальна дисфункція, дисбаланс цитокінів та адипокінів, активація імунної системи, зміни мікробного пейзажу, вплив екологічних і генетичних факторів, порушення аутофагії.
Головні чинники МАСХП
Вплив на розвиток і прогресування МАСХП є багатофакторним, великий внесок робить нераціональне харчування з високим умістом жирів, вуглеводів і фруктози; певну роль відіграють генетичні фактори, наприклад генотип PNPLA3; наявність ектопічного жиру (накопичення тригліцеридів, яке не є жировою тканиною і локалізується в печінці, міокарді, підшлунковій залозі та скелетній мускулатурі), що зумовлює гіперінсулінемію; запалення в жировій тканині та розвиток цукрового діабету (ЦД) 2 типу; зміни мікрофлори кишечнику – усі ці фактори є причинами запального процесу та прогресування захворювання.
Сьогодні фактично існує подвійна епідемія – діабету й ожиріння, E. Shafrir і E. Ziv навіть запропонували відповідний термін для описання цих взаємопов’язаних захворювань – «DIABESITY». ЦД є глобальною епідемією, що характеризується одночасним виникненням ожиріння та діабету 2 типу, а надлишок жиру в організмі є найважливішим фактором ризику ЦД 2 типу. Глобальний тягар, пов’язаний із цими захворюваннями, значно зріс із ХХ ст. і, за прогнозами, зростатиме ще більше у ХХІ сторіччі. Хоча процес розвитку ІР ще вивчається, фактори способу життя мають вирішальне значення для розвитку як ожиріння, так і діабету 2 типу (Arnold С. et al., 2021). Окрім подвійної епідемії ожиріння й діабету є також глобальна епідемія НАЖХП/МАСХП та прогресуючого неалкогольного стеатогепатозу (НАСГ) саме в пацієнтів із ЦД 2 типу. Нині 436 млн дорослої світової популяції мають ЦД 2 типу, з них 65% – НАЖХП/МАСХП, і поширеність останнього невпинно зростає. Так, якщо за період із 1990 по 2004 рік НАЖХП/МАСХП при ЦД 2 типу спостерігали в 55,6% пацієнтів, то у 2016-2021 рр. – вже в 68,8% (The Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis Among Patients With Type 2 Diabetes, 2024).
Отже, який патогенетичний зв’язок існує між ожирінням, ІР та НАЖХП/МАСХП? Провідна роль у розвитку НАЖХП/МАСХП належить ІР. Результатом ІР жирової тканини є зменшення інсуліном гормончутливої ліпази, що призводить до посилення ліполізу і вивільнення у кровотік вільних жирних кислот (ВЖК). Концентрація сироваткових ВЖК позитивно корелює з рівнями маркерів запалення та ступенем гепатоцелюлярного ушкодження і є предиктором запущеного фіброзу печінки. Таким чином, процеси можуть розвиватися в такій послідовності: ожиріння–НАЖХП/МАСХП–ЦД 2 типу, де провідним механізмом розвитку НАЖХП/МАСХП і ЦД 2 типу є ІР і підвищене вивільнення ВЖК. Наявність ЦД 2 типу суттєво підвищує ймовірність розвитку стеатогепатиту та прогресуючого фіброзу, а також серцево-судинних захворювань (ССЗ), що є основною причиною смертності людей із НАЖХП/МАСХП (Nogueira J.P. et al., 2024).
Нове керівництво з МАСХП від Європейської асоціації з дослідження печінки: зміни та акценти
У 2024 р. Європейською асоціацією з дослідження печінки (European Association for the Study of the Liver – EASL) було створено нове керівництво з МАСХП, в якому були відображені зміни, що відбулися з 2016 року. Зокрема:
- прийнята нова номенклатура: асоційована з метаболічною дисфункцією стеатотична хвороба печінки (МАСХП);
- нові епідеміологічні дані 2024 р.: поширеність МАСХП у світі становить 30% (в Європі – 25%);
- неінвазивні тести замінили біопсію печінки для (деяких аспектів) стратифікації ризику;
- ліки від ожиріння увійшли у клінічну практику (наприклад, семаглутид, тирзепатид);
- схвалений перший препарат для лікування метаболічно-асоційованого стеатогепатиту (МАСГ) – резметіром (агоніст рецепторів гормонів щитоподібної залози, з високою селективністю до β1-рецепторів, схвалений Управлінням із санітарного контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) в березні 2024 р.).
Відповідно до нової номенклатури МАСХП – це стеатотична хвороба печінки (СХП) за наявності одного або кількох кардіометаболічних факторів ризику і за відсутності надмірного вживання алкоголю.СХП діагностують за допомогою будь-якого методу – від звичайного ультразвукового до морфологічного дослідження, якщо є така необхідність. Щодо кардіометаболічних факторів ризику – це може бути навіть один із таких критеріїв: підвищення індексу маси тіла, рівня глюкози натще, артеріального тиску, дисліпідемія. Спектр МАСХП охоплює: стеатоз, МАСГ, фіброз, цироз, гепатоцелюлярну карциному (ГЦК), асоційовану з МАСГ (рис. 1).
Рис. 1. Спектр МАСХП
Згідно з новими рекомендаціями щодо МАСХП найбільший вплив на природний перебіг захворювання печінки, у тому числі ГЦК, мають такі супутні захворювання і фактори ризику, як ЦД 2 типу та ожиріння (особливо абдомінальне) – метаболічні захворювання з найсильнішим впливом на перебіг МАСХП, у тому числі прогресування фіброзу, цирозу печінки та розвиток ГЦК (сильний консенсус). Щодо факторів ризику – це, як правило, чоловіки старше 50 років, жінки в постменопаузі та особи з кількома кардіометаболічними факторами, що мають підвищений ризик прогресуючого фіброзу, цирозу печінки та його ускладнень (сильний консенсус).
Консенсус EASL 2024 дає відповіді на такі важливі для клініциста запитання, як: чи корисна оцінка метаболічних порушень (чутливість/резистентність до інсуліну) для стратифікації ризику або лікування МАСХП і чи треба проводити діагностику супутніх захворювань (ССЗ, ЦД, дисліпідемії, ожиріння). Положення консенсусу стверджують, що клініцисти мають оцінити супутні захворювання нирок, наявність апное уві сні, синдрому полікістозних яєчників і серцево-судинний ризик у пацієнтів із МАСХП (сильна рекомендація, сильний консенсус). При первинному встановленні діагнозу МАСХП і через регулярні проміжки часу в ході спостереження рекомендовані лабораторні тести та фізикальне обстеження на супутні захворювання (сильна рекомендація, сильний консенсус). Дорослих із МАСХП потрібно заохочувати до скринінгу позапечінкового раку відповідно до чинних рекомендацій, виходячи з того, що вони страждають на ожиріння та діабет 2 типу як фактори ризику позапечінкових злоякісних новоутворень (сильна рекомендація, сильний консенсус). Оцінка ІР (за допомогою, наприклад, НОМА-IR або перорального тесту на толерантність до глюкози) може розглядатися для уточнення метоболічних дисфункцій у дорослих із підозрюваною МАСХП та без встановленого діагнозу ЦД 2 типу (слабка рекомендація).
Щодо скринінгу на стеатоз печінки, у керівництві EASL 2024 зазначено, що випадкове виявлення стеатозу печінки має спонукати до оцінки потенційної етіології СХП, а також до проведення тестів на наявність вираженого фіброзу, оскільки це дає змогу визначити ризик печінкових і/або серцево-судинних наслідків та призначити відповідне лікування (сильна рекомендація, сильний консенсус).
Велику значущість в оцінці ризику прогресуючого фіброзу в осіб із метаболічними факторами ризику або ознаками СХП має неінвазивний тест FIB4. Сьогодні неінвазивні тести замінили біопсію печінки для (деяких аспектів) стратифікації ризику.
Сучасне лікування МАСХП
Згідно з керівництвом EASL 2024 неабияке значення в лікуванні пацієнтів із МАСХП має модифікація способу життя (відповідний алгоритм було наведено в документі). Передусім необхідне зниження маси тіла за рахунок дієтичних інтервенцій, а також звичайна фізична активність. Важливе значення має зниження маси тіла на 5 або 7, а бажано на 10%, що сприяє регресу не лише стеатозу, а й фіброзу.
Алгоритм терапії МАСХП/МАСГ окрім зміни способу життя передбачає лікування супутніх захворювань. Пацієнтам із МАСХП/МАСГ із ЦД 2 типу призначають препарати групи агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (арГПП‑1) – семаглутид, ліраглутид, дулаглутид і препарат із подвійною дією – тирзепатид, який є одночасно і глюкозозалежним інсулінотропним поліпептидом (ГІП), і арГПП‑1; препарати групи інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) – емпагліфлозін, а також метформін і, у разі декомпенсованого цирозу печінки, – інсулін. При дисліпідемії – статини, при ожирінні – арГПП‑1 і тирзепатид і методи баріатричної хірургії.
Метою терапії пацієнтів із НАЖХП/МАСХП є усунення супутніх метаболічних порушень; успішне лікування НАСГ, що має поліпшити клінічний результат, тобто знизити смертність, яка пов’язана з НАЖХП/МАСХП, і розвиток цирозу або ГЦК; гістологічне поліпшення при НАСГ та загальне поліпшення якості життя пацієнтів.
З огляду на складність патофізіології НАЖХП/НАСГ, необхідно розглядати комбіновану терапію, аби досягти кількох цілей і знайти шляхи поліпшення результату фармакологічного втручання. Можна комбінувати препарати з різними механізмами дії, спрямованими на гепатостеатоз, запалення та фіброз. Такі комбінації мають бути безпечними та ефективними за межами печінки, а саме сприяти втраті ваги, захисту серцево-судинної системи, підвищенню чутливості до інсуліну та зниженню рівнів ліпідів (Dufour J.F. et al., 2020).
Дослідження продемонстрували, що при хронічній недостатності печінкового адеметіоніну (S-аденозил-L-метіонін, SAMe) зростає ризик подальшого ушкодження печінки, розвитку спонтанного стеатогепатиту та ГЦК. Порушення трансметилювання внаслідок нестачі SAMe знижує плинність і проникність клітинних мембран, знижує активність Na+/K+-АТФази, зменшує енергетичний потенціал клітини. Як наслідок, порушується захоплення компонентів жовчі з крові, їх внутрішньоклітинний транспорт і виділення в канальці, що призводить до холестазу. Порушення транссульфурації призводить до дефіциту глутатіону – найважливішого клітинного антиоксиданту, що знижує стійкість гепатоцитів до ушкоджувальної дії вільних радикалів, які постійно утворюються внаслідок метаболізму екзогенних та ендогенних речовин. Якщо кількість новоутворених вільних радикалів перевищує нейтралізуючу здатність глутатіону, відбувається значне ушкодження клітин.
Необхідно також звернути увагу, що прогресування НАЖХП/МАСХП у НАСГ найімовірніше відбувається в людей із внутрішньопечінковим холестазом (ВПХ) (Saigal S. et al., 2019; Pennisi G. et al., 2022). Приблизно в 30% випадків у хворих на НАЖХП/МАСХП виявляють супутній ВПХ, асоційований з активнішим перебігом хвороби та можливим погіршенням прогнозу в цих пацієнтів (Lopes R.d.P., 2013). Отже, холестаз і НАЖХП/МАСХП мають спільні ключові патофізіологічні механізми (Trauner М. et al., 2021). При всіх формах НАЖХП/МАСХП, які супроводжуються холестазом, спостерігають більш виражене запалення, некроз і апоптоз гепатоцитів, фіброз, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, що зумовлює прогресувальний перебіг захворювання і підтверджує необхідність медикаментозної корекції холестазу, починаючи з найбільш ранньої форми НАЖХП/МАСХП – стеатозу (Shikh S. et al., 2023).
Таким чином, захворювання печінки характеризуються зниженням умісту ендогенного SAMe, це спричиняє дефіцит глутатіону та фосфатидилхоліну, що посилює ураження печінки та запалення, внаслідок чого відбувається вивільнення прозапальних цитокінів, вплив на нейротрансмісію і розвиток гепатогенної втоми як одного із симптомів внутрішньопечінкового холестазу (ВПХ). Дія SAMe при терапевтичному призначенні націлена не тільки на печінкову функцію (зниження рівнів печінкових ферментів, пов’язаних з ураженням печінки: лужної фосфатази – протягом тижня, АЛТ і АСТ – протягом 2 тиж), але й на мозок (поліпшення настрою, зниження гепатогенної втоми при ВПХ вже протягом 2 тиж; Bhatia Р. et al., 2015; Swain M.G. et al., 2019). Оригінальним препаратом SAMe представленим на фармацевтичному ринку України є Гептрал® від компанії Abbott.
Прийом SAMe (Гептрал®) здатен знизити тягар хвороби у пацієнтів із НАЖХП/МАСХП та ВПХ, суттєво поліпшуючи лабораторні показники та зменшуючи ознаки ВПХ, що підтверджує низка досліджень. Так, у рамках проспективного обсерваційного дослідження в 23 центрах Індії за участю 244 пацієнтів (віком 18-65 років) із ВПХ, асоційованим із хронічною НАЖХП (30,7% – із цирозом печінки), оцінювали ефективність SAMe в дозі 800-1200 мг/добу. У результаті застосування SAMe через 6 тиж було продемонстровано значне зниження рівнів печінкових ферментів у порівнянні з вихідними (р<0,05); зменшились ознаки і симптоми холестазу (втомлюваність – з 75,8 до 32,5%, свербіж – із 38,9 до 17,3%, жовтяниця – з 47,9 до 20,8%). Істотно зменшився тягар хвороби.В іншому випробуванні було продемонстровано, що пероральне застосування SAMe (препарат Гептрал®) в рамках обсерваційного дослідження за участю 31 пацієнта з НАЖХП, які приймали препарат у дозі 500 мг двічі на добу, та 31 пацієнта контрольної групи значно знижувало рівні печінкових ферментів, ліпідів крові та зменшувало вираженість клінічних симптомів у пацієнтів із НАЖХП порівняно з групою контролю. Лікування було ефективним або напрочуд ефективним у 90% пацієнтів, які отримували SAMe, порівняно з 32,3% пацієнтів групи контролю (р<0,05).
Призначення SAMe виявляє позитивний вплив на ліпідні показники у хворих на НАЖХП. SAMe можна призначати як без статинів, так і разом із ними. В обсерваційному дослідженні з оцінки ефективності SAMe в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 8 тиж у пацієнтів із НАЖХП без призначення статинів спостерігали позитивну динаміку показників ліпідограми: зниження рівня холестерину з 7,3 до 6,05 ммоль/л і тригліцеридів з 3,31 до 2,7 ммоль/л (р<0,5).
В іншому відкритому непорівняльному дослідженні призначення SAMe в дозі 800 мг/добу разом зі статинами – симвастатином у дозі 20 мг/добу – протягом 6 міс у пацієнтів із НАЖХП і метаболічним синдромом продемонструвало зниження рівня холестерину з 6,0 до 4,4 ммоль/л, тригліцеридів із 2,98 до 1,8 ммоль/л (р<0,5).
Нині зручним і ефективним є пероральний режим застосування оригінального препарату адеметіоніну (SAMe) у форматі двокрокової терапії, коли Гептрал® застосовують спочатку в дозі 500 мг 3 рази на добу протягом 14 днів, а потім – у режимі підтримувальної терапії по 500 мг 2 рази на добу впродовж 2 міс і більше.
Як відомо, лікарі часто називають печінку другим серцем, тому ранній початок терапії патології цього життєво важливого органа є критично важливим, адже невчасне лікування в подальшому не може бути компенсовано.
Підготувала Анна Артюх
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.
