15 січня, 2025
Субклінічний гіпотиреоз: приховані проблеми
На початку жовтня 2024 року в Києві відбувся Міжнародний конгрес «Четверті наукові читання пам’яті професора Анатолія Станіславовича Свінціцького» на тему: «Внутрішня медицина: наука та практика». Захід було присвячено вшануванню пам’яті видатного науковця, лікаря, освітянина, громадського діяча, члена Польської академії медицини і Всесвітньої академії медицини імені Альберта Швейцера, багаторічного керівника кафедри внутрішньої медицини Національного медичного університету (НМУ) імені О.О. Богомольця, професора Анатолія Станіславовича Свінціцького. Організаторами заходу виступив НМУ імені О.О. Богомольця спільно з Академією внутрішньої медицини та Польським медичним товариством в Україні імені А.С. Свінціцького. Упродовж трьох днів відбулося 15 секційних засідань і 2 майстер-класи, було заслухано 80 доповідей, загалом у роботі заходу взяли участь 8 тис лікарів з усієї України. Учасники конгресу обговорювали передові технології діагностики, лікування та профілактики захворювань внутрішніх органів. У рамках секційного засідання «Ключові питання діагностики та лікування ендокринної патології» віце-президент Асоціації ендокринологів України, член Американської асоціації ендокринних хірургів, професор НМУ імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук Андрій Миколайович Кваченюк представив авдиторії свою доповідь із проблеми субклінічного гіпотиреозу (СКГ).
У структурі всієї ендокринної патології серед дорослих в Україні захворювання на дифузний нетоксичний зоб спостерігається в середньому в кожного 3-го пацієнта (рис. 1). При цьому явний гіпотиреоз – це зазвичай не більше 2%, а частота СКГ в десятки разів вища. Особливістю СКГ є стерта, неспецифічна клінічна симптоматика у вигляді слабкості, підвищеної втомлюваності, зниження настрою тощо.
Рис. 1. Структура ендокринологічної патології в дорослих
Проаналізувавши великий пул статей стосовно СКГ, можна сказати, що головні проблеми, з якими стикаються спеціалісти, – це вплив СКГ на кардіоваскулярні захворювання. Тобто – чи потрібно лікувати СКГ? Перш ніж відповісти на це запитання, необхідно згадати багаторічну історію відкриттів, пов’язаних із лікуванням цієї патології. Так, важливою подією стало виділення кристалів чистого тироксину з екстракту щитоподібної залози (ЩЗ). Це відкриття було зроблено в 1915 р. Едвардом Кендаллом. Наступний крок на шляху до правильного лікування було описано в публікації 1934 р. (Evelin M. Anderson, J.B. Collip, J Physiol., 1934), де йшлося про те, що саме тиреотропний гормон (ТТГ), який виділяється передньою часткою гіпофіза, і є ключовим маркером у діагностиці і лікуванні гіпотиреозу. Власне термін «субклінічний гіпотиреоз» був введений 1973 р. (Evered D.C. et al., British Medical Journal, 1973), автори класифікували гіпотиреоз на субклінічний, м’який і маніфестний.
Чи лікувати СКГ?
При підвищенні рівня ТТГ можна спостерігати різке почастішання серцево-судинних захворювань (ССЗ) (рис. 2). Воно менше в порівнянні з впливом таких «традиційних» чинників, як куріння, артеріальна гіпертензія, діабет і ожиріння, але якщо хворий на СКГ має декілька з них, то ризики кумулюються і симультанно погіршують перебіг, наприклад, метаболічного синдрому в цього пацієнта, а це означає, що лікування є обов’язковим.
Рис. 2. Вплив ТТГ на ризик розвитку ССЗ у пацієнтів, які отримують левотироксин (Flinn R.W. et el., J Clin Endocrinol Metab., 2010 Jan; 95 (1):186-93)
Свого часу в дослідженні P.W. Rasaria (2008) було продемонстровано, що в 60% пацієнтів із СКГ через 5 років спостереження фіксували еутиреоз, але щороку у від 1 до 5% пацієнтів із СКГ розвивається маніфестний гіпотиреоз – стан, коли вже потрібна активна замісна терапія левотироксином. Отже, аби визначитися – лікувати СКГ чи ні, завжди необхідно зважувати всі «за» і «проти» в кожному конкретному випадку, щоб і не нашкодити пацієнтові, і водночас – своєчасно запобігти можливим ускладненням.
Прийняти непросте рішення щодо лікування можуть допомогти міжнародні протоколи з лікування СКГ. Зокрема, Європейська тиреоїдна асоціація в 2013 р. опублікувала «Рекомендації з лікування субклінічного гіпотиреозу» (2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism Simon H.S. Pearce et al., Eur Thyroid J 2013), які наші фахівці також можуть використовувати у своїй повсякденній практиці. Необхідно пам’ятати, що є певні групи пацієнтів, яких не можна вважати такими із СКГ, а саме:
- вагітні та жінки, які планують вагітність;
- пацієнти зі значним підвищенням рівня ТТГ (>10-20 мОд/л);
- пацієнти з тяжкими неспецифічними соматичними чи психічними симптомами, без певного діагнозу;
- діти і підлітки;
- пацієнти, які вже приймають левотироксин із приводу гіпотиреозу.
Пероральний левотироксин є лікуванням вибору для замісної терапії при СКГ. Відповідно до згаданих рекомендацій, якщо пацієнт молодший за 70 років, має рівні ТТГ <10 мОд/л і симптоми гіпотиреозу, призначають пробну замісну терапію левотироксином, яку продовжують за наявності позитивної динаміки. За умови таких самих показників віку і рівня ТТГ і відсутності симптомів гіпотиреозу – обирають спостереження за пацієнтом і повторюють аналіз на ТТГ через 6 місяців. Якщо в пацієнта молодшого за 70 років рівень ТТГ ≥10 мОд/л, лікування левотироксином є обов’язковим (рис. 3).
Рис. 3. Алгоритм ведення (невагітних дорослих) пацієнтів зі стійким СКГ1 (2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism, Simon H.S. Pearce et al., Eur Thyroid J 2013)
Примітки. 1 – стійкий СКГ – ↑ТТГ+ вільний Т4 (вТ4) – визначені двічі з інтервалом не менш ніж 3 міс, при повторному дослідженні до обстеження треба включити визначення антитіл до тиреопероксидази (АТПО); 2 – залежно від обставин лікування може бути розглянуто в пацієнтів із зобом, дисліпідемією, цукровим діабетом, які планують найближчим часом вагітність.
Необхідно підкреслити, що при СКГ немає необхідності рутинно призначати замісну терапію всім пацієнтам. Адже вона в більшості випадків значно не поліпшує якість життя у кожного 5-го пацієнта (10-20%) і може не призводити до повного зникнення симптомів, у тому числі з проявами депресивних розладів. До того ж треба зазначити, що регулярний контроль лабораторних параметрів і щоденний прийом ліків може бути обтяжливим для більшості хворих.
Фахівцю, який призначає лікування при СКГ, треба завжди пам’ятати, що лікування не має бути тяжчим за саму хворобу. Яскравим прикладом такої надмірної терапії було хірургічне видалення гіпофіза при офтальмопатії Грейвса у 70-х роках минулого століття, яке не тільки не приводило до зникнення очних симптомів, але й додавало інших проблем для пацієнта через проведене оперативне втручання. Важливо пам’ятати, що левотироксин – препарат із вузьким терапевтичним діапазоном, це означає, що невеликі відхилення вмісту діючої речовини можуть вплинути на ефективність лікування (Shah R.B. et. аl., 2010), тому необхідно приділяти пильну увагу навіть невеликій динаміці показників у бік зниження чи підвищення рівнів ТТГ, оскільки це може критично впливати на кількість серцево-судинних факторів ризику і серцево-судинних подій, погіршувати метаболічні параметри і наслідки вагітності, а також впливати на мінеральну щільність кісткової тканини і підвищувати ризики переломів. Так, наприклад, рівень ТТГ від 2,5 до 5,0 мОд/л у жінок із негативними тиреоїдними антитілами був пов’язаний зі значним збільшенням частоти спонтанної втрати вагітності порівняно з жінками з негативними антитілами і рівнем ТТГ <2,5 мОд/л у першому триместрі вагітності (Taylor P.N. et al., 2013).
Через вузьке співвідношення токсичність / терапевтичний ефект поділ таблеток левотироксину, який часто використовується на практиці для зручнішого титрування мінімально ефективної дози препарату, а іноді навіть для зменшення вартості, може бути пов’язаний зі значними клінічними наслідками надмірного або недостатнього лікування.
Левотироксин також має складний профіль стабільності й чутливий до світла, температури, вологи, рН та окислення. Розділення таблетки може посилити проблему збереження стабільності і, таким чином, зрештою вплинути на однорідність дози (Shah R.B. et al., 2010).
При лікуванні левотироксином украй важливо усвідомлювати, що на ефективність препарату впливають умови його зберігання, і це є надзвичайно актуальним для нашої країни, коли українські пацієнти багато разів змінюють як місця проживання, так і кліматичні умови. Тироксин стійкій у сухому повітрі, але світло, тепло і вологість здатні негативно вплинути на його стабільність (Mohamed І. et al., 2016). Рефрактерний гіпотиреоз, пов’язаний із неправильним зберіганням таблеток левотироксину, дійсно існує і може бути нерозпізнаним (Benvenga S. et al., 2017).
Для кращого зберігання не менш важливим є пакування таблеток левотироксину, яке значно впливає на стабільність діючої речовини. Належне пакування є важливим для збереження фізичних і хімічних властивостей ліків, що забезпечує захист від зовнішніх факторів, наприклад вологості, світла і кисню, які можуть змінити характеристики та ефективність препарату. Отже, упаковка ліків має підтримувати їх ефективне використання в повсякденному житті пацієнта (Chun J. et al., 2022; Healthcare Comliance Packaging Council, 2022). Одним із найкращих матеріалів для пакування таблеток вважається алюміній, який призначений для застосування в разі потреби в повному захисті від вологи, світла або газу.
Перевагами фольгованого блістеру «алюміній/алюміній (Robertson G., 2006; Allinson J.G. et al., 2001; Guidelines on Packaging for Pharmaceutical Products.WHO, 2002) вважаються:
- механічна міцність;
- низька токсичність;
- відмінні бар’єрні властивості щодо газів, вологи і світла;
- здатність витримувати екстремальні температури.
За результатами дослідження J.G. Allinson та співавт. (2021) фольгований блістер переважав за стабільністю блістери, вироблені з інших матеріалів.
Одним із препаратів левотироксину, який має багаторічну історію застосування, є препарат L-Тироксин від європейської фармацевтичної компанії «Берлін-Хемі/А.Менаріні». Українські лікарі мають більш ніж 30-річний досвід лікування L-Тироксином Берлін-Хемі. Потрібно зазначити, що це перший безлактозний препарат левотироксину в Україні; він також не містить манітол та інші допоміжні речовини, які можуть впливати на функцію шлунково-кишкового тракту. Таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі випускають у фольгованому блістері «алюміній/алюміній», завдяки чому поліпшується стабільність і зменшується втрата діючої речовини при недотриманні умов зберігання. Спеціальна технологія виробництва таблеток L-Тироксину Берлін-Хемі дає можливість зберегти точність при розділенні таблетки навпіл, що має особливе значення при лікуванні СКГ, передусім для пацієнтів похилого віку, аби не допустити в них ускладнень із боку серцево-судинної системи. Завдяки особливій формі таблетки (snap-tap tablet, тобто таблетка, що ділиться натисканням) її можна розділити швидко і легко таким чином: таблетку покласти на тверду поверхню насічкою для поділу догори і надавити на неї пальцем зверху в перпендикулярному напрямку. Варто зазначити, що серед препаратів, що містять левотироксин, зареєстрованих в України, лише таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі можна за потреби розділити на рівні дози. Використовуючи поділ таблеток L-Тироксину Берлін-Хемі за наявності широкого діапазону дозувань – 50; 75; 100; 125; 150 мкг, можна підібрати будь-яку необхідну пацієнтові дозу, починаючи з 25 мкг, із кроком 12,5 мкг.
Висновки
Субклінічний гіпотиреоз є доволі поширеною і недодіагностованою патологією через неспецифічні симптоми або взагалі їх відсутність.
Лікування СКГ має бути диференційованим, необхідно зважувати всі «за» і «проти» для прийняття рішення в кожному конкретному клінічному випадку, як це передбачено алгоритмами міжнародних протоколів, зокрема Рекомендаціями Європейської тиреоїдної асоціації.
Пацієнту необхідно пояснювати, що замісна терапія СКГ, якщо вона показана, не завжди й не одразу забезпечує повне зникнення симптомів, але вона потрібна. Замісну терапію СКГ здійснюють за допомогою левотироксину – це добре вивчений препарат із фундаментальною доказовою базою і, що є важливим для клініциста, вузьким терапевтичним діапазоном і складним профілем стабільності.
Левотироксин від компанії «Берлін-Хемі/А.Менаріні» має тривалий успішний досвід застосування в Україні; широкий діапазон доз таблетованої форми препарату – 50; 75; 100; 125; 150 мкг – сприяє ефективному підбору мінімальної ефективної дози. До того ж особлива форма таблеток L-Тироксину Берлін-Хемі, яка легко ділиться і зберігає після цього рівномірне точне дозування, забезпечує кращий підбір дози і більшу ефективність препарату, що має неабияке значення в лікуванні СКГ.
Виробники L-Тироксину Берлін-Хемі також попіклувалися про підтримання стабільності діючої речовини препарату, на яку негативно впливають такі фактори, як температура довкілля, вологість, світло тощо. Тому таблетки L-Тироксину Берлін-Хемі випускають у фольгованому блістері, що забезпечує стабільність препарату і запобігає втратам діючої речовини за умови недотримання умов зберігання.
Таким чином, запорукою успішного лікування СКГ є вміння вчасно діагностувати цю патологію і мати в арсеналі сучасні ефективні терапевтичні інструменти – препарат європейського виробництва, який відповідає всім вимогам і стандартам як щодо ефективності, дозування, так і щодо зберігання.
Підготувала Анна Артюх
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (68) 2024 р.
