12 травня, 2025
Практичні аспекти впливу зовнішніх і внутрішніх факторів на фармакокінетику левотироксину. Оновлені регуляторні вимоги щодо його виробництва
Пероральне застосування левотироксину (ЛТ), спрямоване на підтримання рівня тиреотропного гормону (ТТГ) у межах попередньо заданого референтного діапазону, є основним методом лікування гіпотиреозу [1-3]. У цій статті узагальнено основні аспекти застосування, всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації ЛТ. Крім того, розглянуто значення фармакологічних та інших факторів, здатних змінити терапевтичний вплив ЛТ, а також нові регуляторні вимоги щодо виробництва його таблетованих форм.
Всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ЛТ
Поглинання та розподіл
Загалом, всмоктування ЛТ приблизно на 70-80% від пероральної дози відбувається у кишечнику [4], у ньому може брати участь транспортний білок OATP2B1 (Organic Acid Transporting Polypeptide 2B1) [5]. В одному з досліджень не було виявлено достовірної різниці у всмоктуванні ЛТ в осіб із гіпотиреозом і без нього, хоча інше дослідження виявило його вищу біодоступність в пацієнтів із гіпо- або гіпертиреозом порівняно з особами з нормальною функцією щитоподібної залози (ЩЗ) [6]. За допомогою введення ЛТ, міченого радіоактивним ізотопом, встановлено, що приблизно половина пероральної дози гормону всмоктується в порожній і клубовій кишках [7]. Помірне зниження його абсорбції спостерігали в осіб літнього віку (>70 років) порівняно з молодшою популяцією [8]. У рутинній клінічній практиці вплив віку на абсорбцію ЛТ враховують шляхом корекції дози препарату для літніх пацієнтів відповідно до вікових референтних значень [9]. На відміну від тироксину (Т4) трийодтиронін (T3) після перорального прийому всмоктується з кишечнику практично повністю [10].
Максимальна концентрація ЛТ у плазмі крові (Tmax) у пацієнтів із первинним гіпотиреозом досягається через 3 год, в осіб з еутиреозом – через 2 год [12]. Вживання їжі знижує біодоступність препарату, тому на маркуванні вказано, що приймати його рекомендовано натщесерце, наприклад за 30 хв до сніданку або через 3 год після вечері [12, 13]. ЛТ має сильний ступінь зв’язування з білками плазми (>99,9%), а об’єм його розподілу приблизно відповідає загальному позаклітинному простору організму (приблизно 11-15 л) [14, 15].
Метаболізм і виведення
Основний шлях метаболізму ЛТ (цей шлях максимально відповідає фізіологічній дії препарату) полягає у перетворенні на T3, а також у деактивації під впливом трьох периферичних дейодиназ (D) [16, 17]. Дейодинази D1 і D2 каталізують перетворення T4 на T3, підвищуючи доступність активного гормону Т3 для локальних тканин. Відповідно, ЛТ можна розглядати як проліки для доставки T3 у периферичні тканини. D2 відіграє важливішу роль, ніж D1, в утворенні T3, тоді як D1 відповідає за виведення неактивного метаболіту тиреоїдного гормону – зворотного T3 (rT3) із системи шляхом перетворення на неактивний дейодований метаболіт. Основною функцією дейодинази D3 є розщеплення гормонів ЩЗ. Поліморфізм дейодиназ може призводити до порушень перетворення ЛТ на T3 і пояснює недостатню ефективність екзогенного ЛТ в деяких пацієнтів із гіпотиреозом [18].
Існує кілька метаболітів тиреоїдних гормонів, деякі з них можуть мати цікаві біологічні властивості, що є предметом поточних досліджень [19-21]. Біотрансформація ЛТ відбувається шляхом декарбоксилювання та окисного дезамінування, які призводять, зокрема, до утворення 3-йодтироацетатної кислоти. Біологічна активність метаболітів препарату ще не встановлена, однак 3-йодтироацетатна кислота, наприклад, продемонструвала на тваринних моделях антидепресантний ефект, а також здатність зумовлювати свербіж і дискомфорт [21].
Період напіввиведення ЛТ в пацієнтів із гіпотиреозом після перорального застосування в середньому становить 7,5 доби, що підтверджує доцільність його прийому 1 раз на добу [14]. Повідомлялося про дещо коротший період напіввиведення в осіб з еутиреозом (у середньому 6,2 доби) [14]. Цікаво, що період напіввиведення T3 значно коротший (1-1,4 доби) [14], що може ускладнювати розробку комбінованих препаратів ЛТ–T3 у майбутньому [22].
Фактори, які можуть впливати на терапевтичну дію ЛТ після перорального прийому
Час прийому
Прийом препарату перед сном (наприклад, через 3 год після вечері) замість ранкового прийому незначно, але достовірно підвищує рівень ЛТ та знижує рівень ТТГ у крові [23]. Тому було запропоновано змінити стандартний час прийому ЛТ з ранкового на вечірній, тим більше, що низка вторинних показників (рівні креатиніну, ліпідів, індекс маси тіла, частота серцевих скорочень, якість життя) не змінювалися за різних режимів прийому препарату. Однак загальноприйнята рекомендація залишається незмінною: приймати ЛТ уранці, щонайменше за 30 хв до вживання чаю, кави чи сніданку.
Порушення всмоктування та неналежне дотримання режиму терапії ЛТ
Численні фактори можуть перешкоджати всмоктуванню ЛТ у кров [24-29]:
- супутні кишкові розлади (наприклад, целіакія, резекція кишечнику або деякі види баріатричних операцій в анамнезі);
- одночасний прийом певних добавок, які містять іони металів (наприклад, антациди, кальцій, залізо), ліків (наприклад, проносні засоби, севеламер, інгібітори протонної помпи) або вживання соєвого білка.
Розчинність ЛТ збільшується зі зниженням pH [30]. Інгібітори протонної помпи підвищують pH шлунка, що може зменшувати біодоступність ЛТ приблизно на 40% [29]. Навпаки, одночасний прийом аскорбінової кислоти (вітаміну C) знижує pH шлунка і підвищує всмоктування препарату [29, 30].
Порушення всмоктування призводить до нижчої, ніж очікується, концентрації ЛТ у крові та вищих за очікувані рівнів ТТГ, іноді навіть на тлі високих доз екзогенного левотироксину. У пацієнтів із підтвердженим порушенням всмоктування можна розглянути прийом альтернативних лікарських форм препарату [27, 31]. Якщо є підозра на недостатню прихильність до терапії ЛТ [32], можна застосувати тест на його всмоктування: визначення рівнів тиреоїдних гормонів після контрольованого прийому ЛТ. Тест дає можливість відрізнити низьку прихильність до лікування від реального порушення всмоктування ЛТ [33]. Для пацієнтів із тяжкою мальабсорбцією було запропоновано внутрішньом’язове введення ЛТ, проте цей підхід поки що залишається на рівні досліджень [34].
Фактори, що можуть впливати на результати визначення рівня ТТГ
Деякі фактори впливають на результати визначення рівня ТТГ і, відповідно, мають клінічне значення для призначення ЛТ. Основні з них наведено в таблиці.
|
Таблиця. Фактори, які впливають на рівень ТТГ |
|
|
Вагітність |
Потреба в тиреоїдних гормонах під час вагітності значно зростає, що призводить до зниження рівня ТТГ. Чинні настанови рекомендують використовувати для оцінки функції ЩЗ у вагітних референтні значення, передбачені для кожного триместру [35] |
|
Лікарські засоби |
Оскільки рівень ТТГ використовують для підбору дози ЛТ, препарати, які впливають на рівень TТГ, також впливатимуть і на потребу в ЛТ. Деякі ліки можуть знижувати рівень ТТГ (наприклад, антагоністи дофаміну, глюкокортикоїди, алемтузумаб, інгібітори протонної помпи, інтерферональфа, метформін), тоді як інші (літій, аміодарон) можуть як підвищувати, так і знижувати рівень ТТГ [27, 3640] |
|
Біоритми |
Секреція ТТГ змінюється протягом доби, причому найнижче значення реєструють приблизно в середині дня [41]. Також у дослідженні великої бази даних спостерігали сезонне зниження рівня TТГ влітку [42], хоча клінічне значення цього явища залишається незрозумілим [43] |
|
Демографічні чинники |
Рівень ТТГ зростає з віком і є вищим у жінок порівняно з чоловіками [43, 44]. Також на рівні тиреоїдних гормонів впливає етнічна належність, |
|
Куріння |
Курці можуть мати нижчі рівні TТГ проти тих, хто не палить [45] |
|
Ожиріння |
Ожиріння часто розглядають як наслідок (або симптом) гіпотиреозу [1]. Однак рівень TТГ корелює з індексом маси тіла, що може пояснюватися підвищеним вивільненням лептину в осіб із зайвою вагою, що стимулює секрецію TТГ [46, 47]. Таким чином, взаємозв’язок між ожирінням, рівнем TТГ і потребою в ЛТ є складним |
|
Вплив на результати визначення рівня ТТГ |
Різні комерційно доступні тести для визначення рівня ТТГ можуть мати різну здатність розпізнавати «макроТТГ», тобто ТТГ, Також деякі речовини у крові пацієнта можуть безпосередньо впливати на точність визначення рівня TТГ, наприклад [49]: • аутоантитіла до ЛТ; • ревматоїдні фактори (IgMантитіла до людського IgG); • гетерофільні антитіла (особливо людські антимишачі IgGантитіла [HAMA]) |
Таблетована форма в умовах мінливого регуляторного середовища
Виробництво фармацевтичних препаратів підлягає регуляторному контролю, що гарантує високу якість і стабільність послідовних партій продукції. Зокрема, нові форми доступних сьогодні препаратів ЛТ мають бути біоеквівалентними наявним формам [50]. Навіть незначна зміна рівня Т4 у крові може призвести до значно більшого відносного коливання рівня секреції ТТГ [28]. Відповідно, в Європі ЛТ вважають препаратом із «вузьким терапевтичним індексом» (подібні терміни застосовують і в інших країнах). Згідно зі стандартними критеріями біоеквівалентності для рівнозначної пероральної дози двох фармацевтичних препаратів, 90%-й довірчий інтервал (90% ДI) для середнього геометричного співвідношення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) має перебувати в межах 80-125% [51, 52]. Однак для більшості препаратів із вузьким терапевтичним індексом, у тому числі ЛТ, чинні нормативні вимоги є суворішими: щоб препарати вважалися біоеквівалентними, 90% ДI для середнього геометричного співвідношення AUC і Cmax має бути в межах 90-111%, [51, 52]. Оновлені регуляторні вимоги в деяких країнах також зобов’язують, щоб фактичний уміст ЛТ в таблетках упродовж усього терміну зберігання залишався в межах від 90% або 95% (залежно від країни) до 105% від зазначеної на упаковці кількості [53-55].
Оновлений склад L-Тироксину Берлін-Хемі та його переваги
Відомо, що діюча речовина ЛТ, а також його енантіомери в чистому вигляді не є достатньо стабільними для тривалого зберігання їх у складі пероральних лікарських засобів, тому необхідно створити галенові препарати, які забезпечують адекватну стабільність активного інгредієнта і всього препарату в якомога більшій кількості кліматичних зон.
Однак проблема стабільності пероральних тиреоїдних терапевтичних засобів досі не вирішена задовільно. Таким чином, існує постійна потреба у стабільних пероральних композиціях, що містять активний інгредієнт ЛТ, для лікування захворювань ЩЗ.
Одним із препаратів ЛТ, який має багаторічну історію застосування як на українському, так і на міжнародному ринку, є препарат L-Тироксин Берлін-Хемі виробництва європейської фармацевтичної компанії «Берлін-Хемі АГ», яка завжди прагне надавати пацієнтам ефективні та надійні лікарські засоби. Ось чому нещодавно, з урахуванням сучасних наукових досягнень і потреб клінічної практики, та згідно з новими регуляторними вимогами, рецептуру препарату L-Тироксин Берлін-Хемі було оновлено.
! Зміни у складі допоміжних речовин препарату L-Тироксин Берлін-Хемі були спрямовані на підвищення стабільності ЛТ натрію протягом усього терміну придатності лікарського засобу.
Ключові поліпшення в рецептурі препарату такі:
- використання сірковмісного органічного антиоксиданту цистеїну гідрохлориду, який зменшує ризик деградації ЛТ;
- додавання магнію оксиду легкого, який стабілізує pH середовища, що сприяє збереженню активності ЛТ;
- оптимізація складу розпушувачів, зокрема заміна натрію крохмальгліколяту на кукурудзяний та прежелатинізований крохмаль, що сприяє рівномірному розчиненню препарату та поліпшує його біодоступність;
- додавання тальку як допоміжного засобу для обробки таблеток, аби підвищити їх стійкість до механічних впливів.
! Новий склад препарату L-Тироксин Берлін-Хемі не містить жодних допоміжних речовин, які потребують спеціального маркування (лактози, натрію, манітолу й інших), а також компонентів тваринного походження.
Отже, було створено пероральну лікарську форму, що містить ЛТ натрію, яка відповідає вимогам стабільності готових лікарських засобів у кліматичній зоні II (25°C, 60% відносної вологості) та кліматичній зоні IVB (30°C, 75% відносної вологості). Стійкість при зберіганні порівняно зі звичайними препаратами була значно поліпшена. Описані зміни підтверджені Європейським патентом (EP3576795A1), що захищає унікальну рецептуру препарату L-Тироксин Берлін-Хемі на європейському ринку.
Висновки
Фармакокінетика, а отже, і терапевтична ефективність препаратів ЛТ, залежить від низки внутрішніх і зовнішніх факторів. Саме тому для оптимального менеджменту гіпотиреозу треба як враховувати особливості пацієнта (вік, вагітність, супутню патологію та прийом ліків/біодобавок), так і обирати препарат замісної терапії, що відповідає вимогам біоеквівалентності та стабільності, визначених сучасними регуляторними вимогами. Оновлена формула L-Тироксину Берлін-Хемі не лише відповідає новим європейським стандартам, а й надає йому конкурентні переваги серед інших препаратів ЛТ завдяки забезпеченню ще більшої стабільності діючої речовини протягом усього терміну придатності. Це дає можливість прогнозувати очікуваний ефект від лікування, поліпшуючи якість життя і прогноз пацієнтів із гіпотиреозом.
За матеріалами https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585644/
Підготувала Ганна Кирпач
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 1 (69) 2025 р.
