4 січня, 2021

Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки

Автори:

І. І. Князькова, д.м.н., професор, завідувачка кафедри клінічної фармакології та внутрішньої медицини Харківського національного медичного університету

Виразкова хвороба (ВХ) – хронічне рецидивне захворювання, що протікає з чергуванням періодів загострення та ремісії, основною морфологічною ознакою котрого є утворення дефекту (виразки) в стінці шлунка та/або дванадцятипалої кишки (ДПК).

Продовження. Початок у № 19.

Лікування

Дієтичні рекомендації:

дотримання режиму харчування: часті прийоми їжі (5-6 р/добу), дробове харчування;
повноцінне харчування з виключенням продуктів, які мають високу кислотність і підвищують секрецію шлункового соку (вживання алкоголю);
варто віддавати перевагу продуктам, які характеризуються здатністю зв’язувати та нейтралізувати соляну кислоту.

Хворим на тлі загострення захворювання необхідно забезпечити охоронний режим з обмеженням фізичних і психоемоційних навантажень, відмовитися від куріння, змінити спосіб життя відповідно до наявних факторів ризику та супутніх захворювань, припинити прийом (на час лікування загострення ВХ) ульцерогенних препаратів, включаючи кишковорозчинні форми.

Виразкова хвороба, асоційована з H. pylori

Антисекреторна терапія. Метааналіз, проведений W. Burget і співавт., дав змогу встановити, що рубцювання виразок шлунка та ДПК відбувається майже в усіх випадках, якщо рН внутрішньошлункового вмісту був вищим за 3,0 протягом ≈18 год/добу («правило Бурже»).

Пацієнтам із ВХ із метою досягнення загоєння виразок рекомендується проведення антисекреторної терапії інгібіторами протонної помпи (ІПП). Цей клас препаратів є невід’ємним компонентом усіх схем ерадикаційної терапії, оскільки багато в чому від адекватної кислотосупресії залежить ефективність ерадикації H. pylori.

Відомо, що H. pylori зазвичай перебуває в нереплікативному стані, коли рівень рН у шлунку є низьким. Із підвищенням рівня рН у шлунку бактерія переходить в активну (реплікативну) форму та стає чутливою для амоксициліну та кларитроміцину.

Встановлено, що в разі вищих значень рН знижуються мінімальні інгібувальні концентрації амоксициліну, кларитроміцину й метронідазолу, збільшуючи чутливість H. pylori до цих антибактеріальних препаратів. Окрім того, було показано, що при рівні внутрішньошлункового рН >6 од. збільшується стійкість антибактеріальних засобів (зокрема, амоксициліну, кларитроміцину), що підвищує ймовірність успішної ерадикації.

Відповідно до протоколу лікування ВХ ІПП застосовуються в стандартній дозі: омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, рабепразол – 20 мг, езомепразол – 20 мг. Також можливе збільшення дози препарату вдвічі на період проведення ерадикації H. pylori.

Швидкість метаболізму, а отже, й ефективність ІПП насамперед детермінована поліморфізмом гена, що кодує ізофорермент CYP2С19. Залежно від типів мутацій CYP2С19 популяцію можна розподілити на 4 фенотипічні групи: швидкі, проміжні, повільні, ультрашвидкі метаболізатори. Пацієнти з фенотипом швидких і ультрашвидких метаболізаторів здійснюють прискорений метаболізм ІПП, тож антисекреторний ефект від прийому ІПП у них має меншу вираженість, аніж у пацієнтів із фенотипами проміжних і повільних метаболізаторів. Установлено, що в країнах Європи та Північної Америки відзначається високий рівень поширеності фенотипу швидких метаболізаторів. Окрім того, при застосуванні ІПП, що метаболізуються системою цитохрому Р450, можуть гостро поставати питання конкурентної лікарської взаємодії з препаратами, метаболізм яких також здійснюється за допомогою зазначеної системи.

Кліренс рабепразолу й езомепразолу значною мірою здійснюється неферментативно та мало залежить від функціонування системи Р450 (CYP) 2C19, що робить актуальним використання цих ІПП у схемах ерадикації H. pylori й детермінує передбачуваність їхнього ефекту, а також безпеку для пацієнтів, які приймають декілька препаратів одночасно.

Тривалість антисекреторного лікування виразки шлунка в більшості країн Європи та в Японії становить до 8 тиж, виразки ДПК – 4 тиж у Європі та 6 тиж у Японії. Видається доцільним використовувати тривалість курсу застосування ІПП 4-6 тиж у разі дуоденальної виразки чи 8-10 тиж – у разі шлункової (або лікування потрібно продовжувати до загоєння виразки).

За неефективності ІПП або за наявності протипоказань до їх застосування пацієнтам із загостренням ВХ із метою досягнення загоєння виразок рекомендується призначення протягом 4-6 тиж блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів. Установлено, що блокатори Н₂-гістамінових рецепторів не здійснюють повного контролю над блокуванням вироблення соляної кислоти, оскільки впливають тільки на частину механізму, котрий бере участь у її продукції. Вони знижують секрецію, зумовлену гістаміном, але не впливають на такі стимулятори секреції, як гастрин й ацетилхолін. Ці препарати підтримують показники внутрішньошлункового рН >3 протягом доби 8-10 год. Саме тому Н₂-блокатори застосовуються рідко, здебільшого за неможливості застосування ІПП або в комбінації з ними для посилення антисекреторної дії.

При виявленні H. pylori обов’язковим є проведення ерадикаційної терапії.

Відповідно до положень V Маастрихтського та Кіотського консенсусів, ерадикація H.pylori є обов’язковою за наявності таких захворювань, як ВХ шлунка та ДПК, атрофічний гастрит, MALT-ома, стан після резекції шлунка з приводу раку, а також у близьких родичів, хворих на рак шлунка. Крім того, сьогодні є підстави вважати, що ерадикація Н. pylori, в тому числі в безсимптомних осіб, є найефективнішим заходом профілактики раку шлунка.

Згідно з рекомендаціями консенсусу Маастрихт V, вибір тієї чи іншої схеми ерадикації залежить від частоти резистентності штамів Н. pylori в певному регіоні до кларитроміцину.

Якщо показники резистентності H. pylori до кларитроміцину в популяції не перевищують 15%, то як схема першої лінії призначається стандартна потрійна терапія без попереднього тестування. Стандартна потрійна терапія включає ІПП (стандартною дозою 2 р/добу), кларитроміцин (по 500 мг 2 р/добу) й амоксицилін (по 1000 мг 2 р/добу). При застосуванні схем потрійної терапії ерадикації досягають у 70-85% випадків.

Для підвищення ефективності стандартної потрійної терапії рекомендується:

призначення 2 р/день подвоєної дози ІПП (порівняно зі стандартною). Доведено, що зниження кислотопродукції шлунка (підвищення внутрішньошлункового рН) підвищує ефективність ерадикаційної терапії, особливо за використання амоксициліну та кларитроміцину;
збільшення тривалості потрійної терапії з ІПП і кларитроміцином до 14 днів. На сьогодні відзначено, що тільки така тривалість забезпечує порівнянну ефективність стандартної потрійної терапії з ефективністю інших схем.

Зокрема, за даними Європейського реєстру ведення інфекції H. pylori Hp-EuReg (European Registry on the management of Helicobacter pylori infection), ефективність ерадикації за використання потрійної терапії (ІПП, амоксицилін, кларитроміцин) становила 67,6% при 7-денному курсі, 81,1% – при 10-денному та 86,7% – при 14-денному;

докладний інструктаж пацієнта та контроль за точним дотриманням призначеного режиму прийому препаратів.

У разі непереносимості препаратів групи пеніциліну як варіант ерадикаційної терапії першої лінії може бути призначена стандартна квадротерапія, що містить вісмут: вісмут трикалію дицитрат (120 мг 4 р/добу) в комбінації з ІПП (стандартною дозою 2 р/добу), тетрациклін (500 мг 4 р/добу), метронідазол (по 500 мг 3 р/добу) протягом 10-14 днів.

Відповідно до положень V Маастрихтського та Флорентійського консенсусів, у регіонах із високою (>15%) резистентністю H. pylori до кларитроміцину чи в разі застосування макролідів в анамнезі, за відсутності даних щодо антибіотикорезистентності як терапія першої лінії рекомендується стандартна квадротерапія, що містить вісмут. У популяції з високою резистентністю H. pylori до кларитроміцину (15-40%), але низькою чи проміжною до метронідазолу (<40%) невісмутова супутня квадротерапія тривалістю 14 днів може бути альтернативою, якщо поширеність штамів із подвійною резистентністю <15%.

Найдокладніше вибір ерадикаційних протоколів представлено в Торонтському консенсусі (2016).

В Україні даних щодо резистентності H. pylori до кларитроміцину та метронідазолу недостатньо. Також варто зважати на дані низки досліджень, відповідно до яких резистентність до цих препаратів (навіть у межах однієї країни) може відрізнятися в різних регіонах. Що робити практичному лікарю за невідомого рівня резистентності штамів H. pylori до антибактеріальних лікарських засобів у регіоні та невідомої індивідуальної чутливості мікроорганізму в конкретного пацієнта?

Торонтський консенсус включає обговорення ситуацій, коли невідома популяційна резистентність H. pylori до антибіотиків, які застосовуються при ерадикації. Алгоритм ерадикаційної терапії Торонтського консенсусу (рис.) передбачає в такому разі (як і в регіонах із відомою високою резистентністю до кларитроміцину) як першу лінію лікування використовувати безвісмутову квадротерапію (ІПП + амоксицилін + метронідазол + кларитроміцин) або стандартну вісмутову.

Основні ерадикаційні протоколи рекомендовано для використання в положеннях V Маастрихтського, Флорентійського (2016) та Торонтського (2016) консенсусів або в рекомендаціях Американської колегії гастроентерологів (табл.).

Друга лінія ерадикаційної терапії використовується за неефективності першої спроби лікування H. pylori. Якщо застосовувалася потрійна терапія з кларитроміцином, оптимальним варіантом другої лінії буде квадротерапія з препаратами вісмуту.

Вісмуту трикалію дицитрат. Фармакодинаміка: в кислому середовищі шлунка осідають нерозчинні вісмуту оксихлорид і цитрат, утворюючи хелатні сполуки з білковим субстратом у вигляді захисної плівки на поверхні виразок і ерозій (виразка, ерозивний гастрит, трофічні розлади). Стимулює синтез простагландину Е (фактор захисту). Бере участь у «накопиченні», «осадженні» епідермального фактора росту в зоні ушкодження, стимулюючи регенерацію слизової оболонки.

Фармакокінетика:

практично не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту;
виводиться переважно з калом (використання при патології всіх відділів шлунково-кишкового тракту);
незначна кількість потрапляє в плазму крові та виводиться нирками.

Як було зазначено вище, у хворих у зонах із високою резистентністю до кларитроміцину та нечутливістю до метронідазолу необхідно використовувати вісмутовмісну квадротерапію, котра в цій ситуації є терапією першої лінії. Це пов’язано з тим, що:

вісмут у кислому середовищі утворює нерозчинні сполуки (оксихлорид і цитрат вісмуту);
із білком утворює хелатні сполуки (захищають епітеліоцити від соляної кислоти та жовчних кислот);
стимулює синтез простагландинів;
збільшує секрецію бікарбонатів і слизу;
акумулює фактор росту в зоні ушкодження слизової оболонки;
покращує регенерацію епітелію, бере участь у відновленні кровоносних судин;
вісмут діє як на вегетативні, так і кокові форми H. pylori (бактерицидна дія), посилюючи так ефективність терапії.

Інша схема терапії другої лінії включає ІПП (стандартною дозою 2 р/добу), левофлоксацин (дозою 500 мг 2 р/добу) й амоксицилін (дозою 1000 мг 2 р/добу). Потрійна терапія з левофлоксацином може бути призначена за зваженими показаннями.

Терапія третьої лінії ґрунтується на визначенні індивідуальної чутливості Н. pylori до антибіотиків.

За неефективності вісмутовмісної квадротерапії можливе використання препаратів вісмуту з іншими антибіотиками (наприклад, рифабутин).

У рекомендаціях Маастрихт V підкреслюється, що ерадикація H. pylori:

знижує ризик розвитку проксимального раку шлунка на 34%;
запобігає прогресуванню передракових уражень;
зводить нанівець атрофію шлунка (за відсутності кишкової метаплазії);
є вигідним методом із клінічного й економічного погляду.

Водночас ерадикаційна терапія характеризується негативними трендами, основними з яких є:

зниження ефективності класичних схем ерадикації, що корелює зі зростанням поширеності резистентних штамів H. pylori в популяції;
підвищення ризику розвитку побічних явищ на тлі ерадикації, зважаючи на тривалість класичних схем ерадикаційної терапії (14 днів).

Пробіотики. Експерти V Маастрихтського та Флорентійського консенсусів відзначили позитивний вплив окремих пробіотиків (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus) на зниження побічних ефектів під час проведення ерадикаційної терапії. Показано, що пробіотики можуть секретувати антибактеріальні речовини, включаючи коротколанцюгові жирні кислоти, молочну кислоту, перекис водню й бактеріоцини. Пробіотики можуть перешкоджати колонізації H. pylori за рахунок конкурентного інгібування адгезії мікроорганізму до епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка. Окремо варто відзначити, що важливим є внесок пробіотиків у посилення протекторних властивостей слизового бар’єра шлунка. Пробіотики здатні збільшувати експресію MUC1, MUC2 та MUC3, а також відновлювати скомпрометовані білки щільних контактів клітин, стабілізуючи так структурно-функціональну цілісність слизового шару бар’єра шлунка. Пробіотики можуть модулювати імунну відповідь макроорганізму, знижуючи продукцію прозапальних цитокінів, які беруть участь у хемотаксисі й активації імунокомпетентних клітин у слизовій оболонці шлунка. Метааналіз, проведений X. Shi та співавт. (2019), довів, що пробіотики достовірно підвищують ефективність ерадикації та сприяють зниженню частоти побічних явищ. Також відзначено підвищення прихильності до лікування внаслідок зниження частоти антибіотик-асоційованої діареї.

Виразкова хвороба, не асоційована з H. pylori

Метою лікування є купірування клінічних симптомів хвороби та рубцювання виразки. При підвищенні секреторної активності шлунка показано призначення антисекреторних препаратів; препаратами вибору є ІПП. У разі наявності протипоказань до призначення цього класу препаратів призначають блокатори Н2-рецепторів гістаміну (за потреби – антациди, цитопротектори). Метою дії цитопротекторів є підвищення активності факторів захисту за допомогою стимуляції секреції місцевих простагландинів, відновлення порушеної моторики. До цитопротекторів належать похідні мізопростол і сукральфат.

Мізопростол – синтетичний аналог простагландину Е1; підвищує стійкість до ушкодження слизової оболонки, запобігаючи її некрозу, що пов’язано зі збільшенням продукції слизу в шлунку; підсилює секрецію бікарбонатів, сприяє стабілізації слизового бар’єра, покращує мікроциркуляцію, має незначний антисекреторний ефект (пригнічує базальну, нічну та стимульовану секрецію). Мізопростол добре зарекомендував себе як захисний засіб у разі прийому препаратів, які мають ульцерогенний ефект (НПЗП тощо). Показаннями до застосування є ерозії шлунково-кишкового тракту, виразкова хвороба шлунка та ДПК, НПЗЗ-гастропатія (профілактика й лікування).

Серед побічних ефектів мізопростолу відзначаються диспепсичні розлади, болі в животі, метеоризм, нудота, блювання, діарея (один із найчастіших побічних ефектів, трапляється в 11-33% хворих), зумовлена посиленням перистальтики кишечнику. Зазвичай побічна дія є помірно вираженою та минає впродовж декількох днів. Також можуть спостерігатися болі нижче живота, пов’язані зі скороченнями міометрія, дисменорея, поліменорея, менорагія, метрорагія, шкірний висип, головний біль; украй рідко з’являються судоми.

Сукральфат – комплексний алюмінійумісний сульфатований дисахарид, якому властиві різні сприятливі ефекти, точний механізм дії котрих остаточно не є зрозумілим. Під дією часткового гідролізу та під впливом соляної кислоти в шлунку сукральфат перетворюється на в’язку клейку масу, що створює на поверхні слизової оболонки захисну плівку. За часткової дисоціації речовина втрачає катіони та набуває негативного заряду, утворюючи поліаніон сукральфату. За допомогою електростатичних взаємодій із позитивно зарядженими білками запального ексудату при низькому рН сукральфат вибірково фіксується на уражених ділянках слизової оболонки травного тракту (в тому числі на поверхні виразкових дефектів). Сукральфат досить слабо нейтралізує соляну кислоту, але захисна плівка ізолює й захищає уражені ділянки слизової оболонки, перешкоджаючи зворотній дифузії іонів водню соляної кислоти та пригнічуючи пептичну активність шляхом запобігання зв’язування пепсину із субстратом (наприклад, із білками в ділянці виразкового дефекту) та прямої адсорбції пепсину. Серед додаткових ефектів сукральфату – стимуляція синтезу простагландинів і бікарбонатів захисного слизу. Сукральфат пов’язує жовчні кислоти. Застосовується при виразковій хворобі шлунка та ДПК, для профілактики рецидивів виразкової хвороби; не всмоктується, тому системні побічні ефекти практично не спостерігаються. У 2% пацієнтів з’являється закреп через солі алюмінію. Оскільки невелика кількість алюмінію абсорбується, препарат не слід застосовувати в пацієнтів із хронічною хворобою нирок.

Ребаміпід є похідним хінолонів; його дія зумовлена посиленням синтезу простагландинів у слизовій оболонці та зв’язуванням активних форм кисню. За класифікацією MeSH ребаміпід належить до дериватів амінокислоти аланін.

Механізм дії ребаміпіду пов’язаний з індукцією синтезу простагландинів Е2 та I2 у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту; це зумовлює поліпшення кровотоку, зниження проникності слизової, підвищення рівня простагландину Е2 у слизовій оболонці шлунка, що сприяє її захисту від ушкоджувальних факторів.

Ребаміпід має цитопротекторний ефект, доведений у дослідженнях in vitro, покращує кровообіг у слизовій оболонці шлунка та стимулює проліферацію клітин. Завдяки підвищенню активності ферментів, які стимулюють біосинтез високомолекулярних глікопротеїнів, ребаміпід збільшує кількість поверхневого шлункового слизу, а також не впливає на базальну та стимульовану шлункову секрецію. Крім того, він має протизапальний потенціал, антигелікобактерну активність, сприяє виведенню активних радикалів кисню.

Показання для призначення ребаміпіду: виразкова хвороба шлунка, хронічний гастрит із підвищеною кислотоутворювальною функцією шлунка в стадії загострення, ерозивний гастрит, запобігання появі ушкоджень слизової оболонки на тлі прийому НПЗП. Може використовуватися в складі комбінованої терапії.

При застосуванні ребаміпіду в складі схем ерадикації H. pylori ефективність ерадикаційної терапії достовірно зростає.

Ефективність лікування при виразці шлунка контролюють ендоскопічним методом через 8 тиж, у разі дуоденальної виразки – через 4 тиж.

Прогноз

Прогноз сприятливий за неускладненої ВХ. У разі успішної ерадикації рецидиви ВХ протягом першого року захворювання з’являються в 6-7% хворих. Прогноз погіршується в разі значної давності захворювання в поєднанні з частими, тривалими рецидивами, при ускладнених формах ВХ (особливо в разі малігнізації).

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.