24 березня, 2023
Діабетичний гастропарез: сучасні дані щодо епідеміології, патофізіології, діагностики та лікування
Актуальність проблеми діабетичного гастропарезу (ДГ) зумовлена зростанням захворюваності, неспецифічними симптомами, тривалим перебігом із рецидивами, що значно ускладнює диференційну діагностику з органічними хворобами та функціональними порушеннями травного тракту. Для успішного ведення таких пацієнтів рекомендовано мультидисциплінарний командний підхід із залученням дієтолога, ендокринолога, гастроентеролога й абдомінального хірурга, що забезпечує персоніфікацію лікування. Міжнародні та вітчизняні фахівці різних галузей мали змогу ознайомитися із цим питанням, доповідями й кейсами щодо найактуальніших тем гастроентерології з урахуванням останніх результатів доказових досліджень на науково-практичній конференції – щорічному науково-практичному семінарі з міжнародною участю «Дні гастроентерології у Чернігові», що відбувся в онлайн-режимі 16-17 лютого в Києві. Зокрема, проблематиці ДГ була присвячена доповідь члена Української та Американської гастроентерологічних асоціацій, члена Європейського клубу панкреатології, професора, доктора медичних наук Сергія Михайловича Ткача.
Визначення й актуальність проблеми
Термін «гастропарез» (ГП) уперше запровадив Kassander у 1958 році, коли описав 21 хворого на цукровий діабет (ЦД), у яких під час рентгенологічного дослідження не виходив зі шлунка барій >24 год. Тоді ж уперше автор застосував термін ДГ (gastroparesis diabetoricum), під яким він розумів затримку шлункового спорожнення, що здебільшого пов’язано із такими симптомами, як нудота та блювання, за відсутності механічних перешкод.
На сьогодні під ГП слід розуміти порушення моторики, що характеризується уповільненим спорожненням шлунка від твердої їжі без механічних перешкод. Пацієнти із ГП відчувають хронічні симптоми з епізодами загострення, які зазвичай характеризуються відчуттям переповнення шлунка після їжі, нудотою, блюванням та болем у верхній ділянці живота.
Про актуальність проблеми ГП свідчить той факт, що в 2019 році в США його було діагностовано в 5 млн людей. Таке швидке зростання поширеності, ймовірно, відбулося тому, що стало набагато легше вимірювати спорожнення шлунка та розглядати ці симптоми без обов’язкової детальної диференціації. Кількість хворих на ГП зростає і збільшується набагато швидше, ніж така пацієнтів із нудотою та блюванням іншого ґенезу, гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, гастритом, виразками гастродуоденальної зони, які залишаються відносно статичними. Діагностика ГП є досить складною: діагноз установлюється в середньому через 4 роки після появи перших симптомів, а протягом подальших 3 міс після його встановлення лише 49,4% пацієнтів отримують щонайменше один фармакологічний препарат для лікування ГП. Такі дані свідчать про значний брак медичних знань серед лікарів цієї галузі; сам ГП є серйозним тягарем для охорони здоров’я (Bharucha A., Kudva Y., Prichard D., Diabetic Gastroparesis. Endocrine Reviews, 2019).
Епідеміологія ГП
Епідеміологія ГП уперше була детально вивчена в окрузі Олмстед (штат Міннесота, США) в рамках Рочестерського епідеміологічного проєкту (РЕП), під час проведення якого вивчали стаціонарні й амбулаторні медичні карти місцевих жителів >12 років спостереження в середньому. Під час популяційного епідеміологічного дослідження ГП у рамках РЕП оцінено стандартизовану поширеність певного ГП у 24,2 на 100 000 осіб. Когорту мешканців, що включала 537 хворих на ЦД і 689 пацієнтів без нього, також використовували для встановлення відносного ризику розвитку ГП у хворих на ЦД порівняно з недіабетичними контрольованими групами: кумулятивні пропорції осіб, у яких розвивався ДГ, за 10-річний період становили 5,2% у хворих на ЦД 1 типу, 1,0% – у пацієнтів із ЦД 2 типу і 0,2% – в осіб без ЦД. За використання класичного методу діагностики ГП, яким є 4-годинне сцинтиграфічне дослідження, наявність затримки спорожнення шлунка спостерігалася в 1,8% популяції округу Олмстед.
Нещодавно в США було проведено ще одне велике популяційне випробування поширеності ГП, під час проведення якого продемонстровано нові фактичні дані щодо епідеміології ГП. У цьому експерименті стандартизована загальна поширеність ГП склала 267,7 на 100 000 осіб, а поширеність діагностованого ГП – 25,1 на 100 000 осіб, що значно більше, ніж оцінки, зроблені раніше за допомогою РЕП. Серед хворих на ГП найпоширенішою етіологією виявився ЦД (57,4%) 1 (5,7%) або 2 типу (51,7%), далі – післяопераційний (15%), медикаментозний (11,8%), ідіопатичний (11,3%) ГП. Цікаво, що частка пацієнтів із ДГ (57,4%) була значно вищою, а частка хворих з ідіопатичним ГП (11,3%) – значно нижчою, ніж повідомлялося раніше в опублікованій літературі, включаючи попереднє дослідження CPRD у Великій Британії (Syed A. R., Wolfe M. M., Calles-Escandon J.J., Epidemiology and Gastroparesis in the US, 2020).
Етіологічних чинників ГП існує безліч, проте основне місце посідає ЦД 1 та 2 типів.
Окрім того, ГП може бути:
- ідіопатичним;
- постхірургічним – унаслідок ушкодження блукаючого нерва (після таких операцій, як розширена резекція шлунка чи гастректомія, езофагоектомія, баріатричні операції на шлунку, ваготомія, фундоплікація);
- наслідком прийому деяких медикаментів (найчастіше опіоїдів);
- результатом інших захворювань (склеродермія, неврологічні порушення, тиреоїдна та паратиреоїдна дисфункція, хронічна ниркова недостатність, хронічна мезентеріальна ішемія).
Патогенез ГП
На сьогодні патофізіологія ГП остаточно не з’ясована, однак запропоновані дані включають поганий глікемічний контроль, вагусну нейропатію, аномалії інтерстиціальних клітин Каджала, втрату нейрональної синтази оксиду азоту (nNOS), оксидативний стрес (втрата гемоксигенази‑1 спричиняє подальшу втрату експресії рецептора тирозинкінази (c-Kit), необхідної для підтримки функціонування шлунка). Спостерігається причинно-наслідковий зв’язок: зовнішня денервація зумовлює затримку спорожнення шлунка, втрата синтази NO в ентеричних нервах – порушення шлункової акомодації, скорочення антрального відділу, пілороспазм. Порушення функції імунних клітин спричиняє втрату цитопротекторних факторів, ушкодження непосмугованих м’язів. Важлива теорія, що пояснює патогенез цього стану, фокусується на гіперглікемії. Результати низки досліджень довели, що різке підвищення концентрації глюкози в сироватці крові (особливо в пацієнтів із ЦД 1 типу) може бути залученим до відтермінованого спорожнення шлунка через зниження його моторики. Це явище відбувається через різні механізми, в т. ч. апоптоз ентеральних нейронів, який може статися під час гіперглікемічних станів, а також спричиняти подальшу затримку спорожнення шлунка (Ye Y., Yin Yu, Huh S., Almansa C., Bennett D., Camilleri M., Epidemiology, Etiology, and Treatment of Gastroparesis, 2022). Натомість глюкагоноподібний пептид 1 типу (GLP‑1) та амілін, навпаки, сприяють швидшій евакуації умісту шлунка.
Патофізіологічний процес ГП відіграє ключову роль у подальшому розвитку низки симптомів при ДГ. Порушення шлункової акомодації зумовлює у пацієнта відчуття раннього насичення. Шлункова дизритмія спричиняє нудоту, сенсорна нейропатія – біль у животі, гальмування спорожнення шлунка – нудоту та блювання. Ці прояви можуть варіювати від легких до тяжких, що спричиняють недієздатність хворих. Клінічна картина ДГ також включає анорексію та здуття живота. Хоча в багатьох пацієнтів біль не є значущим, 72% хворих із ГП повідомляли про біль у животі. У випробуванні, проведеному Wang і співавт., які досліджували тенденції ГП із 1995 по 2004 рік, ризик госпіталізацій, пов’язаних із ДГ, підвищився на 53%. Захворювання також може свідчити про вищий ризик для інших ускладнень, пов’язаних із діабетом. Наприклад, у пацієнтів із ЦД, які також відчували симптоми ГП, порівняно з тими, хто не мав їх, найімовірнішим виявився розвиток серцево-судинних захворювань (19,2 проти 6,4%; р=0,05), гіпертензії (63 проти 43%; р=0,005) і ретинопатії (33 проти 11,7%; р=0,001).
Деякі хворі з діабетом можуть не усвідомлювати, що мають затримку спорожнення шлунка, отже, в них може спостерігатися непередбачувана реакція на прийом інсуліну під час їжі. Це може бути результатом невідповідності між поглинанням їжі (що є сповільненим) і всмоктуванням інсуліну (яке не сповільнюється). Невдовзі це явище проявляється як тяжка гіпоглікемія після їжі, залишаючи під сумнівом адекватний постпрандіальний контроль глікемії у таких хворих. Інші пацієнти не знають, що страждають на ДГ, доки їм не призначають агоністи рецепторів GLP‑1, як-от ліраглутид, дулаглутид, семаглутид, ліксисенатид або ексенатид для контролю глюкози крові. Цей клас препаратів може посилювати симптоми ДГ. Агоністи рецепторів GLP‑1 діють, імітуючи гормон GLP‑1, який зменшує спорожнення шлунка, апетит і споживання їжі, підвищуючи глюкозозалежну секрецію інсуліну. Отже, терапія агоністами рецепторів GLP‑1 не є рекомендованою для пацієнтів із ЦД, які відчувають симптоми ГП.
Діагностика
Діагностика ДГ може бути складною через значну різноманітність симптоматики, а також тому, що в частки хворих ДГ може перебігати без симптомів, особливо під час початкової фази захворювання. Підхід до ведення таких пацієнтів має бути ретельним і послідовним. Насамперед необхідно провести початкове обстеження, що передбачає збирання анамнезу захворювання та фізикальні методи. Наступний етап – забір аналізу крові (загальний аналіз крові, повний метаболічний профіль, включаючи глюкозу, калій, креатинін, загальний білок, альбумін, кальцій, амілазу, якщо біль у животі є істотним симптомом; тест на вагітність – за потреби). Якщо блювання чи біль у животі є гострим і сильним, слід виключити тонкокишкову непрохідність та інші органічні захворювання. Для цього можна використати метод езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) / УЗД жовчовивідних шляхів для визначення механічної обструкції чи ураження слизової оболонки (альтернатива – рентгенологічне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, ШКТ) або якщо біль у животі є суттєвим симптомом. За недостатньої оцінки попередніх обстежень подальший крок – оцінка затримки випорожнення шлунка. Для цього існує золотий стандарт у гастроентерології – сцинтиграфія (тверда фаза) або 13С‑октаноєвий дихальний тест. Насамкінець проводиться скринінг вторинних причин ГП: дослідження функції щитоподібної залози (тиреотропний гормон), ревматологічна серологія (антинуклеарні антитіла, антитіла до склеродермії (Scl70), глікозильований гемоглобін, HbA1с), а також пробне лікування прокінетиками та/або протиблювальними засобами.
Лікування
Згідно з останнім консенсусом Американської колегії гастроентерології (American College of Gastroenterology, ACG), присвяченим ГП, якщо немає клінічної відповіді на вищезазначені методи обстеження, необхідно проводити модифікацію дієти, адекватну фармакотерапію, що передбачає застосування прокінетиків, антиеметиків, знеболювальних препаратів. Окрім того, важливо здійснити нутритивну підтримку пацієнта та забезпечити немедикаментозне лікування (ін’єкції ботулотоксину в пілорус, міотомія або лапароскопічна пілоропластика, гастротомія, еюностомія, рукавна гастректомія) (Camilleri M., Parkman H. P., Shafi M. A., Abell T. L., Gerson L., ACG, 2013). У пацієнтів із легким ГП модифікація дієти розглядається як початковий підхід. Слід уникати гострої, кислої та жирної їжі, оскільки вона може погіршити симптоми; аналогічним є вплив газованих напоїв, які погіршують роботу шлунка та сприяють його розтягненню. Куріння і вживання алкоголю гальмують моторику шлунка, тому цього також слід уникати. Пацієнтам необхідно рекомендувати їсти менше та частіше, наприклад, 4-5 р/день. Їжа має містити продукти з низьким умістом жиру та розчинну клітковину, а також виключати цільнозернові й бобові, оскільки вони мають високий уміст нерозчинної клітковини. В тяжчих випадках необхідне доповнення до харчування. Для пацієнтів, які не можуть вживати тверду їжу, гомогенізовані чи рідкі страви є альтернативою (Schol J., Waunters L., Dickman R. et al., United European Gastroenterology (UEG) and European Society for Neurogastroenterology and Motility (ESNM), 2021).
Пацієнти із ДГ повинні прагнути до оптимізації свого глікемічного контролю. Це може стати суттєвою проблемою, оскільки поглинання їжі є ненадійним і, ймовірно, не відповідає ендогенній секреції інсуліну чи екзогенному його виведенню. Для осіб, які приймають інсулін швидкої або короткої дії під час їжі, може знадобитися його введення після, а не перед вживанням їжі. В хворих на ДГ унаслідок затримки спорожнення шлунка сповільнюється підвищення рівня глюкози крові після прийому їжі, тому введення прандіального інсуліну після вживання їжі може краще відповідати часу визначення постпрандіального рівня глюкози. В деяких випадках пацієнти роблять ін’єкції прандіального інсуліну навіть через години після їжі.
Одним із методів першої лінії лікування для людей із ДГ є контроль глікемії. Вважається, що в таких випадках доцільним є установлення інсулінової помпи. Результати нещодавнього дослідження Calles-Escand’on і співавт. продемонстрували, що парна безперервна підшкірна інфузія інсуліну (CSII) та постійний моніторинг рівня глюкози (CGM) у пацієнтів із ДГ допомогли мінімізувати епізоди гіпоглікемії, покращити контроль глікемії та толерантність прийому їжі, якість життя. На жаль, модифікації харчування рідко буває достатньо для контролю симптомів ГП за мірою прогресування захворювання, тому багатьом хворим знадобляться фармацевтичні чи хірургічні рішення. До засобів, що прискорюють спорожнення шлунка, належать препарати з доведеним ефектом – блокатори дофамінових рецепторів неселективні (метоклопрамід), селективні (домперидон), антагоністи D2-рецепторів, блокатори ацетилхолінестерази (ітоприд), антагоністи 5-НТ3-рецепторів (ондансентрон, тропісетрон тощо), агоністи 5-НТ4-рецепторів (мосаприд, прукалоприд, тегасерод), макролідні антибіотики (АБ) (еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин), препарати з імовірним ефектом – агоністи греліну (реламорелін), агоністи холінергічних рецепторів (бетанекол), гормональні пептиди (октреотид, лейпрорелін), антагоністи опіоїдних рецепторів) (Tack J., Goelen F., Van den Houte K., Masuy I., Wauters L. et al., 2020). Прокінетики як клас препаратів, що прискорюють спорожнення шлунка, рекомендовані AGG для покращення спорожнення шлунка та зменшення симптомів ГП. Зокрема, метоклопрамід – прокінетик з антагоністичними властивостями до рецепторів дофаміну‑2 і 5-НТ3 є терапією першої лінії. Це єдиний препарат, схвалений Управлінням із контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для лікування ГП, хоча і протягом щонайбільше 12 тиж (лише в складних випадках). Його рекомендовано призначати в найнижчій ефективній дозі (не більше 40 мг/добу за 4 прийоми) та бажано у вигляді рідкої пероральної форми для максимізації поглинання. Метоклопрамід містить застереження щодо тардитивної дискінезії (<0,1%). У дослідженні, що містило 479 випадків екстрапірамідної симптоматики, частіше за все гостру дистонію відчували молодші дорослі та жінки, тоді як у літніх людей спостерігалися побічні ефекти у вигляді паркінсонізму.
Домперидон – це антагоніст дофамінових рецепторів ІІ типу. Для полегшення симптомів ГП має ефективність, схожу на таку метоклопраміду, але без екстрапірамідних побічних ефектів, що робить його придатним для лікування ГП. Найзначнішими побічними ефектами домперидону є гіперпролактинемія та пов’язані з цим гінекомастія, галакторея, аменорея. На жаль, було показано, що цей препарат також має підвищений ризик серцевих аритмій і не рекомендований FDA, тому AGG рекомендовано вихідну електрокардіограму (ЕКГ) перед початком лікування домперидоном і під час нього. Моніторинг ЕКГ потрібен через 1 тиж після початку терапії тим, хто має високий ризик подовження інтервалу QT. Домперидон слід припинити застосовувати, коли відкоригований інтервал QT становить 0,450 мс у чоловіків або 0,470 мс у жінок.
Цікавим є той факт, що серед поширених АБ класу макролідів виражений прокінетичний ефект має еритроміцин – агоніст мотиліну; це хороший варіант лікування для покращення симптомів ГП і спорожнення шлунка. Пероральний прийом еритроміцину розглядається в пацієнтів, які не надали відповіді на лікування метоклопрамідом і домперидоном. Хоча пероральна терапія еритроміцином продемонструвала ефективність у покращенні спорожнення шлунка, тривалість лікування не має перевищувати 4 тиж через потенційну тахіфілаксію. Внаслідок зниження клінічної відповіді з часом і побічних ефектів на ШКТ, як-от діарея або закрепи, цей засіб у лікуванні ГП має обмежене застосування. Якщо еритроміцин призначено госпіталізованим пацієнтам, його вводять переважно внутрішньовенно. Ще одним АБ, що досліджувався при лікуванні ГП, є азитроміцин.
Протиблювальні засоби використовуються лише для лікування симптомів у пацієнтів із ГП, котрі відчувають симптоми нудоти та блювання, однак ці засоби не покращують спорожнення шлунка. Найпоширенішими є фенотіазини (в т. ч. прохлорперазин), антигістамінні препарати (в т. ч. прометазин), селективні антагоністи 5-НТ3-рецепторів (ондансетрон). Хворим із рефрактерною нудотою та блюванням також іноді призначають трициклічні антидепресанти (ТЦА). Однак, оскільки деякі ТЦА, як-от амітриптилін, мають антихолінергічні властивості, вони можуть порушити спорожнення шлунка. Отже, за можливості необхідно уникати цих компонентів у пацієнтів із ГП або приймати їх у найнижчих ефективних дозах.
Серед новітніх препаратів, що досліджуються, слід згадати про синтетичні агоністи греліну, що у фармакологічних дозах сприяють моториці шлунка в здорових людей. Зокрема, реламорелін знижував частоту блювання на 60% (значно порівняно із плацебо), а також прискорював період напіввиведення твердої їжі на 23%. Наразі дослідження ефективності цього препарату продовжуються. Раніше було встановлено, що цизаприд, який є агоністом серотонінових рецепторів, покращував симптоми ГП, але його вилучили із фармакологічного ринку через занепокоєння щодо несподіваних серцевих подій. Замість нього можна застосовувати мосаприд. Зовсім нещодавно повідомлено, що прукалоприд, який зараз використовується для лікування рефрактерних закрепів, також покращує симптоми ГП. Такі самі дані отримали при призначенні велусетрагу. На сьогодні випробування цих препаратів ще триває (Tack J., Goelen F., Van den Houte K., Masuy I., Wauters L. et al., 2020).
У рефрактерних випадках для полегшення симптомів ГП використовують ендоскопічні та хірургічні методи лікування. Наприклад, ін’єкцію ботулотоксину в пілоричний відділ шлунка раніше широко використовували в практиці, але дані клінічних випробувань не підтвердили ефективності його використання. Наразі продовжується вивчення ефективності транспілоричного стентування та ендоскопічної міотомії пілоричного відділу шлунка. Що стосується хірургічних методів, то було випробувано декілька з них для лікування ДГ. Ці методи передбачали хірургічну модифікацію шлунка, встановлення шлункового електростимулятора, шунтування шлунка за Roux-en-Y. Хоча деякі тяжкі випадки ГП лікували за допомогою пілоропластики та гастроєюностомії, на сьогодні необхідні додаткові дослідження для підтвердження їхньої ефективності як варіантів хірургічного лікування. Як допоміжні засоби для годування та полегшення симптомів у тяжких випадках можна застосовувати гастростомію та єюностомію, а в найтяжчих випадках – повну гастректомію.
Одним із нових методів лікування ГП є електростимуляція шлунка, яка проводиться лапароскопічно. У 2000 році FDA схвалено електростимуляцію пристроєм, який подає високочастотний електричний струм із низьким споживанням енергії, що слід використовувати в рефрактерних випадках (Enterra; Medtronics, Inc., Minneapolis, MN). Метааналіз довів користь такої електричної стимуляції, хоча точні механізми щодо ефективності такої терапії ГП залишилися невідомими. Як можливі механізми було запропоновано впливи, за допомогою яких контролюються нудота і блювання, посилення вагусного функціонування та зниження чутливості на розтягнення шлунка.
ДГ має широкий спектр проявів від безсимптомних до тяжких симптомів, які можуть спричинити зневоднення (особливо недоїдання) через втрату вітамінів і поживних речовин у тих, хто відчуває позиви до блювання. Із часом це сприяє утворенню безоарів, що підвищують ризик кишкової непрохідності. Сучасні методи лікування безоарів передбачають введення целюлози, ацетилцистеїну та напою Coca-Cola через назогастральний зонд. Раннє виявлення, нормалізація та зменшення варіабельності рівня глюкози в крові можуть обмежити ці наслідки. На жаль, ДГ може спричинити значні труднощі щодо контролю коливань рівня глюкози після їжі, оскільки поглинання їжі в цих пацієнтів стає непередбачуваним. Через часту зміну кількості та норми їжі, що проходить через шлунок, рівень глюкози в крові може постійно змінюватися, посилюючи складність контролю глікемії. Нарешті, пацієнти із ДГ мають низьку якість життя через необхідність постійно боротися із загостреннями, симптомами, які заважають їхньому повсякденному життю, неможливість приймати тверду їжу та часті госпіталізації.
Отже, ДГ – складне ускладнення ЦД, що зумовлює його поганий контроль, погіршує якість життя, збільшує частоту супутніх захворювань та смертність. Маючи ретельніше розуміння патогенезу та основних механізмів розвитку ДГ, дослідники та клініцисти повинні заохочуватися для подальшого дослідження цього стану з метою вдосконалення знань щодо профілактики й лікування ДГ (як і зменшення його клінічних наслідків).
Підготувала Христина Воськало
