30 грудня, 2024

Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою

Стандарт медичної допомоги

Цей Стандарт встановлює загальні вимоги до призначення, коригування і припинення антибактеріальної/антифунгальної терапії в закладах охорони здоров’я та фізичними особами-підприємцями, які зареєстровані в установленому законом порядку та одержали ліцензію на право провадження господарської діяльності з медичної практики, що забезпечують медичне обслуговування населення відповідної території, з метою попередження і зниження поширеності інфекційних хвороб, викликаних мікроорганізмами з резистентністю.

Розділ І. Загальні положення

Цей Стандарт розроблений на виконання наказу Міністерства охорони здоров’я України від 03 серпня 2021 р. № 1614 «Про організацію профілактики інфекцій та інфекційного контролю в закладах охорони здоров’я та установах/закладах надання соціальних послуг/соціального захисту населення», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 11 жовтня 2021 р. за № 1318/36940, з метою забезпечення надання якісної, ефективної та безпечної медичної допомоги пацієнтам, які потребують лікування антимікробними препаратами.
Не поширюється на вимоги до призначення парентеральної периопераційної антибіотикопрофілактики і антимікобактеріальної терапії.
Призначений для керівників закладів охорони здоров’я, які надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) та спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, їхніх заступників, клінічних фармацевтів, фармацевтів та лікарів різних спеціальностей, зокрема лікарів загальної практики – сімейних лікарів та лікарів первинної медичної допомоги, які провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи-підприємці та залучені до призначення антибактеріальних і антифунгальних препаратів.

Розділ ІІ. Загальні принципи раціонального призначення антибактеріальних препаратів у ЗОЗ

У ЗОЗ відповідальним за призначення, обстеження та лікування пацієнта є його лікар.
У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, відповідальним за розробку плану дій з адміністрування антимікробних препаратів та стандартної операційної процедури (СОП) з адміністрування призначення антибактеріальних препаратів є фармацевт клінічний відділу з інфекційного контролю (ВІК), відповідно до Інструкції із впровадження адміністрування антимікробних препаратів у закладах охорони здоров’я, які надають медичну допомогу в стаціонарних умовах, затвердженої наказом МОЗ України від 03 серпня 2021 р. № 1614, зареєстрованої в Міністерстві юстиції України 11 жовтня 2021 р. за № 1322/36944 (далі – Інструкція).
Лікування антибактеріальними (ATC J01) лікарськими засобами для системного застосування (далі – антибіотикотерапія) слід розпочинати лише у разі наявної у пацієнта лабораторно підтвердженої або з високою ймовірністю підозрюваної бактеріальної інфекції.
Має бути цілодобовий доступ до забору зразків біологічного матеріалу, тимчасового зберігання до надсилання до мікробіологічної лабораторії та отримання результатів мікробіологічних досліджень. Для ухвалення рішення щодо доцільності початку емпіричної антибіотикотерапії необхідно використовувати методи пришвидшеної ідентифікації збудника інфекційної хвороби і виявлення бактеріальних маркерів запалення (прокальцитонін).
У всіх випадках призначення емпіричної антибіотикотерапії необхідно отримати зразок біологічного матеріалу для проведення бактеріологічного дослідження з метою ідентифікації збудника інфекційної хвороби до введення антибактеріального препарату пацієнтові. Зразок(-ки) біологічного матеріалу необхідно асептично зібрати з усіх передбачуваних/підозрюваних локусів інфекції та надіслати до мікробіологічної лабораторії.
Необхідно отримати зразок біологічного матеріалу для проведення бактеріологічного дослідження з метою ідентифікації збудника інфекційної хвороби перед призначенням антибактеріального препарату за умови, що пацієнт відповідає критеріям типу ІІ та/або має ризик наявності мікроорганізмів з антимікробною резистентністю (МАМР) (табл. 1). Для ухвалення рішення щодо доцільності початку емпіричної антибіотикотерапії необхідно використовувати методи пришвидшеної ідентифікації збудника інфекційної хвороби.
Вибір емпіричного режиму антибіотикотерапії має враховувати типи/групи пацієнтів з інфекційними захворюваннями та ризик наявності МАМР (табл. 1).
Призначення антибактеріальних препаратів для системного застосування (ATC J01) з метою лікування інфекційних хвороб, викликаних вірусами, грибами або паразитами, заборонено, якщо такі показання не передбачені інструкцією для медичного застосування лікарського засобу або чинними галузевими стандартами медичної допомоги.
Призначення антибактеріальних препаратів для системного застосування (ATC J01) з метою профілактики інфекцій заборонено в таких випадках:

відсутність показань до профілактичного використання антибактеріального препарату в інструкції для медичного застосування лікарського засобу;
відсутність показань до профілактичного використання цього антибактеріального препарату в чинних галузевих стандартах медичної допомоги.

Таблиця 1. Стратифікація пацієнтів з інфекційними захворюваннями із врахуванням ризику наявності МАМР та інвазивного кандидозу
Пацієнт	Тип І	Тип ІІ	Тип ІІІа	Тип ІІІb	Тип IV
Характер інфекції	Негоспітальна	Негоспітальна з факторами ризику щодо наявності мікроорганізмів пESBL	Нозокоміальна без факторів ризику щодо наявності мікроорганізмів пESBL	Нозокоміальна з факторами ризику щодо наявності пESBL	Нозокоміальна з факторами ризику щодо наявності інвазивного кандидозу
Звернення за медичною допомогою або госпіталізація	Відсутні звернення за медичною допомогою в останні 3 місяці	Звернення за медичною допомогою (денний стаціонар, гемодіаліз (тривалістю понад 30 дів), перебування в закладах довготривалого догляду) або госпіталізація тривалістю понад 48 годин протягом останніх 3 місяців	Тривалість перебування в стаціонарі 7 і менше днів (поза ВАРІТ), відсутність оперативних втручань	Тривалість перебування в стаціонарі більше 7 днів (у ВАРІТ більше 3 днів) або ІОХВ	Пацієнти ІІІ типу з підвищенням температури тіла вище 38 °С більше 6 днів, яке зберігається на фоні антибіотикотерапії, і санованим первинним афектом при наявності таких факторів: розповсюджена (два і більше локусів) колонізація Candida spp. Наявність двох і більше факторів ризику інвазивного кандидозу: в/в катетер; лапаротомія; повне парентеральне харчування; застосування глюкокортикоїдів або імуносупресантів
Антибіотикотерапія тривалістю більше однієї доби	Відсутність антибіотикотерапії за останні 90 діб	Попередня антибіотикотерапія протягом останніх 90 днів (з будь якої причини); попереднє лікування інфекції, яка викликана МАМР	Не отримував антибіотикопрофілактику за останні 24 години і більше	Попередня антибіотикотерапія
Характеристика пацієнта	Пацієнти без тяжкої супутньої патології	Тяжка супутня патологія (хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, цукровий діабет, алкогольна вісцеропатія, наркоманія, імуносупресивний стан*)	Будьякі пацієнти	Тяжкий перебіг основного захворювання або наявність тяжкого коморбідного стану
Додаткові фактори ризику наявності мікроорганізмів із МАМР	Відсутні	Перебування в країнах з високим рівнем МАМР (протягом останніх 90 днів)	Відсутні	Фактори ризику MRSA, P. aeruginosa	Попереднє лікування/профілактика азолами
Підозрювана наявність мікроорганізмів із МАМР або інфікування грибами роду Candida	Відсутня	ЕнтеробактеріїпESBL	ЕнтеробактеріїпESBL	Ентеробактерії пESBL, MRSA, неферментуючі грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.)	ЕнтеробактеріїпESBL, MRSA, неферментуючі грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) та Candida spp.
пESBL – продуценти β-лактамаз розширеного спектру; ВАРІТ – відділення анестезіології, реанімації та інтенсивної терапії; MRSA – метицилінрезистентний S. aureus; * імуносупресивний стан (вроджений імунодефіцит; прийом хіміотерапевтичних лікарських засобів для лікування онкологічних захворювань; трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин; трансплантація органів; ВІЛінфекція ІІІIV стадії; тривалий прийом глюкокортикостероїдів та/або інших лікарських засобів, які мають імуносупресивний вплив; променеве лікування).

10. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, кожне призначення антибіотикотерапії має бути письмово обґрунтовано у формі первинної облікової документації (далі – медична карта).

11. У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, кожне призначення антибіотикотерапії має бути письмово обґрунтовано у формі первинної облікової документації (далі – амбулаторна карта).

12. Обґрунтування призначення антибіотикотерапії має містити:

встановлене або з високою ймовірністю підозрюване захворювання бактеріальної етіології та критерії, які враховувались для призначення антибіотикотерапії;
назва антибактеріального препарату зазначається у формі міжнародної непатентованої назви (МНН);
дозу, лікарську форму, кратність та шлях введення антибактеріального препарату;
передбачувану тривалість антибіотикотерапії;
дату наступного перегляду та/або припинення призначеної антибіотикотерапії (через 48-72 години).

13. У разі лабораторного виявлення бактерій, які є коменсалами і вільно колонізують ділянки тіла без ознак інфекційного запалення у пацієнта, призначення антибактеріального препарату з метою лікування заборонено, за винятком визначених галузевими стандартами медичної допомоги інфекційних агентів, які підлягають обов’язковій ерадикації.

14. Персистенція бактерій в кількості (10²-10³ КУО/мл) в нестерильному локусі або виділення із нестерильного локусу нового мікроорганізму без клінічних симптомів інфекційного захворювання у пацієнта не може бути обґрунтуванням для початку, продовження або корекції антибіотикотерапії. Виділення мікроорганізмів зі стерильного локусу за відсутності клінічних симптомів інфекційного захворювання у пацієнта може свідчити про контамінацію біологічного зразка та потребує додаткового отримання матеріалу для проведення мікробіологічних досліджень.

15. У разі лабораторного виявлення бактеріальних штамів, які є умовно-патогенними та/або патогенними мікроорганізмами і здатні спричинювати інфекційне захворювання, попередньо призначену антибіотикотерапію необхідно відкоригувати упродовж перших 12 годин відповідно до встановленої чутливості мікроорганізмів до антибактеріального препарату.

Якщо збудник бактеріальної інфекційної хвороби має чутливість до більш ніж однієї МНН, лікар призначає антибактеріальний препарат, до якого немає прямих протипоказань та який належить до групи AWaRe WHO із нижчим рівнем ризику розвитку антимікробної резистентності (АМР) (тобто доступу→спостереження→резерву).

16. Призначення антибіотикотерапії на вимогу/прохання пацієнтів, їхніх родичів або законних опікунів, за умови відсутності ознак захворювання бактеріальної етіології, заборонено. Лікар зобов’язаний зрозумілою мовою та доступним для пацієнта (його родичів/законних опікунів) способом надати інформацію про захворювання, необхідність уникнення антибіотикотерапії та клінічні ознаки ускладнень хвороби або симптоми приєднання вторинної бактеріальної інфекції, яка потребуватиме проведення антибіотикотерапії.

17. Вибір препарату для проведення емпіричної антибіотикотерапії ґрунтується на передбачуваному отриманні терапевтичного ефекту проти найбільш імовірного інфекційного агента (залежно від анатомічної локалізації осередку запалення) та його можливої стійкості до обраного антибактеріального препарату (дані локального/регіонального/національного моніторингу АМР). Також необхідно враховувати умови виникнення захворювання бактеріальної етіології (госпітальна/позагоспітальна) та ризик наявності у пацієнта МАМР (табл. 1).

18. З метою проведення емпіричної антибіотикотерапії призначення кількох антибактеріальних препаратів, спектр активності яких включає всі можливі мікроорганізми (зокрема коменсали і бактерії, що вільно колонізують шкіру та слизові оболонки), заборонено, за винятком показань, визначених чинними галузевими стандартами медичної допомоги. Лабораторне виявлення мікроорганізмів, які є характерними типовими представниками локального мікробіому анатомічної ділянки, з якої було отримано біологічний зразок для досліджень, не є підставою для призначення антибіотикотерапії.

19. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, вибір та призначення антибактеріального препарату лікарем здійснюється відповідно до СОП з адміністрування призначення антибактеріальних препаратів у ЗОЗ, а також шляхом проведення преавторизації (за необхідності), визначених Інструкцією.

20. СОП з адміністрування призначення антибактеріальних препаратів у ЗОЗ включає такий перелік інфекційних хвороб, але не обмежується ним (за потреби, перелік може бути розширено рішенням керівника ЗОЗ):

інфекції сечовидільних шляхів;
інфекції нижніх дихальних шляхів;
інфекції м’яких тканин;
інфекції ШКТ;
сепсис невідомої етіології, зокрема катетер-асоційовану інфекцію кровотоку (КАІК);
захворювання, спричинене Clostridium difficile.

21. У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, вибір та призначення антибактеріальних препаратів лікарем здійснюється відповідно до затверджених галузевих стандартів медичної допомоги та Переліку джерел клінічних настанов, затвердженого наказом МОЗ України від 28 вересня 2012 р. № 751, зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 29 листопада 2012 р. за № 2001/22313.

22. Призначення антибіотикотерапії здійснюється індивідуалізовано із врахуванням особливостей фармакокінетики лікарського засобу для кожного пацієнта окремо. Спосіб призначення антибіотикотерапії має сприяти досягненню ефективних концентрацій антибактеріального препарату у тканинах ділянки осередку інфекції.

23. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, забезпечується проведення терапевтичного лікарського моніторингу (ТЛМ) для таких категорій пацієнтів та класів антимікробних препаратів (за потреби, перелік може бути розширено рішенням керівника ЗОЗ):

антимікробні препарати з вузьким терапевтичним індексом (пряма залежність між плазмовою концентрацією антибактеріального препарату (далі – Cpl) та розвитком побічної реакції) – наприклад, аміноглікозиди (гентаміцин, тобраміцин, амікацин), глікопептиди (ванкоміцин, тейкопланін), антифунгальні засоби (вориконазол, ітраконазол, позаконазол, флуцитозин, каспофунгін, амфотерицин B);
антимікробні препарати, для яких встановлено пряму залежність між їхньою плазмовою концентрацією та клінічною ефективністю (необхідність контролю та підтримки встановленого відношення між плазмовою та мінімальною інгібувальною концентрацією (Cpl/MIC);
пацієнти, які мають варіабельність фармакокінетичних параметрів (із нирковою/печінковою недостатністю, з гіпопротеїнемією/ожирінням/кахексією, вагітні жінки, новонароджені, пацієнти старші за 65 років);
в інструкції для медичного застосування лікарського засобу наведено певну цільову терапевтичну плазмову концентрацію;
неможливо здійснювати моніторинг терапевтичного ефекту лікарського засобу;
наявність у пацієнта генетично детермінованої варіабельності метаболізму лікарських засобів;
пацієнт приймає інші лікарські засоби, які можуть впливати на фармакокінетику призначеного антибактеріального засобу.

24. Антибіотикотерапію необхідно розпочинати в межах першої години після встановлення діагнозу сепсису/септичного шоку, одразу після забору матеріалу для бактеріологічного дослідження (кров та інший зразок біологічного матеріалу, що отриманий із місць максимально наближених до підозрюваного джерела інфекції, інвазивним методом); при цьому рекомендовано отримати зразки біологічного матеріалу для дослідження на аеробні і анаеробні бактерії.

25. У разі сепсису/септичного шоку антибіотикотерапія має включати емпіричне призначення одного або декількох антибактеріальних препаратів, спектр активності яких покриває всіх можливих інфекційних агентів у передбачуваній ділянці інфекційного запалення, а також враховує ризик наявності МАМР до призначених антибактеріальних препаратів та дані локального/регіонального/національного моніторингу поширеності АМР.

26. Комбінована емпірична антибіотикотерапія показана в таких випадках:

за умови, що один із ймовірних бактеріальних інфекційних агентів може бути стійким до одного антибактеріального препарату або такий інфекційний агент невідомий;
змішані аеробно-анаеробні інфекційні хвороби (абдомінальні інфекції або інфекції органів малого таза), при яких необхідно додати метронідазол до антибіотиків, які не володіють антибактеріальною активністю до анаеробної флори (аміноглікозиди, цефалоспорини).

27. У всіх клінічних випадках необхідно спрямувати емпіричне лікування до вибору антибактеріальної монотерапії (за можливості). Емпіричне призначення кількох антибактеріальних препаратів з лікувальною метою слід упродовж 72 годин замінити одним антибактеріальним препаратом після отримання даних щодо визначеного етіологічного збудника та за наявності чутливості до антибіотиків (провести деескалацію).

28. У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, призначення кількох антибактеріальних препаратів для лікування захворювань бактеріальної етіології однієї локалізації заборонено, за винятком антибактеріальних препаратів, що в одиниці лікарської форми містять фіксовану комбінацію кількох діючих речовин. Диференційоване призначення кількох антибактеріальних препаратів для лікування захворювань бактеріальної етіології у різних локалізаціях можливе, однак перевагу слід надавати лікуванню одним антибактеріальним препаратом (за можливості).

29. У всіх випадках встановлення альтернативного (неінфекційного) діагнозу та/або скасування діагнозу інфекційної хвороби бактеріальної етіології необхідно невідкладно припинити введення антибактеріального препарату.

30. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, під час застосування антибактеріальних препаратів необхідно щоденно контролювати стан пацієнта з метою оцінки клінічної ефективності лікування, реєстрації можливих побічних реакцій і визначення оптимальної тривалості лікування.

31. Не рекомендовано продовжувати антибіотикотерапію, обґрунтовуючи це збереженням окремих симптомів та/або ознак захворювання (наприклад, субфебрильна температура тіла, помірний лейкоцитоз без зрушення формули ліворуч, невелика кількість трахеального секрету та/або залишкові інфільтративні зміни на рентгенограмі внаслідок вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП), наявність післяопераційних дренажів у черевній порожнині або сечового катетера (без ознак активної інфекції).

32. Подовжена антибіотикотерапія проводиться в таких випадках:

бактеріємія:

спричинена S. aureus (MSSA/MRSA) – 14 днів після отримання негативного результату бактеріологічного посіву крові (забір зразка біологічного матеріалу проводиться через кожні 72 години),
спричинена Enterobacteriaceae spp. – 7-10 днів,
спричинена P. аeruginosa – 14 днів,

КАІК – залежно від етіологічного збудника;
ВАП, спричинена P. аeruginosa або Acinetobacter spp., – 7-10 днів;
інфекційні хвороби із «тяжкодоступною» для антибактеріальних препаратів локалізацією, наприклад:

серцеві клапани (бактеріальний ендокардит) – 4-6 тижнів,
центральна нервова система (абсцес мозку/субдуральна емпієма/вентрикуліт) – 2-4 тижні,
бактеріальний менінгіт (залежно від етіологічного збудника) – 7-21 день,
інфекція вентрикуло-перитонеального шунта – 10-21 день;

кістки:
остеомієліт – 6 тижнів, якщо остеомієліт спричинений S. аureus, та 3-4 тижні – іншими бактеріями,
септичний артрит – 2-3 тижні;
стійка афебрильна нейтропенія;
захворювання, що спричинені полі- і панрезистентними мікроорганізмами (рекомендовано досягнути повної ерадикації з метою уникнення подальшого розповсюдження).

33. Антибіотикотерапія здійснюється одночасно із проведенням хірургічного контролю джерела інфекції (за потреби):

хірургічне розкриття і дренування осередку бактеріальної інфекції (абсцесів та флегмон);
видалення інфікованого судинного катетера (венозного периферійного/центрального чи артеріального), уретрального катетера, шунта, дренажа, імпланта (ендопротез суглоба, ортопедична конструкція, серцеві клапани, кардіовертер-дефібрилятор, електроди, косметичні імпланти, венозні порти тощо);
активна аспірація і санація осередку захворювання бактеріальної етіології.

Проведення подовженої антибіотикотерапії у якості заміни хірургічного контролю джерела інфекції заборонено.

34. Антибактеріальні препарати слід вводити відповідно до інструкції для медичного використання. Шляхи введення антибактеріальних препаратів – пероральний, внутрішньовенний, внутрішньокістковий та в деяких випадках – інгаляційний. Такі шляхи введення, як інтраартеріальний, ендолімфатичний, внутрішньочеревний, внутрішньом’язовий та безпосередньо в рану, не мають доведених переваг, тому їхнє застосування заборонено.

35. Внутрішньом’язовий шлях введення антибактеріальних препаратів може використовуватись лише у таких випадках:

технічна неможливість встановлення надійного внутрішньовенного чи внутрішньокісткового доступу за необхідності надання пацієнтові невідкладної медичної допомоги;
інструкція для медичного застосування лікарського засобу передбачає виключно внутрішньом’язовий шлях введення антибактеріального препарату (внутрішньовенний шлях введення заборонено);
внутрішньом’язове введення антибактеріального препарату передбачено чинними галузевими стандартами медичної допомоги.

36. У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, призначення ін’єкційних лікарських форм антибактеріальних препаратів включно із внутрішньом’язовим введенням заборонено, за винятком показань, визначених чинними галузевими стандартами медичної допомоги.

Лікарям ЗОЗ призначати внутрішньом’язове введення антибактеріальних препаратів пацієнтами самостійно чи їхніми родичами/законними опікунами/іншими особами вдома заборонено.

37. У ЗОЗ внутрішньовенне введення антибактеріальних препаратів пацієнтам має бути призначено у таких випадках:

інфекційна хвороба потребує тривалої антибіотикотерапії (сепсис/септичний шок, бактеріємія, фунгемія, остеомієліт, бактеріальний ендокардит, гнійний артрит, менінгіт, внутрішньочерепний абсцес, тяжкі інфекційні захворювання м’яких тканин та внутрішніх органів, КАІК);
тяжкий загальний стан пацієнта, який обумовлений порушенням свідомості, нестабільною гемодинамікою та/або дихальною недостатністю;
відсутність альтернативної ентеральної лікарської форми;
пацієнт отримує повне парентеральне харчування, не здатен ковтати, або має блювання, що не піддається медикаментозній корекції, або існує високий ризик аспірації ліків/ їжі/води/шлункового вмісту;
проведення постійної назогастральної аспірації або двічі отримано аспірат об’ємом >150 мл протягом 24 годин;
клінічні стани, які пов’язані зі зміною абсорбції діючої речовини лікарського засобу (активна шлунково-кишкова кровотеча (ШКК), синдром мальабсорбції, стан після резекції проксимального відділу ШКТ, синдром короткої кишки, муковісцидоз (кістозний фіброз), некротизуючий ентероколіт у новонароджених, запальні захворювання проксимального відділу тонкої кишки, обструкція ШКТ, гастропарез та інші);
відмова пацієнта приймати лікарські засоби перорально, оформлена документально;
потреба лікувати новонароджену дитину в перші 28 днів життя.

38. Пацієнта, який отримує антибактеріальний препарат у ЗОЗ у вигляді парентеральних лікарських форм (внутрішньовенно/внутрішньокістково), слід перевести на ентеральне введення антибактеріального препарату (ступінчаста антибіотикотерапія), щойно це стане можливим клінічно та із урахуванням таких критеріїв:

інфекційна хвороба потребує продовження антибіотикотерапії;
наявна доступна лікарська форма антибактеріального препарату для перорального застосування;
афебрильна температура тіла пацієнта (36,0 °C ≤ t ≤37,1 °C) зберігається протягом 24-48 годин без застосування антипіретиків;
стабільний загальний клінічний стан пацієнта: у свідомості, гемодинаміка стабільна, дихальна недостатність відсутня;
лабораторні маркери запалення повернулися до нормальних величин або зменшилися на >50%;
пацієнт здатен ковтати та/або отримує повне (100%) або часткове (≥50%) ентеральне харчування;
новонародженому виповнилося >28 днів (можливий варіабельний ступінь абсорбції у новонароджених віком <28 днів);
пацієнт виявляє прихильність до запропонованого підходу до лікування.

39. Пероральне введення антибактеріальних препаратів має такі переваги:

зниження ризику розвитку КАІК у пацієнта;
зниження ризику розвитку ускладнень, що пов’язані з інфузією у пацієнта (тромбофлебіт та інші);
зниження вартості лікування пацієнта;
вищий рівень прихильності пацієнтів до лікування;
зниження ризику травмування та/або інфікування медичних працівників, що пов’язано з виконанням ін’єкцій;
зменшення тривалості госпіталізації пацієнтів.

40. Для переходу з парентерального на пероральний прийом обраний антибактеріальний препарат має відповідати таким критеріям:

МНН (основна діюча речовина) відповідає (ідентична) або належить до того самого класу, що й парентеральний антибактеріальний препарат;
спектр антимікробної активності відповідає парентеральному антибактеріальному препарату, або мікробіологічне дослідження підтвердило чутливість визначеного збудника до МНН (основної діючої речовини) перорального антибактеріального препарату;
пероральний антибактеріальний препарат має оптимальний фармакокінетичний профіль (дає змогу досягти бактерицидної тканинної концентрації антибактеріального препарату в місці локалізації інфекційного запального процесу).

Приблизна схема переведення пацієнта з парентеральної (внутрішньовенної) на ентеральну лікарську форму антибактеріального препарату наведена у табл. 2.

Таблиця 2. Орієнтовна схема переведення пацієнта з парентеральної (внутрішньовенної) на ентеральну лікарську форму антибактеріального препарату
Попередньо призначений антибактеріальний препарат у парентеральній (внутрішньовенній) лікарській формі	Рекомендований антибактеріальний препарат в ентеральній лікарській формі
ампіцилін чи амоксицилін	амоксицилін
бензилпеніцилін	амоксицилін
цефтриаксон	амоксицилін/клавуланова кислота або цефалексин
цефотаксим	амоксицилін/клавуланова кислота або цефалексин
цефазолін	цефалексин
азитроміцин	азитроміцин або рокситроміцин
кларитроміцин	кларитроміцин
кліндаміцин	кліндаміцин або лінкоміцин
лінкоміцин	кліндаміцин або лінкоміцин
доксициклін	доксициклін
левофлоксацин	левофлоксацин
ципрофлоксацин	ципрофлоксацин
лінезолід	лінезолід
метронідазол	метронідазол
сульфаметоксазол/триметоприм	сульфаметоксазол/триметоприм
флуконазол	флуконазол

41. Оцінювання ефективності антибіотикотерапії та рішення щодо її припинення ухвалює лікар на основі комплексу клінічних і лабораторних показників. Припинення антибіотикотерапії необхідно розглянути після досягнення пацієнтом таких критеріїв:

зниження температури тіла (≤37,5 °C протягом 24-48 годин без використання антипіретиків);
зникнення та/або значене ослаблення проявів основних клінічних симптомів/синдромів інфекційної хвороби;
тенденція до нормалізації або нормалізація основних лабораторних показників (наприклад, зниження лейкоцитозу, нейтрофільозу, зменшення зрушення лейкоцитарної формули ліворуч, нормалізація або зниження більш ніж на 80% рівня прокальцитоніну);
ерадикація бактерії з крові/інших стерильних локусів або зменшення їхньої кількості в нестерильному локусі (наприклад, аспірат із трахеї, матеріал з рани, сечі);
відсутність ознак поліорганної недостатності, яка пов’язана із інфекційною хворобою.

Розділ ІІІ. Заходи, спрямовані на зменшення нераціонального використання антибактеріальних препаратів

Адміністративні обмеження відпуску передбачають використання СОП з адміністрування призначення антибактеріальних препаратів.
Запаси антибактеріальних препаратів слід зберігати виключно на території складського приміщення аптеки, що є невіддільним структурним підрозділом цих ЗОЗ. На території терапевтичних і хірургічних відділень ЗОЗ дозволено зберігати лише таку кількість антибактеріальних препаратів, яка буде використана (введена пацієнтам) протягом 24 годин після надходження.
У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, призначення антибактеріальних препаратів пацієнтам здійснюється шляхом заповнення рецептурних бланків № 1 (ф‑1), для виписування лікарських засобів і виробів медичного призначення.
У ЗОЗ, що надають первинну (амбулаторно-поліклінічну) медичну допомогу, слід забезпечити можливість проведення телемедичного консультування щодо раціонального застосування антибактеріальних препаратів відповідно до Порядку організації медичної допомоги на первинному, вторинному (спеціалізованому), третинному (високоспеціалізованому) рівнях із застосуванням телемедицини, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 19 жовтня 2015 р. № 681, зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 09 лютого 2015 р. за № 1400/27845.
Лікарю необхідно проводити первинне оцінювання ефективності антибіотикотерапії та доцільність її продовження кожні 48-72 години після початку введення антибактеріального препарату із врахуванням:

динаміки проявів синдрому системної запальної відповіді (включно із лабораторним визначенням рівню прокальцитоніну);
загального клінічного стану пацієнта;
даних щодо чутливості до антибактеріального препарату.

Одразу після початку прийому антибактеріального(их) препарату(ів) пацієнтом (в межах перших 12-24 годин) оцінювати ефективність лікування не рекомендовано, оскільки максимальна бактерицидна дія розвивається здебільшого через 24-48 годин. Винятком є випадки швидко прогресуючого погіршення клінічного стану пацієнта (наприклад, порушення свідомості, нестабільність гемодинаміки, тяжка дихальна недостатність) або отримання результатів мікробіологічного дослідження, що вказують на потребу ранньої корекції антибіотикотерапії.

6. Лікарю при первинному призначенні пацієнтові парентерального введення антибактеріальних препаратів рекомендовано врахувати можливість деескалації антибіотикотерапії (наприклад, обрати антибактеріальний препарат, який має лікарські форми для парентерального і перорального прийому).

Розділ ІV. Заходи, що спрямовані на обмеження використання окремих класів антибактеріальних препаратів у ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу

З метою зниження розповсюдження мікроорганізмів із резистентністю до антибактеріальних препаратів не рекомендовано:

використовувати цефалоспорини ІІІ покоління для емпіричної антибіотикотерапії інфекційної хвороби, пов’язаної з наданням медичної допомоги (ІПНМД). Першочергове використання іміпенему/циластатину може сприяти зниженню частоти виділення β-лактамази розширеного спектра дії (ESBL);
поєднувати два β-лактамні антибактеріальні препарати (цефалоспорини III/IV покоління з карбапенемами, або цефалоспорини III/IV покоління з інгібіторзахищеними пеніцилінами, або карбапенеми з інгібіторзахищеними пеніцилінами);
призначати комбінацію фторхінолонів та антипсевдомонадних карбапенемів (іміпенем, меропенем, доріпенем);
призначати антибактеріальні препарати проти Р. aeruginosa (цефепім, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, піперацилін/тазобактам, іміпенем/циластатин, меропенем) за умови відсутності підтвердження наявності інфекційної хвороби, спричиненої Р. aeruginosa;
призначати карбапенеми у ЗОЗ, де розповсюдженість ESBL низька відповідно до даних локального мікробіологічного моніторингу;
поєднувати β-лактамні антибактеріальні препарати з аміноглікозидами, або фторхінолонами, або поліміксином для лікування інфекційних хвороб, що спричинені карбапенем-резистентними Enterobacteriaceae (CRE) (комбіновану антибіотикотерапію необхідно якомога скоріше замінити монотерапією, спираючись на результати мікробіологічних досліджень);
поєднувати антибактеріальні препарати, що впливають на анаеробні мікроорганізми (наприклад, метронідазол із карбапенемами, або метронідазол з інгібіторзахищеними пеніцилінами (ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланову кислоту або піперацилін/тазобактам), або метронідазол із лінкозамідами);
поєднувати декілька антибактеріальних препаратів, що впливають на MRSA (даптоміцин із лінезолідом, або даптоміцин з ванкоміцином, або ванкоміцин із лінезолідом);
призначати антибактеріальні препарати проти MRSA за умови відсутності підтвердження наявності MRSA-інфекції у пацієнта;
призначати антибактеріальні препарати, що мають специфічну активність щодо грампозитивних мікроорганізмів, у ЗОЗ, де існують низькі рівні виявлення MRSA, відповідно до даних локального мікробіологічного моніторингу;
призначати ванкоміцин з метою лікування MSSA-інфекції;
рутинно призначати з метою емпіричної антибіотикотерапії комбінацію респіраторних фторхінолонів із макролідами (моксифлоксацину або левофлоксацину з азитроміцином);
призначати з метою емпіричної антибіотикотерапії інфекційних хвороб верхніх та нижніх дихальних шляхів макроліди у якості першої лінії терапії;
призначати цефтриаксон з метою лікування тяжких інфекційних хвороб, що спричинені MSSA (наприклад, бактеріємії, пневмонії), інфекційних хвороб, що спричинені Enterobacter spp. (оскільки серед Enterobacter spp. фіксується висока поширеність продуцентів β-лактамаз класу Amp-C), нейросифілісу;
призначати цефепім з метою лікування інфекційних хвороб, що спричинені E. coli, Proteus, Klebsiella spp. (оскільки серед цих мікроорганізмів фіксується висока поширеність ESBL), за умови, що MIК цефтриаксону >1 мг/л;
призначати цефепім у комбінації з іншими β-лактамами широкого спектра дії (наприклад, меропенемом, піперациліном/тазобактамом);
призначати комбінацію бактерицидного і бактеріостатичного антибактеріальних препаратів, за винятком, якщо таке поєднання передбачено чинними галузевими стандартами медичної допомоги;
призначати цефтриаксон передчасно народженим немовлятам (термін вагітності менше 37 тижнів).

2. Призначення антибактеріального препарату із групи резерву (С) здійснюється виключно шляхом проведення преавторизації відповідно до Інструкції.

3. Преавторизація може бути відстрочена у разі наявності у пацієнта загрозливого для життя клінічного стану (наприклад, сепсису/септичного шоку, які супроводжуються порушенням свідомості, нестабільністю гемодинаміки та дихальною недостатністю). У таких виняткових випадках дозволено призначення антибактеріального препарату із групи резерву (С).

4. Якщо у пацієнта виявлена інфекційна хвороба, спричинена MSSA, емпіричне призначення ванкоміцину внутрішньовенно необхідно замінити на β-лактамний антибактеріальний препарат, відповідно до отриманих результатів мікробіологічних досліджень та чутливості до антибактеріального препарату.

5. З метою лікування пацієнта з тяжким ураженням шкіри та/або м’яких тканин, що спричинене MRSA, необхідно призначити глікопептиди (ванкоміцин або тейкопланін) внутрішньовенно. Якщо це неможливо, слід розглянути призначення оксазолідинонів (лінезолід) або ліпопептидів (даптоміцин) внутрішньовенно. У разі неефективності зазначених антибактеріальних препаратів необхідно розглянути призначення гліцилциклінів (тайгециклін), фторхінолонів внутрішньовенно.

6. З метою лікування пацієнта з неускладненою інфекцією нижніх сечових шляхів, спричиненою MRSA, слід призначити доксициклін, сульфаметоксазолу/триметоприм або ципрофлоксацин перорально.

З метою лікування пацієнта з ускладненою інфекцією нижніх сечових шляхів, спричиненою MRSA, необхідно призначити глікопептиди (ванкоміцин або тейкопланін) внутрішньовенно. Якщо це неможливо, необхідно призначити даптоміцин внутрішньовенно.

Використовувати лінезолід внутрішньовенно з метою лікування інфекції нижніх сечових шляхів не рекомендовано через недосягнення достатніх концентрацій препарату у сечі.

7. Перед початком лікування пацієнта з катетер-асоційованою інфекцією сечових шляхів (КАІСШ), що спричинена MRSA, слід замінити уретральний катетер. З метою лікування КАІСШ необхідно призначити однократне введення аміноглікозидів внутрішньовенно, за винятком випадків виявлення АМР до аміноглікозидів. У разі неможливості призначення пацієнту аміноглікозидів (наприклад, резистентність до них MRSA, індивідуальна непереносимість), слід призначити одноразове введення разової дози глікопептиду внутрішньовенно (ванкоміцин або тейкопланін).

8. З метою лікування пацієнта з інфекційними хворобами кісток та/або суглобів (наприклад, остеомієлітом, септичним артритом), які викликані MRSA, необхідно призначати глікопептиди (ванкоміцин або тейкопланін) внутрішньовенно. Тривале призначення глікопептидів внутрішньовенно потребує проведення терапевтичного лікарського моніторингу (ТЛМ). У разі неможливості призначення пацієнту ванкоміцину/тейкопланіну слід призначити даптоміцин або лінезолід внутрішньовенно.

Проведення хірургічного контролю джерела інфекції протягом лікування інфекційних хвороб кісток та/або суглобів є обов’язковим.

Деескалаційний підхід до антибіотикотерапії пацієнтів з інфекційними хворобами кісток та/або суглобів передбачає перехід на пероральний прийом кліндаміцину, сульфаметоксазолу/триметоприму, доксицикліну або лінезоліду, відповідно до даних чутливості до антибактеріального препарату збудника хвороби. Пероральне використання рифампіцину, фузидієвої кислоти або фторхінолонів дозволено виключно у комбінації з іншим антибактеріальними препаратами, відповідно до даних чутливості до антибактеріального препарату збудника хвороби.

9. З метою лікування пацієнта з неускладненою бактеріємією, спричиненою MRSA, необхідно призначити ванкоміцин внутрішньовенно. У разі неможливості призначення пацієнту глікопептидів слід призначити лінезолід внутрішньовенно. Якщо зазначені антибактеріальні препарати виявилися неефективними, необхідно призначити даптоміцин або тейкопланін внутрішньовенно. Заборонено використовувати сульфаметоксазол/триметоприм як засіб першої лінії для лікування бактеріємії, спричиненої MRSA, однак слід розглянути можливість його застосування при переході на пероральний прийом з метою деескалації антибіотикотерапії, відповідно до даних чутливості MRSA до антибактеріальних препаратів.

10. З метою лікування пацієнта з некротизуючою пневмонією, спричиненою MRSA, слід призначити ванкоміцин або лінезолід внутрішньовенно. Лікарю рекомендовано розглянути доцільність додаткового призначення кліндаміцину або рифампіцину внутрішньовенно, відповідно до даних чутливості MRSA до антибактеріальних препаратів.

11. З метою лікування пацієнта з нозокоміальною пневмонією (включно з ВАП), спричиненою MRSA, необхідно призначити ванкоміцин або лінезолід внутрішньовенно. Введення даптоміцину цій категорії пацієнтів протипоказано внаслідок його інактивації сурфактантом легень.

12. З метою лікування пацієнта з тяжкою інфекцією верхніх дихальних шляхів (зокрема ЛОР-органів), що спричинена MRSA, слід призначити глікопептиди внутрішньовенно (ванкоміцин або тейкопланін). Якщо захворювання має легкий або середній ступінь тяжкості, необхідно призначити доксициклін або сульфаметоксазол/триметоприм перорально, відповідно до даних чутливості MRSA до антибактеріальних препаратів.

13. З метою лікування пацієнта із внутрішньочерепними або спінальними абсцесами, спричиненими MRSA, слід призначити ванкоміцин або лінезолід внутрішньовенно. За відсутності протипоказань проведення хірургічного контролю джерела інфекції є обов’язковим.

14. З метою лікування пацієнта з менінгітом, що спричинений MRSA, необхідно призначити ванкоміцин внутрішньовенно (монотерапія) або комбінацію ванкоміцину з рифампіцином. Проведення ТЛМ щодо ванкоміцину є обов’язковим. У разі неефективності внутрішньовенного введення ванкоміцину, лікареві рекомендовано розглянути доцільність інтравентрикулярного введення ванкоміцину.

Кліндаміцин, хлорамфенікол (левоміцетин) та лінезолід призначати з метою лікування менінгіту, спричиненого MRSA, заборонено, оскільки вони належать до бактеріостатичних антибактеріальних препаратів.

15. З метою лікування пацієнта з неускладненим циститом і наявною обґрунтованю підозрою/підтвердженням наявності грамнегативних продуцентів ESBL, у якості емпіричної/стартової антибіотикотерапії слід призначити пероральні нітрофурани (нітрофурантоїн) або сульфаметоксазол/триметоприм. У разі неможливості призначення пацієнту нітрофуранів (нітрофурантоїну) або сульфаметоксазолу/триметоприму, необхідно призначити перорально амоксицилін/клавуланову кислоту або внутрішньовенно аміноглікозиди (одноразове введення разової дози).

Пероральне призначення фосфоміцину з метою лікування пацієнта з неускладненим циститом показано виключно у разі мікробіологічного підтвердження E. coli, оскільки інші грамнегативні-продуценти ESBL (K. pneumoniae, Klebsiella spp, Enterobacter spp. та Serratia marcescens) часто є носіями гена резистентності fosA.

З метою лікування пацієнта з неускладненим циститом і наявною обґрунтованою підозрою/підтвердженням наявності грамнегативних продуцентів ESBL, призначати фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин) або карбапенеми (ертапенем, іміпенем/циластатин, меропенем) слід виключно за умови терапевтичної невдачі попередньо призначеної антибіотикотерапії.

У разі відсутності можливості визначення механізмів резистентності E. coli, K. pneumoniae, K. Oxytoca, P. mirabilis, ці мікроорганізми необхідно вважати продуцентами ESBL, якщо MIК цефтриаксону >2 мкг/мл.

16. З метою лікування пацієнта з неускладненим циститом та за обґрунтованої підозри/підтвердження наявності карбапенем-резистентних Enterobacteriaceae (CRE), у якості емпіричної/стартової антибіотикотерапії слід призначати фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин), сульфаметоксазол/триметоприм, нітрофурани (нітрофурантоїн) або введення разової дози амікацину.

Тривалу інфузію меропенему (до ерадикації збудника) необхідно призначити з метою лікування пацієнта з неускладненим циститом, що спричинений:

CRE, стійким до ертапенему, але чутливим до меропенему;
за неможливості лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз;
з лабораторно підтвердженою відсутністю продукції карбапенемаз.

Призначати меропенем з метою лікування пацієнта з неускладненим циститом, що спричинений CRE (з лабораторно підтвердженою продукцією карбапенемаз), заборонено, зокрема у разі лабораторно підтвердженої чутливості CRE до меропенему.

У разі неможливості призначення пацієнту зазначених антибактеріальних препаратів слід призначити цефтазидим/авібактам.

Призначення колістину необхідно розглядати виключно у разі невдачі лікування зазначеними антибактеріальними препаратами.

17. З метою лікування пацієнта з неускладненим циститом та за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності P. aeruginosa, у якості емпіричної/стартової антибіотикотерапії слід використати цефтолозан/тазобактам, або цефтазидим/авібактам, або іміпенем/релебактам, або внутрішньовенне введення разової дози аміноглікозидів (амікацину).

18. З метою лікування пацієнта з пієлонефритом або з ускладненою інфекцією сечових шляхів (уІСШ) та за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності грамнегативних МАМР-продуцентів ESBL, у якості емпіричної антибіотикотерапії слід призначити карбапенеми (ертапенем, або іміпенем/циластатин, або меропенем), фторхінолони (ципрофлоксацин або левофлоксацин) або сульфаметоксазол/триметоприм. У разі відсутності можливості визначення механізмів резистентності E. coli, K. pneumoniae, K.oxytoca або P. mirabilis, ці мікроорганізми необхідно вважати продуцентами ESBL, якщо MIК цефтриаксону >2 мкг/мл.

19. З метою лікування пацієнта із пієлонефритом або уІСШ та за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності CRE, слід призначити цефтазидим/авібактам.

Призначення тривалої інфузії меропенему (до ерадикації збудника) необхідне з метою лікування пацієнта із пієлонефритом або уІСШ, що спричинений:

CRE, стійким до ертапенему але чутливим до меропенему;
за неможливості лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз;
із лабораторно підтвердженою відсутністю продукції карбапенемаз.

Призначати меропенем з метою лікування пацієнта із пієлонефритом або уІСШ, що спричинений CRE (з лабораторно підтвердженою продукцією карбапенемаз), заборонено, зокрема у разі лабораторно підтвердженої чутливості CRE до меропенему.

У разі неможливості призначення пацієнтові зазначених антибактеріальних препаратів слід використати введення разової дози аміноглікозидів (амікацин).

20. З метою лікування пацієнта із пієлонефритом або уІСШ та за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності P. aeruginosa, у якості емпіричної антибіотикотерапії необхідно призначити цефтолозан/тазобактам або цефтазидим/авібактам.

У разі неможливості призначення пацієнтові зазначених антибактеріальних препаратів слід використати одноразове введення добової дози аміноглікозидів (амікацин).

21. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності грамнегативних продуцентів ESBL, у якості емпіричної/стартової антибіотикотерапії необхідно призначити карбапенеми (ертапенем, або іміпенем/циластатин, або меропенем). У разі відсутності можливості визначення механізмів резистентності E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca або P. mirabilis, їх необхідно вважати продуцентами ESBL, якщо MIК цефтриаксону >2 мкг/мл.

22. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності CRE, слід призначити тривалу інфузію (до ерадикації збудника) меропенему, якщо:

CRE, стійкий до ертапенему та чутливий до меропенему;
за неможливості лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз;
з лабораторно підтвердженою відсутністю продукції карбапенемаз.

Призначати меропенем з метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності CRE з лабораторно підтвердженою продукцією карбапенемаз заборонено, зокрема у разі лабораторно підтвердженої чутливості CRE до меропенему.

Якщо призначення пацієнту тривалої інфузії меропенему неможливе, у якості альтернативи необхідно призначити цефтазидим/авібактам.

23. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за обґрунтованої підозри або підтвердженої наявності грамнегативних МАМР – CRE (зокрема карбапенемази, що продукуються K. pneumoniae – KPC) необхідно призначити цефтазидим/авібактам, якщо:

CRE (зокрема продуцент KPC) стійкий до ертапенему та до меропенему;
за неможливості лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз;
з лабораторно підтвердженою відсутністю продукції карбапенемаз.

Пацієнтам з інтраабдомінальними інфекційними хворобами, які викликані CRE (зокрема продуцентами KPC), рекомендовано призначити тайгециклін.

24. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за підозри/підтвердженої наявності грамнегативних МАМР-продуцентів метало-β-лактамаз (включно з NDM, VIM та IMP) необхідно призначити цефтазидим/авібактам в комбінації з азтреонамом.

25. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами й за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності грамнегативних МАМР-продуцентів карбапенемази OXA‑48 слід призначити цефтазидим/авібактам.

26. З метою лікування пацієнта з інфекційною хворобою (інфекційним запаленням) поза сечовими шляхами та за обґрунтованої підозри/підтвердженої наявності P. aeruginosa у якості емпіричної/стартової антибіотикотерапії необхідно призначити цефтолозан/тазобактам або цефтазидим/авібактам. У разі неможливості призначення пацієнту зазначених антибактеріальних препаратів слід призначити введення разової дози аміноглікозидів (амікацин).

27. Призначення антибактеріальних препаратів у дітей має враховувати вікові обмеження і/або обмеження за масою тіла відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

28. Призначення антибактеріальних препаратів у новонароджених із профілактичною і лікувальною метою проводиться відповідно до чинних галузевих стандартів медичної допомоги.

Розділ V. Обґрунтування призначення антифунгальної терапії

Терапію антифунгальними (протигрибковими – ATC J02) лікарськими засобами для системного застосування слід призначати виключно за наявності у пацієнта лабораторно підтвердженої/обґрунтовано підозрюваної грибкової інфекції (мікозу).
У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, лікар повинен мати цілодобову можливість для збору зразків біологічного матеріалу, надсилання до мікробіологічної лабораторії та отримання результатів мікробіологічних досліджень. Для ухвалення рішення щодо доцільності початку емпіричної антифунгальної терапії необхідно використовувати методи пришвидшеної ідентифікації збудника інфекційної хвороби.
Виявлення у пацієнта без ознак інфекційного запалення штамів грибів-коменсалів (за результатами мікробіологічного дослідження) не є причиною (показанням) для призначення антифунгальних засобів і заборонено, за винятком грибів, які підлягають обов’язковій ерадикації, визначених галузевими стандартами медичної допомоги.

Персистенція грибів в кількості (10²-10³ КУО/мл) в нестерильному локусі або виділення із нестерильного локусу нового штаму грибів без клінічних симптомів інфекційного захворювання у пацієнта не може бути обґрунтуванням для початку, продовження або корекції антифунгальної терапії. Виділення мікроорганізмів зі стерильного локусу за відсутності клінічних симптомів інфекційного захворювання у пацієнта може свідчити про контамінацію біологічного зразка та потребує додаткового отримання матеріалу для проведення мікробіологічних досліджень.

Виділення Candida spp. та/або інших збудників інвазивних мікозів із стерильних локусів (наприклад, крові, ліквору, біоптату) з наявністю клінічних симптомів інфекції є показанням для обов’язкового призначення системних антифунгальних препаратів (антифунгальна терапія ехінокандинами або азолами). Азоли слід призначати виключно при стабільному стані пацієнта та наявності мікробіологічно підтвердженого інфікування Candida albicans.

4. Мікробіологічне виділення із зразків біологічних матеріалів штамів грибів, які належать до умовно-патогенних та/або патогенних і здатні викликати інвазивний мікоз, необхідно призначити або відкоригувати попередньо призначену антифунгальну терапію упродовж перших 12 годин після отримання результатів дослідження, відповідно до встановленої чутливості до антифунгальних лікарських засобів.

5. Призначення антифунгальної терапії проводиться індивідуалізовано із врахуванням особливостей фармакокінетики лікарського засобу для кожного пацієнта окремо. Шлях введення антифунгальних лікарських засобів слід обирати так, аби досягти фунгіцидних концентрацій антифунгального засобу у тканинах ділянки осередка грибкової інфекції.

6. Обґрунтування призначення антифунгальної терапії має містити:

встановлений або з високою ймовірністю підозрюваний діагноз інфекційного (грибкового) захворювання та критерії, які враховувались для призначення антифунгальної терапії;
назву антифунгального лікарського засобу, зазначену у формі МНН;
дозу, лікарську форму, кратність та шлях введення антифунгального лікарського засобу;
тривалість антифунгальної терапії;
дату наступного перегляду та/або припинення призначеної антифунгальної терапії (через 48-72 години).

7. Призначення антифунгальних лікарських засобів здійснюється лікарем із врахуванням епідеміологічних даних, чинників ризику, клінічної картини та даних мікробіологічних досліджень.

8.До чинників ризику розвитку інвазивного кандидозу у пацієнта (не є причиною (показанням) до призначення антифунгальної, зокрема профілактичної, терапії) належать:

попереднє виявлення грибкової колонізації;
призначення раніше антибактеріального препарату широкого спектра дії;
наявність внутрішньосудинних пристроїв (наприклад, катетерів, датчиків, портів);
парентеральне харчування;
проведення гемодіалізу;
хронічна ниркова недостатність (ШКФ <30 мл/хв);
цукровий діабет в стадії декомпенсації;
панкреонекроз;
проведення абдомінальних хірургічних втручань;
нейтропенія;
трансплантація органів;
проведення імуносупресивної терапії;
онкологічні хвороби, клінічний перебіг яких супроводжується імуносупресією;
проведення променевої терапії;
опікова хвороба;
трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин.

9. Профілактичне призначення антифунгальних лікарських засобів пацієнтам, які отримують антибіотикотерапію, за відсутності чинників ризику розвитку інвазивного кандидозу заборонено.

10. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, протягом застосування антифунгальних засобів необхідно щоденно контролювати стан пацієнта з метою оцінювання клінічної ефективності лікування, реєстрації можливих побічних реакцій і визначення оптимальної тривалості лікування.

11. При встановленні альтернативного або скасуванні діагнозу мікозу необхідно припинити призначення антифунгального лікарського засобу.

12. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, антифунгальну терапію слід проводити одночасно із проведенням хірургічного контролю джерела грибкової інфекції (за необхідності):

хірургічне розкриття і дренування вогнища грибкової інфекції;
видалення інфікованого судинного катетера (венозного периферійного/центрального, артеріального), уретрального катетера, шунта, дренажа, імпланта (наприклад, ендопротез суглоба, ортопедична конструкція, серцеві клапани, кардіовертер-дефібрилятор, косметичні імпланти, венозний порт);
аспірація та санація вогнища грибкової інфекції.

13. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, лікарю при первинному призначенні антифунгального лікарського засобу пацієнтові парентерально рекомендовано врахувати можливість деескалації антифунгальної терапії (наприклад, обрати антифунгальний лікарський засіб, який має лікарські форми для парентерального і перорального прийому).

14. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, з метою профілактики інвазивного мікозу використання полієнових антифунгальних засобів, які не адсорбуються в ШКТ (наприклад, ністатин і натаміцин), флуконазолу в добовій дозі менше 400 мг та перорального кетоконазолу не рекомендовано.

15. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, емпіричне призначення азолів або ехінокандинів рекомендовано за наявності у пацієнта з нейтропенією рефрактерної до антимікробної терапії гарячки.

16. У ЗОЗ, що надають спеціалізовану (стаціонарну) медичну допомогу, у пацієнтів без нейтропенії, показаннями для емпіричної антифунгальної терапії (ехінокандини, флуконазол (у разі, коли він не використовувався з профілактичною метою), позаконазол) є такі клінічні стани/симптоми:

підвищення температури тіла невідомої етіології більше чотирьох діб та відсутність ефекту від емпіричної антимікробної терапії;
розповсюджена колонізація Candida spp. (три і більше локусів);
наявність двох і більше факторів ризику розвитку інвазивного кандидозу;
призначення антифунгальних препаратів у новонароджених із профілактичною і лікувальною метою проводиться відповідно до чинних галузевих стандартів медичної допомоги.

Розділ VI. Контроль за побічними реакціями

Побічні реакції, що характерні для АМП (профіль безпеки), клінічна ефективність, а також активність щодо мікроорганізмів складають перелік ключових чинників, що впливають на вибір раціональної антимікробної терапії (табл. 3).

Таблиця 3. Орієнтовне оцінювання профілю безпеки АМП
АМП	Типові побічні реакції	Рідкісні небезпечні для життя реакції	Екологічні реакції або вплив на резистентність	Заходи контролю і профілактики
βлактами: пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми	Диспепсія, кропив’янка	Анафілактичний шок, набряк Квінке	Кандидоз порожнини рота та/або вагінальний кандидоз	Анамнез
βлактами:амоксицилін/клавуланова кислота	Псевдоалергічні реакції (плямистопапульозний висип), діарея, транзиторне підвищення трансаміназ, холестатичний гепатит			Контроль печінкових ферментів: АлАТ, АсАТ, ЛФ
βлактами: цефалоспорини ІІІІV покоління	Діарея, флебіт при в/в введенні; цефтриаксон – псевдохолелітіаз	Гемолітична анемія; цефтриаксон – панцитопенія та гемолітична анемія; цефепім – енцефалопатія, панцитопенія, гострий інтерстиційний нефрит	Селекція продуцентів βлактамаз розширеного спектра, антибіотикасоційована діарея і псевдомембранозний коліт	При виникненні діареї – дослідження калу на токсини А і В C. difficile. Контроль рівня креатиніну та білірубіну у плазмі крові, загального аналізу крові
βлактами: карбеніцилін, тікарцилін/клавуланова кислота, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам	Діарея, флебіт при в/в введенні	Порушення згортання крові, ризик кровотеч при хірургічному втручанні	Селекція продуцентів βлактамаз розширеного спектра, антибіотикасоційована діарея і псевдомембранозний коліт	Контроль показників згортання крові: тромбоцити, час згортання, МНО
βлактами: антипсевдомонадні карбапенеми – доріпенем, іміпенем, меропенем	Діарея	Судоми, епілептичні напади при захворюваннях ЦНС, черепно мозковій травмі, епілепсії (іміпенем)	Селекція полірезистентних штамів P. aeruginosa	Доріпенему властива менш виражена судомна активність порівняно з іншими карбапенемами. За відсутності ризику P. aeruginosa необхідно використовувати ертапенем
Аміноглікозиди	Запаморочення, головний біль, шум у вухах	Гостра ниркова недостатність, зниження слуху, нейросенсорна глухота, блокада нервовом’язової передачі – взаємодія з недеполяризуючими міорелаксантами	Мікоз, кандидоз ротової порожнини	Контроль темпу діурезу, рівня сироваткового креатиніну та калію; аудіометрія. Тривалість терапії не більше 7 днів, з обов’язковою корекцією дози по кліренсу креатиніну; припинити введення перед оперативним втручанням
Макроліди	Нудота, зниження апетиту, діарея, головний біль, транзиторне підвищення трансаміназ, холестатичний гепатит, флебіт при в/в введенні	Пароксизмальна шлуночкова тахікардія і підвищення ризику раптової смерті (еритроміцин), некроз печінки	Селекція резистентних штамів S. pneumoniae i Helicobacter pylori	Контроль інтервалу QT і печінкових ферментів під час лікування; не призначати пацієнтам групи ризику аритмій (пацієнти похилого віку та/або із серцевими захворюваннями); не комбінувати із лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT (антиаритмічні засоби, флуконазол, кетоконазол, домперидон, лоратадин, аміназин, флуоксетин, галоперидол, дроперидол, фторхінолони)
Лінкозаміди	Діарея, глосит, стоматит, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів	Лейкопенія, тромбоцитопенія, порушення нервовом’язової передачі, анафілаксія	Антибіотикасоційована діарея і псевдомембранозний коліт	При виникненні діареї – дослідження калу на токсини А і В C. difficile
Фторхінолони	Диспепсія, транзиторне підвищення трансаміназ, головний біль, безсоння, тахікардія, біль і флебіт при в/в введенні, гіпо і гіперглікемія	Токсична дія на ЦНС (судоми, галюцинації); тендиніти; пароксизмальна шлуночкова тахікардія і збільшення ризику раптової смерті (левофлоксацин, моксифлоксацин); міастенія, периферична нейропатія; тромбоцитопенія; фототоксичність; некроз печінки	Антибіотикасоційована діарея і псевдомембранозний коліт	Контроль інтервалу QT і печінкових ферментів під час лікування; не призначати пацієнтам групи ризику аритмій (пацієнти похилого віку та/або із серцевими захворюваннями); не комбінувати із лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT (антиаритмічні засоби, флуконазол, кетоконазол, домперидон, лоратадин, аміназин, флуоксетин, галоперидол, дроперидол, макроліди); не поєднувати з теофіліном (ципрофлоксацин) і не призначати пацієнтам із судомами в анамнезі
Ванкоміцин	Висип, підвищення температури тіла, дозозалежна тромбоцитопенія, нейтропенія	Гостра ниркова недостатність; гістамінові реакції при в/в введенні (синдром червоної людини) із тахікардією, зниженням артеріального тиску і можливою ішемією міокарда		Повільна в/в інфузія (не менше 1 години); контроль діурезу і креатиніну; корекція дози по кліренсу креатиніну; не призначати із нефротоксичними засобами і петльовими діуретиками
Даптоміцин	Тромбоцитопенія	Міопатія, еозинофільна пневмонія		Контроль КФК при застосуванні більше 7 днів; при появі або погіршенні симптомів ураження легень – КТ
Лінезолід	Диспепсія, порушення смаку, зміна кольору язика, головний біль, безсоння, транзиторне підвищення трансаміназ	Тромбоцитопенія, периферична нейропатія, нейропатія зорового нерва		Не застосовувати більше 28 днів; контроль тромбоцитів; є інгібітором МАО – не призначати разом із псевдоефедрином, адреналіном, допаміном, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну
Доксициклін	Ерозії і виразки стравоходу при пероральному прийомі лікарської форми гідрохлориду доксицикліну, нудота	Фотосенсибілізація		При пероральному прийомі рекомендовано використовувати моногідрат доксицикліну у вигляді таблеток, капсули запивати великою кількістю води
Тайгециклін	Нудота, блювота	Гострий панкреатит, фототоксичність
Поліміксин В	Нудота, блювання, парестезії, оніміння рук, нечіткість зору, роздратованість, атаксія	Гостра ниркова недостатність, нейротоксичність (порушення свідомості, блокада нервово м’язової передачі із дихальною недостатністю, зупинка дихання)		Контроль діурезу і креатиніну, корекція дози по кліренсу креатиніну; не призначати з нефротоксичними засобами
Метронідазол	Металічний присмак в роті, нудота; дисульфірамоподібний ефект (антабусна реакція)	Гепатит, нейротоксичність (периферична нейропатія, нейропатія зорового нерва)		Заборона вживання алкоголю, контроль трансаміназ
Нітрофурани	Диспепсія, гастралгія, запаморочення, головний біль, висип, транзиторне підвищення трансаміназ	Гепатит, нейротоксичність, інтерстиціальний пневмоніт із підвищенням температури тіла і еозинофілією, бронхоспазм, гемолітична анемія		При появі або погіршенні симптомів ураження легень – КТ
Котримоксазол	Диспепсія, порушення смаку, головний біль, безсоння, висип, зміна забарвлення язика, транзиторне підвищення трансаміназ, кристалурія, підвищення температури тіла	Синдроми Стівенса –Джонсона і Лаєлла, гемолітична анемія, апластична анемія, тромбоцитопенія, геморагічний васкуліт, фототоксичність		При довготривалому прийомі слід контролювати гемоглобін, тромбоцити, лейкоцити, трансамінази
Рифампіцин	Помаранчеве забарвлення сечі, поту, сліз, підвищення температури тіла, міалгії, артралгії	Інтерстиціальний нефрит		Ризик лікарської взаємодії з багатьма засобами; контроль аналізу сечі
Флуконазол	Диспепсія, транзиторне підвищення трансаміназ, головний біль, порушення зору, тремор, випадіння волосся	Холестатичний гепатит, судоми, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, подовження інтервалу QT		При довготривалому прийомі контроль АлАТ, АсАТ, ЛФ, білірубіну, тромбоцитів, лейкоцитів
Ітраконазол	Нудота, біль в животі, алопеція, порушення менструального циклу	Анафілактичний шок, серцева недостатність, гіпокаліємія, гостра печінкова недостатність		Контроль печінкових ферментів і калію
Вориконазол	Підвищення температури тіла, периферичні набряки, нудота, блювання, діарея, болі в животі, головний біль, висип	Грипоподібний синдром, гематотоксичні реакції, гіпокаліємія, гіпоглікемія, порушення свідомості, депресія, тривога, тремор, фототоксичність, набряк обличчя, пурпура, порушення зору		Контроль загального аналізу крові, калію, глюкози крові
Каспофунгін	Підвищення температури тіла, лихоманка, головний біль, блювання, діарея, зворотна тромбоцитопенія			Ризик лікарської взаємодії з багатьма засобами
Мікафунгін	Нудота, блювання, головний біль, транзиторне підвищення трансаміназ	Гепатит, гостра ниркова недостатність		При довготривалому прийомі контроль печінкових ферментів, креатиніну
Анідулафунгін	Нудота, блювання, головний біль
АлАТ – аланінамінотрансфераза; АсАТ – аспартатамінотрансфераза; ЛФ – лужна фосфатаза; КФК – креатинфосфокіназа; МНО – міжнародне нормалізоване відношення; КТ – комп’ютерна томографія; МАО – моноаміноксидаза; в/в – внутрішньовенний.

2. Побічні реакції на введення АМП за поширеністю шкоди:

загально-екологічні – індукція АМР (наприклад, селекція бактерій ESBL на тлі поширеного використання цефалоспоринів ІІІ покоління, поява MRSA на фоні використання фторхінолонів, селекція штамів P. aeruginosa з АМР у разі використання антипсевдомонадних карбапенемів, виникнення інфекції C. difficile), що, зі свого боку, в майбутньому може зашкодити іншим особам;
індивідуальні – побічні реакції, які були виявлені у певного пацієнта (або існує ризик їхньої появи).

3. Побічні реакції на введення АМП за часом та умовами виникнення:

тип A – передбачувані та залежні від дози АМП побічні реакції, що зникають після припинення введення лікарського засобу або зменшення його дози. Такі побічні реакції можуть виникати у пацієнтів із варіабельними параметрами фармакокінетики (новонароджені, пацієнти з ожирінням/кахексією/гіпопротеїнемією чи з печінковою/нирковою недостатністю) та за умови призначення АМП із вузьким терапевтичним індексом. Такі АМП часто викликають прояви органотоксичності (наприклад, нейро-, гепато-, нефротоксичність) та потребують проведення ТЛМ;
тип B – непередбачувані рідкісні та незалежні від дози побічні реакції (наприклад, реакції гіперчутливості на введення β-лактамів, розвиток тендинітів унаслідок прийому фторхінолонів). Прояви побічних реакцій типу В можуть зберігатись після припинення введення лікарського засобу або зменшення його дози. Пацієнтам, які мали в анамнезі прояви таких побічних реакцій, необхідно уникати введення відповідних лікарських засобів у майбутньому;
тип C – довготривалі побічні реакції, клінічні прояви яких зберігаються тривалий час після припинення введення лікарського засобу (наприклад, лейкопенія після прийому хлорамфеніколу);
тип D – побічні реакції, що виникають через деякий час після прийому лікарського засобу (наприклад, канцерогенні чи тератогенні), що ускладнює встановлення причинно-наслідкового зв’язку;
тип E – побічні реакції, що виникають у зв’язку з припиненням введення лікарського засобу;
тип F:

невдача лікування, що пов’язана зі зміною чутливості мікроорганізму до призначеного АМП (розвиток АМР);
сумісний прийом АМП з іншими лікарськими засобами, що впливають на фармакокінетичний профіль призначеного АМП;
дозування АМП, що призводить до досягнення субтерапевтичних плазмових/тканинних концентрацій;

тип G – побічні реакції, що пов’язані з розвитком незворотних генетичних мутацій у осіб, які приймали лікарський засіб.

4. Лікар проводить активне виявлення ознак побічної реакції на введення АМП відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

5. Реєстрація та звітування щодо побічних реакцій при використанні АМП проводяться відповідно до Порядку здійснення фармаконагляду (автоматизована інформаційна система з фармаконагляду доступна за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua).

6. За наявності в анамнезі пацієнта підтвердженої тяжкої реакції гіперчутливості на введення АМП (або підозри на наявність причинно-наслідкового зв’язку між розвитком тяжкої реакції гіперчутливості та введенням АМП) лікар:

вносить відомості про минулу (підозрювану) тяжку реакцію гіперчутливості до медичної або амбулаторної карти;
попереджає про минулу (підозрювану) тяжку реакцію гіперчутливості у пацієнта медичних працівників, які залучені до призначення/введення АМП пацієнтові;
надає рекомендації пацієнтові, його родичам/законним опікунам щодо доцільності проведення подальшого обстеження та консультації з лікарем- імунологом/алергологом та/або специфічної десенситизації та/або уникнення введення підозрюваного АМП (насамперед β-лактамних антибактеріальних препаратів) в майбутньому;
розглядає доцільність призначення альтернативного АМП з іншого класу.

7. До тяжких реакцій гіперчутливості на введення β-лактамного антибактеріального препарату належать:

синдром Стівенса – Джонсона;
синдром Лаєлла (токсичний епідермальний синдром);
сироваткова хвороба;
гострий інтерстиційний нефрит;
гемолітична анемія;
DRESS-синдром (шкірний висип, еозинофілія та системні прояви, що пов’язані з прийомом лікарського засобу).

8. За наявності в анамнезі пацієнта тяжкої реакції гіперчутливості негайного типу (IgE-опосередкованої: поширеної кропив’янки, ангіоневротичного набряку, ларингоспазму, бронхоспазму, гіпотензії, колапсу або анафілаксії) на введення пеніциліну необхідно уникати призначення пеніцилінів/цефалоспоринів і розглянути доцільність призначення не β-лактамних антибактеріальних препаратів, або азтреонаму, або карбапенемів.

9. За наявності в анамнезі пацієнта реакції гіперчутливості негайного типу середньої тяжкості (IgE-опосередкованої: непоширеної кропив’янки або іншого висипу без системних проявів) на введення пеніциліну необхідно уникати призначення пеніцилінів та розглянути доцільність призначення цефалоспоринів, або карбапенемів, або азтреонаму. Необхідно уникати призначення цефалексину та цефаклору пацієнтам із відомою алергією на амоксицилін або ампіцилін.

10. За наявності в анамнезі пацієнта тяжкої реакції гіперчутливості сповільненого типу (T-лімфоцит-опосередкованої: тяжкі шкірні прояви або прояви інтерстиційного нефриту) на введення пеніциліну необхідно уникати призначення пеніцилінів/цефалоспоринів і розглянути доцільність призначення не β-лактамних антибактеріальних препаратів, або азтреонаму, або карбапенемів. Необхідно уникати призначення проведення специфічної десенситизації та внутрішньошкірних проб (прик-тест).

11. За наявності в анамнезі пацієнта реакції гіперчутливості сповільненого типу середньої тяжкості (T-лімфоцит-опосередкованої: макуло-папулярний висип без системних проявів та залучення внутрішніх органів) на введення пеніциліну необхідно уникати призначення пеніцилінів та розглянути доцільність призначення цефалоспоринів, або азтреонаму, або карбапенемів.

12. За наявності в анамнезі пацієнта імуноопосередкованої реакції гіперчутливості на введення пеніциліну/цефалоспоринів слід уникати призначення всіх β-лактамних антибактеріальних препаратів та розглянути доцільність призначення азтреонаму.

13. За наявності в анамнезі пацієнта даних щодо реакції гіперчутливості на азтреонам або цефтазидим вводити цефтазидим або азтреонам (відповідно) пацієнту не рекомендовано внаслідок ризику розвитку перехресної реакції гіперчутливості.

14. За наявності в анамнезі пацієнта неімуноопосередкованої реакції гіперчутливості на введення пеніциліну введення пеніциліну та інших β-лактамних антибактеріальних препаратів є безпечним, зважаючи на низьку (<2%) перехресну реактивність.

15. Пацієнти, які в минулому не мали жодних проявів гіперчутливості на введення β-лактамних антибактеріальних препаратів або мали легкі прояви гіперчутливості, а саме шкірний висип без системних проявів, не потребують проведення діагностичного внутрішньошкірного введення антибактеріальних препаратів (шкірний прик-тест).

16. Пацієнтам, які в минулому на введення β-лактамних антибактеріальних препаратів мали тяжкі прояви гіперчутливості, а саме DRESS-синдром, синдром Стівенса – Джонсона, синдром Лаєлла (токсичний епідермальний синдром), проведення діагностичного внутрішньошкірного введення антибактеріальних препаратів (шкірний прик-тест) заборонено.

Затверджено наказом МОЗ України, реєстровий № ГС 2023-1513

Подається скорочено.

Текст адаптовано та уніфіковано відповідно до стандартів Тематичного випуску Медичної газети «Здоров’я України».

Повний текст за посиланням: https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/08/1513_23082023_smd.pdf

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (74) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (74) 2024 р.