14 травня, 2025

Атерогенна дисліпідемія –  метаболічний критерій стеатотичної хвороби печінки та атеросклеротичного серцево-судинного захворювання

Автори:

У першій декаді квітня 2025 року в Ужгороді відбулося чергове засідання науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога», яке за традицією транслювалося онлайн. Програма заходу, як завжди, охоплювала найактуальніші питання фундаментальної і клінічної ендокринології, особливу увагу було приділено цукровому діабету (ЦД), патології щитоподібної залози (ЩЗ), інноваційним методам лікування та діагностики. Також відбулися традиційні секції, присвячені дитячій ендокринології, метаболічним порушенням, мультидисциплінарним проблемам і репродуктивній ендокринології. Питанням метаболічних порушень і впливу статинів на функції та обмінні процеси в організмі була присвячена доповідь доктора медичних наук, професора Наталії Юріївни Осовської (ГО «Асоціація сімейних лікарів та лікарів терапевтичних фахів Поділля «Подільський лікар», м. Вінниця).

Доказове розвінчання міфів про гепатотоксичність статинів

Статини мають широку доказову базу, пік якої припадає на 1994-2004 роки. Одним із найвпливовіших і найважливіших досліджень ефективності статинів вважають Скандинавське дослідження впливу симвастатину на виживаність пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) – 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S), яке було проведено за участю великої когорти пацієнтів (n=4444) з ішемічною хворобою серця (ІХС). У ньому було показано зменшення смертності від ССЗ, а також отримано низку важливих висновків щодо безпечності застосування статинів. Зокрема, що частота підвищення рівнів трансаміназ (АЛТ/АСТ) утричі від верхньої межі норми в групах застосування статину і плацебо була майже однаковою – 1,5 і 1,1% відповідно, майже так само, як і загальна частота відміни лікування через побічні ефекти, – 4,2 і 4,4% відповідно.

Це не означає, що побічних ефектів від лікування статинами немає. Але відбувається певна їх «катастрофізація» як серед пацієнтів, так і серед лікарів – так званий ефект ноцебо досягнув максимального рівня серед відомих лікарських засобів. Тоді як до ТОП-10 препаратів, через які в літніх пацієнтів найчастіше виникають побічні ефекти, що призводять до госпіталізації, статини не входять взагалі (Budnitz D. et al., 2011). Більше того, 2018 року Американська кардіологічна асоціація (American Heart Association, AHA) опублікувала заяву-ноту, в якій указує на найвищу ефективність статинів у профілактиці серцево-судинних катастроф за низького ризику побічних ефектів від їх використання.

У 2012 р. Управлінням із санітарного контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (Food and Drug Administration, FDA) було заявлено, що підвищення рівнів трансаміназ при лікуванні статинами свідчить про збільшення проникності мембран, а не про ураження печінки і, як правило, асоціюється зі зниженням рівня холестерину (ХС). Крім того, більшість препаратів, які знижують рівень ХС, можуть підвищувати рівні печінкових ферментів. Також FDA рекомендувало видалити з інструкції рекомендацію щодо рутинного моніторингу рівнів трансаміназ: оцінка рівнів печінкових ферментів має бути проведена перед призначенням статинів, а після – за клінічними показаннями.

Після чергової хвилі необґрунтованих звинувачень статинів, наприклад що їх застосування призводить до погіршення перебігу атеросклерозу, спричиняє серцеву недостатність (СН), діабет, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона тощо, у 2024 р. було проведено масштабне дослідження тяжких уражень печінки після початку прийому потенційно гепатотоксичних препаратів (Torgersen J. et al., 2024). Це була серія когортних досліджень, де вивчали показники 7 899 888 осіб, які приймали будь-який зі 194 підозрюваних у гепатотоксичності препаратів. Для всіх статинів частота тяжкого ураження печінки була вкрай низькою, а саме <1 події на 10 тис людино-років. Для порівняння, найбільш токсичною виявилася група препаратів, що спричинювала тяжкі ураження печінки з частотою ≥10 людино-років: це метронідазол, противірусні, протипухлинні, протитуберкульозні лікарські засоби.

Насправді клініцисти завжди мають допускати можливість розвитку побічних ефектів від застосування того чи іншого препарату, особливо коли йдеться про засоби зі складним механізмом дії, які необхідно приймати тривалий період часу, і у статинів певні побічні ефекти теж мають місце. Результати дослідження, яке було присвячено вивченню індукованої статинами гепатотоксичності (Mulchandani R. et al., 2020), продемонстрували, що клінічно очевидне ураження печінки є рідкісним (1%) побічним ефектом статинів, а підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові є тимчасовим, часто виникає на ранніх стадіях лікування і в більшості випадків із часом зникає, незважаючи на продовження лікування. Зрідка (0,01%) може розвинутись ідіосинкразичне ураження печінки, яке призводить до печінкової недостатності. Водночас декілька метааналізів показали, що статини при застосуванні в пацієнтів із прецирозними станами та цирозом печінки можуть знижувати ризик прогресування захворювання, декомпенсації та гепацелюлярної карциноми, а також підвищують показники виживаності, зменшують портальну гіпертензію та ризик варикозних кровотеч у пацієнтів із цирозом печінки. Важливо наголосити, що, на думку дослідників, статини категорично не можна поєднувати з фібратами, бо це підвищує ризик гепатотоксичності, а також потрібно припиняти застосування статинів, якщо рівні печінкових ферментів перевищують верхню межу норми більш як утричі.

Однак досі відсутні доказові відповіді на такі терапевтичні дилеми: чи відновлювати після відміни цієї групи препаратів через побічні ефекти їх застосування тим самим препаратом, чи перейти на інший, або розпочати лікування нижчими дозами статинів.

Кардіо-рено-метаболічний синдром

Кардіо-рено-метаболічний синдром (КРМС) – це патологічний стан, пов’язаний з ожирінням, діабетом, хронічною хворобою нирок (ХХН) та ССЗ, такими, як СН, ІХС, фібриляція передсердь (ФП), інсульт, захворювання периферичних артерій. КРМС – прогресуючий стан, який починається в дитинстві під впливом біологічних, соціальних та екологічних чинників, що призводять до накопичення надлишкової дисфункціональної жирової тканини з подальшим запаленням, оксидативним стресом та інсулінорезистентністю (ІР). Надлишкова дисфункціональна жирова тканина зазвичай прогресує до розвитку метаболічних факторів та ХХН (Ndumele С.Н. et al., 2023).

Американська кардіологічна асоціація визначає КРМС як сукупність взаємопов’язаних станів, що підвищують ризик ССЗ, ХХН та ЦД 2 типу (АНА, 2023).

Критеріями КРМС є:

абдомінальне ожиріння: окружність талії (ОТ) ≥102 см у чоловіків і ≥88 см у жінок (для європейців); індекс маси тіла ≥25 кг/м²;
порушення толерантності до глюкози та предіабет: рівень глюкози натще ≥6,6 ммоль/л;
глікованого гемоглобіну (HbA1c) – 5,7-6,4%; порушена толерантність до глюкози (рівень глюкози 7,8 ммоль/л після глюкозо-толерантного тесту (ГТТ); індекс НОМА-IR >2,5 (ознака ІР);
артеріальна гіпертензія: систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥130 мм рт. ст.;
діастолічний АТ (ДАТ) ≥85 мм рт. ст.; прийом антигіпертензивних препаратів;
дисліпідемія: рівень тригліцеридів (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) <1,0 ммоль/л у чоловіків і <1,3 ммоль/л у жінок; ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) >3,0 ммоль/л;
ХХН: швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв /1,73 м²; альбумінурія ≥30 мг/г; підвищений рівень креатиніну.

Отже, при КРМС має місце дисфункціональне ожиріння, яке асоціюється з предіабетом, тому вкрай важливо всім пацієнтам з ожирінням робити скринінг на порушення вуглеводного обміну, окрім визначення рівня глюкози натще, краще визначати HbA_1c чи ГТТ. Вчасне виявлення і лікування предіабету запобігає розвитку передчасних судинних катастроф, адже формується замкнуте коло – унаслідок ожиріння розвивається дисліпідемія, прогресує атеросклероз із подальшими судинними катастрофами.

Спільні механізми між метаболічно-асоційованою стеатотичною хворобою печінки та ІХС

КРМС охоплює як метаболічно-асоційовану стеатотичну хворобу печінки (МАСХП), так і ІХС. В основі спільного механізму для МАСХП і ІХС лежить дисфункціональне ожиріння, зокрема накопичення дисфункціональної жирової тканини, яка сприяє тривалому хронічному метазапаленню як у печінці, так і в коронарних судинах; надалі депозити жирової тканини починають відкладатися в печінці (стеатоз, «біла печінка»), у коронарних судинах – атеросклеротичні бляшки; згодом відбувається активація ренін-ангіотензинової системи, підвищується АТ, відбувається ремоделювання судин, як наслідок – розвивається оксидативний стрес та ураження ендотелію судин, у фіналі – ІР і гіперкоагуляція.

Таким чином, МАСХП – це стеатотична хвороба печінки за відсутності надмірного вживання алкоголю і наявності принаймні одного з трьох кардіометаболічних факторів ризику:

надмірної ваги чи ожиріння;
ЦД 2 типу;
щонайменше двох дисметаболічних ознак (↑ОТ, ↑АТ, дисліпідемія, предіабет, ↑НОМА-IR, ↑ високочутливого С-реактивного протеїну).

Місце статинів у лікуванні атерогенної дисліпідемії і МАСХП

Як було показано, стеатоз печінки асоційований з ІХС через спільні метаболічні механізми, тому в рекомендації з лікування МАСХП з 2021 року було додано статини, зокрема розувастатин і аторвастатин. Отже, відповідно до останнього оновлення рекомендацій із діагностики та лікування неалкогольної жирової хвороби печінки, показано використання статинів середньої або високої інтенсивності: розувастатин 20-40 мг/добу, аторвастатин – 40-80 мг/добу, якщо відсутні протипоказання (Kusi К. et al., 2023). Розувастатин доступний в Україні під торговою назвою Розуліп у дозуванні 10 і 20 мг («Егіс», Угорщина).

Отже, метаболічним критерієм є атерогенна дисліпідемія, причому атерогенність визначає не лише рівень ЛПНЩ, а й помірно підвищені рівні ТГ – 1,7-5,6 ммоль/л; допоки їх рівень не сягнув 5,8 ммоль/л, рекомендовано лікування статинами, вони знижують рівень ТГ на 10-30% залежно від дози, але цього може бути замало. Знизити рівень ТГ ще на 5-10% здатен препарат езетиміб, а в низці досліджень показано, що комбінація статину й езетимібу демонструє переваги щодо запобігання серцево-судинним ускладненням (Hernandez Р. et al., 2021). Фіксована комбінація розувастатину й езетимібу представлена в Україні препаратом Розуліп плюс у дозуванні 10/10 і 20/10 мг відповідних компонентів («Егіс», Угорщина).
Якщо в пацієнта високий рівень ТГ (5,8 ммоль/л) – препаратами вибору є фібрати або рецептурні омега‑3 жирні кислоти задля зниження ризику панкреатиту (Salim S. et al., 2021).

Найчастіші практичні питання впливу статинів на функції та обмінні процеси в організмі

Часто виникає занепокоєння – чи є ризик занадто знизити рівень ХС, адже ліпіди потрібні для нормального метаболізму, адекватної функції нервової системи? Печінка синтезує і виділяє ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), які переносять ТГ і жиророзчинні вітаміни до тканин організму. Частина ЛПНЩ утворюється в кровообігу шляхом гідролізу ТГ у ЛПДНЩ. Отже, там, де синтезуються ЛПДНЩ, буде достатньо і ЛПНЩ для потреб організму.

Чи впливають статини на метаболізм статевих гормонів?

Незважаючи на побоювання, що низькі рівні ЛПНЩ можуть зменшувати синтез стероїдних гормонів, результати рандомізованих клінічних досліджень показали, що зниження рівня ЛПНЩ під дією ловастатину, правастатину та симвастатину і значне його зниження на тлі прийому еволокумабу і розувастатину не пов’язані з клінічно важливим впливом на гормони надниркових і статевих залоз. Проте в одному плацебо-контрольованому дослідженні застосування аторвастатину в дозі 80 мг тривалий час було асоційоване зі зниженням рівня біодоступного тестостерону на 10%, тоді як рівні загального і вільного тестостерону не змінились. Клінічне значення цього явища до кінця не зрозуміле, адже застосування статинів не призводить до гіпогонадизму або еректильної дисфункції. Дослідження застосування симвастатину в дозі 40 мг порівняно з плацебо не виявило порушень чи змін менструального циклу в жінок репродуктивного віку, і навіть коли зменшували рівень ЛПНЩ <1,3 ммоль/л – це також не призводило до змін рівнів стероїдних гормонів.

Чи не порушує застосування статинів синтезу жовчних кислот і засвоєння вітамінів?

Жовчні кислоти в організмі потрібні для всмоктування жиророзчинних вітамінів із кишечнику. Дослідження продемонстрували, що інгібування синтезу ХС в печінці статином або статином у комбінації з езетимібом або інгібітором PCSK9 не знижує синтез жовчних кислот навіть у разі тривалого зниження його рівня <0,7 ммоль/л.

У декількох дослідженнях було показано, що низькі рівні ЛПНЩ не пов’язані зі зниженням рівня вітаміну D або вітаміну Е, а деякі випробування продемонстрували нормальний рівень вітаміну Е в еритроцитах.

Іноді після початку застосування статинів пацієнти скаржаться на больові відчуття в проєкції жовчного міхура – таке може траплятися, адже після початку лікування консистенція жовчі густішає, а якщо має місце гіпомоторна дисфункція жовчного міхура, то больовий синдром насправді може турбувати. У такому разі рекомендуємо призначати урсодезоксихолеву кислоту в дозі 500 мг увечері (з можливістю підвищення до 1000 мг) на тривалий період часу – до 6-12 місяців.

Сучасна гіполіпідемічна терапія

Отже, за наявності ІХС необхідно знижувати рівень ЛПНЩ до <1,4 ммоль/л; якщо є високий ризик виникнення ІХС – до <1,8 ммоль/л. У пацієнтів із ЦД 2 типу, за відсутності в анамнезі інфаркту чи інсульту, бажаний рівень ЛПНЩ <1,8 ммоль/л. Якщо ж судинні катастрофи мали місце, рівень ЛПНЩ має бути <1,4 ммоль/л. Препаратами вибору є статини високої інтенсивності, зокрема розувастатин (Розуліп), який знижує рівень ЛПНЩ приблизно на 50%, а також фіксована комбінація статину й езетимібу (Розуліп плюс), що знижує ріваень ЛПНЩ приблизно на 65%. Існує також монопрепарат езетимібу – Ліпобон (виробництва компанії «Егіс», Угорщина) у дозуванні 10 мг – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію ХС. Препарат можна використовувати в комбінації з іншими статинами. Він забезпечує зниження рівня ЛПНЩ
на 15-18%.

Ефективність комбінованої терапії езетимібом і статинами при МАСХП також доведено в рамках дослідження ESSENTIAL (Cho Y. et al., 2022). Основною метою рандомізованого контрольованого відкритого дослідження (n=70) було оцінити ефективність комбінації езетимібу і розувастатину порівняно з монотерапією розувастатином для зменшення стеатозу печінки в пацієнтів із МАСХП, яку було підтверджено за допомогою ультразвукового дослідження. Учасники випробування отримували або комбінацію езетинібу 10 мг + розувастатин 5 мг, або розувастатин 5 мг щодня протягом 24 тижнів. У результаті було продемонстровано, що комбінована терапія значно зменшує жирові відкладення в печінці порівняно з монотерапією. Спостерігали суттєве зменшення гепатозу в групах як комбінованої терапії, так і монотерапії (з 18,1 до 12,3%; р<0,001 і з 15,0 до 12,4%; р=0,003). Езетиміб і розувастатин продемонстрували хороший профіль переносимості, виявилися безпечними в лікуванні МАСХП, а комбінація препаратів суттєво зменшувала накопичення жирових відкладень у печінці.

Висновки

Гіполіпідемічна терапія статинами є безпечною для пацієнтів, має мінімальний ризик гепатотоксичності, що було доведено численними масштабними дослідженнями, проведеними в різні періоди часу.

КРМС, в основі якого лежить атерогенна дисліпідемія, згодом прогресує і спричиняє розвиток тяжких метаболічних наслідків, що підвищують ризик ССЗ, ХНН, предіабету та ЦД 2 типу. Також одним із важливих компонентів КРМС, що обтяжують метаболічні порушення, є жировий гепатоз печінки – МАСХП, який ще більше підвищує ризик судинних катастроф.

Через спільні метаболічні механізми стеатозу печінки, асоційованого з ІХС, у міжнародні рекомендації з лікування неалкогольної жирової хвороби печінки було додано статини високої активності – розувастатин і аторвастатин. Критеріями призначення, вибору дозування і препаратів є рівні ЛПНЩ, ТГ, а також супутні ССЗ і судинні катастрофи в анамнезі або їх відсутність. Коли монотерапія, наприклад, розувастатином, є недостатньою, можна призначати його комбінацію з новою ліпідознижувальною речовиною – езетимібом, який сприяє посиленню гіполіпідемічного ефекту на 15-18%. Так, коли в пацієнта має місце жировий гепатоз і гіпертригліцеридемія – препаратом вибору для гіполіпідемічної терапії є комбінація езетимібу з розувастатином.

В арсеналі сучасних клініцистів доступна лінійка сучасних гіполіпідемічних препаратів європейської якості від угорської компанії «Егіс» – як моно- так і комбінованих форм, з різним діапазоном дозування: препарат розувастатину – Розуліп 10 і 20 мг; аторвастатин + езетиміб – Розуліп плюс 10/10 і 20/10 мг, а також монопрепарат езетимібу – Ліпобон 10 мг, який можна призначати як у монотерапії, так і в комбінації з іншими статинами.

Підготувала Анна Артюх