21 травня, 2025

Сучасний погляд на безпеку нестероїдних протизапальних препаратів у лікуванні больового синдрому

За матеріалами майстер-класу «Терапевтичні горизонти‑2025»

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є ключовими засобами в лікуванні больового синдрому різного генезу. Однак їхнє застосування потребує обережності з огляду на ризики, пов’язані з розвитком небажаних явищ. У сучасних рекомендаціях фахівці закликають до індивідуального підбору терапії та врахування профілю безпеки кожного препарату для зниження можливих побічних ефектів. Під час 2-денного майстер-класу у форматі онлайн «Терапевтичні горизонти‑2025», що відбувся 25-26 січня, завідувач науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії ДНП «Національний інститут раку» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Іван Іванович Лісний виступив із доповіддю «Сучасний погляд на безпеку НПЗП у лікуванні больового синдрому», в якій детально зупинився на ризиках застосування НПЗП у клінічній практиці.

Біль – важливий фактор ризику серцево-судинних ускладнень. Нелікований біль збільшує частоту серцевих скорочень, підвищує артеріальний тиск, підсилює нейрогуморальну активацію. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, ≈1,5 млрд людей у світі страждають через хронічний біль, 152 млн – через біль у спині.

У поєднанні з вимушеною іммобілізацією НПЗП у пацієнтів із захворюваннями суглобів ще більше підвищують серцево-судинний ризик, який у результаті потенційно може перевершувати передбачуваний ризик, пов’язаний із прийманням знеболювальних лікарських засобів.

Щороку >70 млн людей у США приймають НПЗП. На ці препарати витрачається 6,8 млрд дол./рік у всьому світі (Warmer et al., 1999; Bleumink et al., 2003).

Основні побічні ефекти НПЗП, які необхідно враховувати при їхньому призначенні, можуть проявлятися з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), серцево-судинної системи, нирок, на тлі комбінованої терапії (поєднання НПЗП та антикоагулянтів, ацетилсаліцилової кислоти (АСК) тощо), крім того, існують ризики тромбоемболічних ускладнень на тлі приймання ЦОГ-2-селективних НПЗП.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

З боку ШКТ НПЗП найчастіше провокують розвиток шлунково-кишкових кровотеч (ШКК). Так, згідно з даними досліджень на тлі приймання АСК ШКК розвиваються в 50% випадків, індометацину – в 30%, диклофенаку – в 26%; глюкокортикоїдів – 14% (Пономарьова, 2003).

За даними J.R. Laporte та співавт. (2004), найбільший відсоток ШКК спостерігався в групі приймання кеторолаку (24,7%), а найменший – у групі застосування німесуліду (3,2%).

До чинників ризику розвитку НПЗП-гастропатії належать (Frampton & Periop, 2009):

вік >65 років;
тяжке ураження ШКТ в анамнезі (виразки, кровотечі, перфорації);
застосування високих доз НПЗП;
поєднане приймання ≥2 препаратів цієї групи (включно з низькими дозами АСК);
одночасне приймання антикоагулянтів і глюкокортикоїдів;
коморбідні захворювання (серцево-судинна патологія тощо);
інфекція Helicobacter pylori.

НПЗП можуть спричиняти ускладнення з боку серцево-судинної системи: знижувати ефективність гіпотензивних препаратів, підвищувати ризик інфаркту міокарда (ІМ), внутрішньомозкових кровотеч і летальність.

За результатами кількох досліджень засвідчено наявність підвищеного ризику тромботичних серцево-судинних подій, у т. ч. тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних із використанням низки окремих препаратів групи НПЗП (Brophy et al., 2007; Gislason et al., 2006; McGettigan et al., 2011).

У чинних рекомендаціях спеціалісти не радять використовувати деякі НПЗП пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями. Проте, згідно з результатами досліджень, НПЗП приймали ≈10-15% хворих із серцево-судинним ризиком, до 10% пацієнтів – із хронічною нирковою недостатністю, ішемічною хворобою серця, а після ІМ застосовували НПЗП, які їм не рекомендовані (Lanas et al., 2011).

Деякі НПЗП можуть зменшувати ефективність гіпотензивних препаратів; наприклад, індометацин зменшує ефективність еналаприлу майже на 45% при одночасному прийманні (Polonia et al., 1993). Крім того, існують свідчення того, що індометацин, піроксикам і напроксен у середніх терапевтичних дозах та ібупрофен у високих дозах зменшують ефективність β-адреноблокаторів й інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (Johnston et al., 1994). Деякі НПЗП можуть безпосередньо сприяти розвитку артеріальної гіпертензії (АГ). Так, при застосуванні диклофенаку в дозі 150 мг/добу АГ розвивалася в 2,6% осіб, целекоксибу 800 мг/добу – у 2,7%; ібупрофен у добовій дозі 3200 мг у 4,2% випадків може провокувати розвиток АГ (Silvestein et al., 2000).

Результати дослідження А. Arfe та L. Scotti (2016) продемонстрували підвищений ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності при застосуванні окремих НПЗП.

Побічні ефекти з боку нирок

На тлі застосування НПЗП можуть спостерігатися серйозні побічні ефекти з боку нирок, які складають від 1-5 до 20% для пацієнтів із групи ризику через наявність супутніх захворювань (Whelton, 1991; Breyer, 2001; Bush, 1991). Частота розвитку гострої ниркової недостатності (ГНН) складає 0,5-1%. Водночас за це відповідальні два механізми – розвиток інтерстиціального нефриту на тлі безпосереднього впливу НПЗП і зниження ниркового кровотоку, зумовлене пригніченням синтезу судинорозширювальних простагландинів (Ulinski, 2004). У літературі найчастіше повідомляється про НПЗП-асоційовану ГНН із кеторолаком, індометацином, напроксеном та ібупрофеном, крім того, описано випадки розвитку ГНН за приймання целекоксибу, рофекоксибу, вальдекоксибу (Buck, 1996; Chan, 1987; Ezra, 1986; Graham, 2001; Wolf, 2000; Szalat, 2004).

Частота нефротичного синдрому з інтерстиціальним нефритом становить <0,1%; після відміни НПЗП має зворотний характер. До факторів, що сприяють розвитку нефротичного синдрому, належать наявність автоімунного захворювання в анамнезі та старіння. Відомо, що всі НПЗП можуть зумовлювати нефротичний синдром, однак частота його виникнення є найвищою в разі застосування фенопрофену.

Частота ниркового папілярного некрозу, частою причиною якого є приймання ібупрофену, напроксену, флурбіпрофену, індометацину, може сягати 0,54-12% (Kovacevic, 2003; Atta, 1997). Також описано випадки розвитку папілярного некрозу на тлі приймання целекоксибу (Akhund, 2003).

Гіперкаліємія також може асоціюватися із застосуванням НПЗП, як-от ібупрофен, піроксикам, напроксен, індометацин. Варто зазначити, що індометацин здатен сприяти гіперкаліємії навіть у здорових осіб (Ray, 1988; Marasco, 1987; Miller, 1984).

У метааналізі С. Lefebvre (2019), який містив 14 досліджень із загальною кількістю ≈50 тис. хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН), продемонстровано, що 8-21% осіб із ХХН приймали той чи інший НПЗП. Водночас у рекомендаціях міжнародного консенсусу надано пораду уникати НПЗП людям із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² та уникати тривалого застосування при рШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м² через можливе погіршення функції нирок. Отже, незважаючи на рекомендації не застосовувати НПЗП при ХХН, значна частка пацієнтів із ХХН все-таки продовжує отримувати їх.

Порушення функції нирок спричинило припинення лікування в 0,4-2,3% пацієнтів, які отримували еторикоксиб 90 і 60 мг/добу та 0,4-1,0% на тлі приймання диклофенаку в дозі 150 мг/добу (Cannon, 2006).

Пацієнти із ХХН мають вищий ризик розвитку ШКК порівняно із загальною популяцією. Так, у дослідженнях продемонстровано, що порівняно з особами із рШКФ ≥60 мл/хв/м² ризик госпіталізації з ШКК є на 50% вищим в осіб із ХХН ІІІ ст. і в 7 разів вищим у пацієнтів із IV або V стадією ХХН (Ishigami, 2016). Така ситуація пояснюється вищим початковим ризиком, а також через супутнє призначення пацієнтам із ХХН інших препаратів, які підвищують ризик кровотечі (Barnett, 2012).

Комбіноване приймання НПЗП та антикоагулянтів, АСК тощо

В дослідженні А.-М. Schjeming (2015) продемонстровано значне зростання ризику розвитку кровотечі при поєднаному застосуванні НПЗП та антикоагулянтів.

У науковій розвідці A. Polzin і T. Zeus (2013) досліджували застосування метамізолу натрію в хворих, котрі на постійній основі приймали АСК як антитромбоцитарну терапію. Показано, що призначення метамізолу натрію таким пацієнтам значно знижувало антитромбоцитарний ефект АСК, а також також значно збільшувало ризик тромбозу й ІМ.

Частота великих кровотеч значно збільшувалася за приймання НПЗП із дабігатраном (р<0,0001) (Kent, 2018). Але спільне застосування декскетопрофену і профілактичних доз низькомолекулярних гепаринів у післяопераційному періоді не впливало на параметри коагуляції.

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень є вищим за приймання селективних інгібіторів ЦОГ‑2, ніж неселективних (Ungprasert, 2015).

У дослідженні T. Lee (2016) засвідчено, що ризик розвитку венозних тромбоемболій підвищувався на тлі приймання диклофенаку, ібупрофену, мелоксикаму, коксибів, але не напроксену, в пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба.

Механізми розвитку побічної дії НПЗП

Професор І.І. Лісовий нагадав, що ЦОГ‑1 є практично в усіх тканинах і бере участь у регуляції фізіологічних функцій за допомогою синтезу фізіологічних простагландинів (PG) із арахідонової кислоти. ЦОГ‑1 відповідає за захист слизових оболонок, агрегацію тромбоцитів, регуляцію ниркового кровотоку, формування больового відчуття і набряку тканин (PG E2, PG F2).

У нормі ЦОГ‑2 загалом не виявляється в тканинах, але її рівень зростає у десятки та сотні разів у процесі запалення. Однак у деяких тканинах (ендотелій, мозок, кісткова тканина, репродуктивна система) ЦОГ‑2 виконує роль ферменту, який регулює фізіологічні функції (у клітинах ендотелію ЦОГ‑2 стимулює синтез PG I2 – простацикліну). Основна антикоагулянтна функція простацикліну полягає у тому, що в місцях спонтанної репарації ендотелію короткочасно утворюються ділянки судин без ендотелію, де тканинний фактор (тканинний тромбопластин, який у нормі знаходиться субендотеліально) може безпосередньо взаємодіяти з Va- та VIIIa-факторами згортання крові із запуском каскаду згортання і тромбоутворення. Проте в нормі цей процес не супроводжується пристінковим тромбоутворенням, адже ділянки без ендотелію покриває хмарка простацикліну, яка перешкоджає контакту тканинного тромбопластину з активованими факторами згортання крові. Отже, ЦОГ‑2 завдяки стимуляції продукції PG I2 в ендотеліоцитах сприяє їхній регенерації та захищає у такий спосіб судинну стінку і судини від тромбозу.

У міру наростання пригнічення ЦОГ‑2 зменшується продукування ендотеліоцитами PG I2, що зумовлює активацію тромбоцитів, звуження судин, порушення репарації ендотелію, взаємодію тканинного фактора із циркулюючими в крові Va- та VIIIa-факторами згортання крові, адгезію тромбоцитів до ушкодженого ендотелію з вивільненням кров’яного тромбопластину й запуском процесу згортання крові та тромбоутворення.

Зменшення загального синтезу простацикліну ендотеліоцитами на тлі збереженого ЦОГ‑1-залежного синтезу тромбоксану А2 тромбоцитами зумовлює порушення балансу PG I2/Tx A2, отже, й активацію агрегації та адгезії тромбоцитів, підвищення тромбоутворення. Це може спричиняти ІМ, цереброваскулярні ішемічні розлади, раптову коронарну смерть.

Згідно з даними огляду бази Cochrane, неселективні НПЗП і коксиби мають однакову ефективність за гострого болю (рівень доказів І). Водночас швидкість розвитку аналгетичного ефекту декскетопрофену була втричі більшою порівняно з кетопрофеном та в 4 рази – порівняно з трамадолом (Kuemmerle et al., 1998). Дані інших досліджень свідчать про те, що декскетопрофен зумовлює достатній рівень аналгезії, яка еквівалентна інгібіторам ЦОГ‑2 (Magdi & Moon, 2018).

За порівняння ефективності декскетопрофену та диклофенаку в лікуванні неспецифічного болю в нижній ділянці спини виявлено, що застосування декскетопрофену спричиняє швидше повернення до повної фізичної активності та стрімкіше відновлення працездатності (Brzezinski, 2018).

За порівняння декскетопрофену із трамадолом продемонстровано швидше досягнення адекватної аналгезії у групі декскетопрофену. Необхідність у додатковому знеболенні виявилася меншою в групі декскетопрофену протягом перших 3 днів (Соловйова, 2018).

Порівняння декскетопрофену з кетопрофеном засвідчило сприятливіший профіль безпеки й ефективності декскетопрофену (Nagraba, 2018).

У систематичному огляді R.A. Moore (2018) виявлено, що декскетопрофен був щонайменше таким самим ефективним, як й інші НПЗП і комбінації парацетамол/опіоїд, але частота відміни декскетопрофену через розвиток несприятливих ефектів виявилася нижчою порівняно з кетопрофеном/трамадолом.

Отже, декскетопрофен видається оптимальною опцією лікування гострого больового синдрому з огляду на його ефективність та задовільний профіль безпеки.

Підготувала Людмила Суржко